专利名称：癌症治疗的制作方法
相关申请本申请是递交于2002年5月16日的美国申请序列号10/147,445的部分继续申请并要求其优先权。它要求递交于2002年3月29日的美国申请序列号10/147,445和美国临时申请号60/368,892两者的优先权。
背景血管发生，新血管的形成，在健康身体中发生以在损伤后愈合伤口并恢复血流到组织中。血管发生过程被各种正调节因子和负调节因子紧密控制。在许多疾病状态中，身体丧失了对血管发生的控制。
过多的血管生长可以由某些病理状况诸如癌症、与年龄相关的黄斑变性、类风湿性关节炎和银屑病所引发。作为过多血管发生的结果，新血管给疾病组织提供养料并破坏正常组织。在癌症中，新血管允许肿瘤细胞逃入循环系统中并定位在其它器官中。
血管发生通过一系列连续步骤发生，包括形成血管壁的内皮细胞的分裂和迁移。已知大约15种蛋白质激活内皮细胞生长和移动。因此，血管发生可以被这些激活蛋白，例如，血管生成素，表皮生长因子，雌激素，成纤维细胞生长因子，白介素8，前列腺素E1和E2，肿瘤坏死因子，血管内皮生长因子，或粒细胞集落刺激因子的抑制剂所抑制。
与过多血管发生相关的病症包括癌症(实体瘤和血液学肿瘤)，心血管疾病(例如，动脉粥样硬化)，慢性炎症(例如，类风湿性关节炎或局限性回肠炎)，糖尿病(例如，糖尿病性视网膜病)，银屑病，子宫内膜异位症和肥胖症。见，例如，Pharmacological Reviews 52237-268，2001。有效抑制血管发生的化合物是治疗或预防这些病症的候选药物。
概述本发明是基于令人惊奇的发现，即许多稠合吡唑基化合物具有抗血管生成的作用并且抑制某些癌细胞系的生长。
因而，本发明的特征是一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的受试者施用有效量的下式的化合物 其中A是H或 Ar1，Ar2和Ar3中的每一个独立地为苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，或嘧啶基；R1，R2，R3，R4，R5，和R6中的每一个独立地为R，硝基，卤素，C(O)OR，C(O)SR，C(O)NRR’，(CH2)mOR，(CH2)mSR，(CH2)mNRR’，(CH2)mCN，(CH2)mC(O)OR，(CH2)mCHO，(CH2)mCH＝NOR，(CH2)mC(O)N(OR)R’，N(OR)R’，或R1和R2一起，R3和R4一起，或R5和R6一起为O(CH2)mO，其中R和R’中的每一个独立地为H或C1～C6烷基，m是0，1，2，3，4，5，或6；而n是0，1，2，或3。(CH2)m可以是支链或直链的。注意到在任何上述取代的基团中所示的左面的原子与稠合吡唑环最接近。还注意到当在稠合吡唑基化合物中有一个或多个R或(CH2)m部分时，所述R或(CH2)m部分可以是相同或不同的。
上述化合物的一个子集是那些其中A是 的化合物；R1，R2，R3，R4，R5，和R6中的每一个独立地为R，硝基，卤素，C(O)OR，C(O)SR，C(O)NRR’，(CH2)mOR，(CH2)mSR，(CH2)mNRR’，(CH2)mCN，(CH2)mC(O)OR，(CH2)mCHO，(CH2)mCH＝NOR，或R1和R2一起，R3和R4一起，或R5和R6一起为O(CH2)mO。在一些实施方案中，Ar1，Ar2和Ar3中的每一个为苯基或呋喃基，而R1，R2，R5，和R6中的每一个为H，卤素(halo)，或C1～C6烷基，n为1。
上述化合物的另一个子集是那些其中A是 的化合物；R1，R2，R3，R5，和R6中的每一个独立地为R，硝基，卤素，C(O)OR，C(O)SR，C(O)NRR’，(CH2)mOR，(CH2)mSR，(CH2)mNRR’，(CH2)mCN，(O)OR，(CH2)mCHO，(CH2)mCH＝NOR，或R1和R2一起，或R5和R6一起为O(CH2)mO；R4为(CH2)mC(O)N(OR)R’或N(OR)R’。在一些实施方案中，Ar1，Ar2和Ar3中的每一个为苯基或呋喃基；而R1，R2，R5，和R6中的每一个为H，卤素，或C1～C6烷基；n为1。
上述化合物还有另一个子集是那些其中A是H的化合物。在一些实施方案中，Ar1和Ar2中的每一个为苯基或呋喃基；而R1，R2，和R3中的每一个为H，且R4为CH2(OH)或CO2CH3。
可以通过上述方法治疗的癌症的实例包括白血病、结肠直肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌和肾癌。
下面显示的是用在本发明中的示例性化合物 化合物1 化合物2 化合物3 化合物4 化合物5化合物6
化合物7化合物8 化合物9 化合物10化合物11 化合物12 化合物13 化合物14 化合物15 化合物16本文所用的术语“Ar”指芳基和杂芳基基团。芳基，例如，苯基，是具有至少一个芳环的烃环系统。杂芳基是具有至少一个芳环的烃环系统，所述芳环包含至少一个杂原子诸如O，N，或S。杂芳基的实例包括，但不限于，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基和嘧啶基。“Ar”在其环上可以包含一个，两个，三个，或更多取代基。除了指定给R1，R2，R3，R4，R5，和R6的那些(见上面)以外，所述取代基还可以是硝基，C2～C6链烯基，C2～C6炔基，芳基，杂芳基，环基(cyclyl)，或杂环基。任选地用C1～C6烷基，卤素，氨基，羟基，巯基，氰基，或硝基来取代本文所用的烷基，链烯基，炔基，烷氧基，芳基，杂芳基，环基，和杂环基。注意术语“烷基”既指直链烷基，又指支链烷基。
上述稠合吡唑基化合物包括化合物其自身，以及它们的盐和它们的前药，如果适当的话。这些盐，例如，可以通过稠合吡唑基化合物上的带负电的取代基(例如，羧酸盐)和阳离子之间的相互作用而形成。适合的阳离子包括，但不限于，钠离子，钾离子，镁离子，钙离子，和铵阳离子诸如四甲基铵离子。同样地，带正电的取代基(例如，氨基)可以与带负电的相反离子形成盐。适合的相反离子包括，但不限于，氯化物，溴化物，碘化物，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，或乙酸盐。前药的实例包括酯类和其它药用衍生物，其在向受试者给药后，能够提供上述稠合吡唑基化合物。
还属于本发明范围内的是一种用于治疗癌症组合物，其包含一种或多种上述稠合吡唑基化合物，以及这种组合物在生产用于癌症的药物中的应用。
通过说明书和权利要求，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。
详细描述用来实施本发明方法的稠合吡唑基化合物可以通过本领域技术人员公知的方法进行制备(见，例如，美国专利号5,574,168)。它们包括下列合成途径首先通过将芳基碳酰氯与另一种芳基化合物偶联来制备芳基芳基酮。任一芳基化合物任选地是单取代的或多取代的。所述酮随后与芳基烷基肼反应，所述芳基烷基肼的芳基也任选地为单取代的或多取代的，以形成含有三个芳基基团的腙。将所述腙基团通过亚烷基接头转化成稠合吡唑基核心，另一个芳基基团稠合于吡唑基核心的4-C和5-C上，第三个芳基基团直接连接到吡唑基核心的3-C上。通过已知的转化来修饰芳基基团上的取代基，可以获得稠合吡唑基化合物的衍生物。例如，通过适合的还原剂将甲氧羰基基团(-CO2Me)转化成羟甲基基团(-CH2OH)。作为另一个实例，将甲氧羰基基团水解成羧酸(-COOH)，其随后被转换成更具反应性的基团，酰氯(-C(O)X)。所述酰氯可以与铵或羟胺反应以形成酰胺基团(-C(O)NH2)或异羟肟酸基团(-C(O)NHOH)。
用于上述合成途径的化学品可以包括，例如，溶剂，试剂，催化剂，保护基和去保护基试剂。上述方法还可以在本文具体描述的步骤之前或之后另外包括步骤，以添加或去除适合的保护基以便最终允许合成稠合吡唑基化合物。此外，各种合成步骤可以以交替的顺序或次序实施以给出所需的化合物。用于合成可应用的稠合吡唑基化合物的合成化学转化和保护基方法学(保护和去保护)是本领域公知的并且包括，例如，在R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH出版商(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，JohnWiley & Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagentsfor Organic Synthesis，John Wiley & Sons(1994)；和L.Paquette，编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley & Sons(1995)及其后来的版本中所述的那些。
如此合成的稠合吡唑基化合物可以通过诸如柱色谱法，高压液相色谱法，或重结晶来进一步纯化。
本发明的特征是一种治疗癌症的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的一种或多种稠合吡唑基化合物和药用载体。术语“治疗”指应用或施用包括一种或多种稠合吡唑基化合物的组合物给受试者，所述受试者具有癌症、癌症症状，或癌症倾向，应用或施用的目的是治疗、治愈、缓和、减轻、改变、补救、改善、改进或影响所述癌症、癌症症状，或癌症倾向。“有效量”指稠合吡唑基化合物在施用于需要其的受试者之后，赋予受试者治疗效果所必需的量。如本领域那些技术人员所认识的，有效量可以根据给药途径、赋形剂用法，和与其它试剂共同使用的可能性而变化。
如本文所用的，“癌症”指细胞性肿瘤。癌细胞具有自主生长的能力，即，一种异常状态或状况，其特征是快速增殖性细胞生长。该术语意在包括全部类型的癌性生长或致癌过程，转移的组织或恶性转化的细胞、组织或器官，而与组织病理学类型、或侵入的阶段无关。癌症的实例包括，但不限于，癌和肉瘤诸如白血病、肉瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、黑素瘤、卵巢癌、皮肤癌、睾丸癌、胃癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、脑癌、食道癌、膀胱癌、肾上腺皮质癌、肺癌、支气管癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、宫颈癌或肝癌，或未知原发位点的癌。
为了实施本发明的方法，可以通过口服，肠胃外，通过吸入喷雾剂或通过植入的贮器施用稠合吡唑基化合物。用于本文时，术语“肠胃外”包括皮下，皮内，静脉内，肌内，关节内，动脉内，滑膜内，胸骨内，鞘内，损害内，和颅内注射或输注技术。
口服给药的组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括，但不限于，片剂，胶囊，乳剂和水性混悬液，分散体和溶液。片剂的常用载体包括乳糖和玉米淀粉。还典型地将润滑剂，诸如硬脂酸镁加入片剂。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性混悬液或乳剂以口服施用时，可以将活性成分与乳化剂或悬浮剂组合悬浮或溶解在油相中。如果需要，可以加入某些甜味剂，增香剂或着色剂。
可以使用适合的分散剂或湿润剂(诸如，例如吐温80)和悬浮剂，按照本领域已知的技术配制无菌可注射的组合物(例如，水性或油性混悬液)。无菌可注射的制剂还可以是在非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或混悬液，例如，作为1，3-丁二醇的溶液。在可以使用的可接受的赋形剂和溶剂中，有甘露糖醇，水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，可以将无菌的固定油方便地用作溶剂或悬浮介质(例如，合成的单酸甘油酯或甘油二酯)。脂肪酸，诸如油酸及其甘油酯衍生物有效用在注射剂的制备中，天然药用油，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是以它们的聚氧乙烯化形式，也可以有效用在注射剂的制备中。这些油溶液或混悬液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或类似分散剂。
可以按照药学制剂领域中众所周知的技术来制备吸入组合物并且可以将其制备为盐水中的溶液，使用苯甲醇或其它适合的防腐剂，增加生物利用度的吸收促进剂，碳氟化合物，和/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂。
药物组合物中的载体必须在与所述制剂的活性成分相容(并且优选地，能够使其稳定)并且不会有害于待治疗的受试者的意义上是“可接受的”。例如，可以将增溶剂，诸如环糊精(其与稠合吡唑基化合物形成特异的，更可溶的复合物)用作药物赋形剂以用于递送稠合吡唑基化合物。其它载体的实例包括胶态二氧化硅，硬脂酸镁，纤维素，十二烷基硫酸钠，和D&CYellow#10。
可以将适合的体外测定用于初步评价稠合吡唑基化合物在抑制成纤维细胞生长因子(FGF)或血管内皮生长因子(VEGF)的活性中的功效。还可以按照本领域众所周知的方法来进行体内测定以筛选有效的稠合吡唑基化合物。见，下面具体的实施例。
类似地，可以将适合的体外测定用于初步评估稠合吡唑基化合物在抑制癌细胞生长中的功效。还可以通过体内测定进一步研究所述稠合吡唑基化合物治疗癌症的功效。例如，可以将化合物应用于患有癌症的动物(例如，小鼠模型)并接着评价其治疗效果。基于所述结果，还可以确定吡唑基化合物的适合的剂量范围和给药途径。
不需另外的详尽的描述，认为上述描述已经足以使本发明能够实施。因此，随后的具体实施方案应当被视为仅仅是举例说明，而绝非以任何方式限制本公开内容的其余部分。将所有出版物，包括本文引用的专利全部并入本文作为参考。
1-苯甲基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲唑(化合物1)的合成首先通过在无水THF(20mL)中搅拌无水氯化钙(88.8mg，0.8mmol)和硼氢化钠(60mg，1.6mmol)4小时来制备硼氢化钙。接着将包含88.0mg 1-苯甲基-3-(5’-甲氧羰基-2’-呋喃基)吲唑(0.27mmol)的30mL THF溶液于30±2℃逐滴加入硼氢化钙溶液。在回流下将所述混合物加热6小时，将其冷却，骤冷到碎冰中，在减压下放置从而去除THF，并将其过滤得到固体产物。用二氯甲烷提取所述固体。将提取物浓缩到50mL并在加入石油醚后固体沉淀。收集所述沉淀物并通过柱色谱法(硅胶-苯)进行纯化以获得70.0mg的1-苯甲基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲唑，产率为87％。
mp108-109℃.
MS(％)，m/z304(M+)IR(KBr)vmax3350cm-1(-OH).
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ4.51(2H，d，J＝5.5Hz，-CH2O-)，5.31(1H，t，J＝5.5Hz，-OH)，5.70(2H，s，＝NCH2-)，6.48(1H，d，J＝3.4Hz，H-4’)，6.97(1H，d，J＝3.4Hz，H-3’)，7.21-7.31(6H，m，H-5，苯基)，7.45(1H，t，J＝8.2Hz，H-6)，7.75(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz，H-7)，8.12(1H.dd，J＝8.2，1.0Hz，C4-H)。
DNA合成的抑制在缺少化合物1(基底(basal)和对照)或存在化合物1(浓度为0.1μM，0.03μM，0.1μM，0.3μM，或1μM)情况下温育人脐静脉内皮细胞(HUVECs)。加入血管内皮生长因子(VEGF)或碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)(除了基底以外)以诱导DNA合成，其基于[3H]胸腺嘧啶核苷的掺入来检测。所述结果显示化合物1以浓度依赖型方式抑制VEGF-和bFGF-诱导的HUVECs的细胞增殖。意外地，化合物1对于VEGF和bFGF分别具有9.0×10-8M和1.4×10-7M的IC50值。
还测试了另外的23种稠合吡唑基化合物。它们都抑制VEGF诱导的HUVECs的细胞增殖，一些和化合物1的效力相同。
管形成的抑制将HUVECs培养在腔式载玻片上，用基质胶(Matrigel)(10mg/mL)将腔式载玻片进行预涂布。不用化合物1(对照)或用化合物1(10μM)来处理细胞。加入VEGF(10ng/mL)或bFGF(10ng/mL)来诱导管形成。所有的照片以100倍放大率拍摄。所述结果显示化合物1抑制VEGF-和bFGF-诱导的细长的内皮细胞的网络形成。
生血管作用的抑制用包含150ng/mL VEGF或bFGF的基质胶栓塞(plug)来皮下注射裸鼠。将赋形剂或化合物1口服施用于小鼠7天(1mg/kg/天，3mg/kg/天，10mg/kg/天，30mg/kg/天，或100mg/kg/天)。通过透明皮肤视觉监视生血管反应。基质胶本身没有激发生血管反应。7天后，将小鼠处死并且在原位观察基质胶栓塞以量化血管的向内生长。将栓塞移去，固定在4％的甲醛中，包埋在石蜡中并切成5-μm厚的切片进行组织学分析，并通过苏木精-伊红染色量化血管的生长。所有的照片以40倍放大率拍摄。所述结果显示化合物1口服给药7天以剂量依赖型方式有效抑制了VEGF或bFGF诱导的生血管作用。
在生血管作用的定量分析中，如上处理裸鼠，并将所述栓塞取出并溶解。使用血红蛋白检测试剂盒(Sigma Chem.Co.)测量血红蛋白浓度作为血管生成的指数。所述结果阐明化合物1有效抑制VEGF或bFGF诱导的生血管作用。
对癌症生长的抑制作用用A549肺肿瘤细胞(107个细胞/小鼠)皮下注射BALB/c-nu小鼠。在接种29天后，每个肿瘤生长到30-50mm3的大小。将小鼠分成2组。将多种吡唑基化合物各自都溶解在0.5％羧甲基纤维素中从而提供样品溶液(1mg/ml)。从第29天起，将每种溶液每天口服施用给小鼠(对于吡唑基化合物，10mg/kg/天)，并且每3-4天测量肿瘤的大小。在第53天，用戊巴比妥腹膜内给药来对小鼠进行安乐死。将所述肿瘤摘除并进行称重。
结果显示，出人意料地，与用赋形剂处理的小鼠比较，用化合物1，12，和14处理的小鼠具有更小的肿瘤。
还按照与上述类似的方法检测了多种吡唑基化合物对其它癌细胞的生长的抑制作用，所述癌细胞，即NCI-H226(肺癌细胞)，A 498(肾癌细胞)，ACHN(肾癌细胞)，UO-31(肾癌细胞)，HA22T(肝细胞瘤细胞)，HT-29(结肠直肠癌细胞)，HCT-116(结肠直肠癌细胞)，PC-3(前列腺癌细胞)，MDA-MB-468(乳腺癌细胞)，和CCRF-CEM(白血病细胞)。
所述结果显示化合物1，10，11，15，和16有效抑制NCI-H226细胞的生长，化合物1，3，5-7，11，和13-16有效抑制A 498细胞的生长，化合物2有效抑制ACHN细胞的生长，化合物1，2，4，和6有效抑制UO-31细胞的生长，化合物7有效抑制HT-29细胞的生长，化合物1，2，和5有效抑制HCT-116细胞的生长，并且化合物1，4，和6-8有效抑制PC-3细胞的生长，化合物1有效抑制MDA-MB-468细胞的生长，并且化合物1，3，4，6，8，和9有效抑制CCRF-CEM细胞的生长。意外的是，化合物1对A498细胞，NCI-H226细胞，和MCF-7细胞生长的抑制比对HA22T细胞生长的抑制作用更有效。
其它实施方案在本说明书中公开的所有的特征可以以任何组合进行组合。在本说明书中公开的每个特征可以由用于相同的、等价的或相似目的的备选特征所替换。因此，除非另外清楚地指出，公开的每个特征仅是等价或相似特征的一般系列的实例。
从上述描述中，本领域技术人员可以容易地确定本发明的必要特征，并且在不背离本发明的实质和范围的前提下，可以对本发明作出各种改变和改进从而使其适应于各种用法和情况。例如，还可以将在结构上类似于稠合吡唑基化合物的化合物用于实施本发明。因此，其它的实施方案也属于权利要求的范围内。
权利要求
1.一种治疗癌症的方法，该方法包括将有效量的下式的化合物施用于需要其的受试者 其中Ar1，Ar2和Ar3中的每一个独立地为苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，或嘧啶基；R1，R2，R3，R4，R5，和R6中的每一个独立地为R，硝基，卤素，C(O)OR，C(O)SR，C(O)NRR’，(CH2)mOR，(CH2)mSR，(CH2)mNRR’，(CH2)mCN，(CH2)mC(O)OR，(CH2)mCHO，(CH2)mCH＝NOR，或R1和R2一起，R3和R4一起，或R5和R6一起为O(CH2)mO，其中R和R’中的每一个独立地为H或C1～C6烷基，m是0，1，2，3，4，5，或6；而n是0，1，2，或3；所述癌症是白血病，结肠直肠癌，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，或肾癌。
2.权利要求1的方法，其中Ar1是苯基。
3.权利要求2的方法，其中Ar2是5’-呋喃基。
4.权利要求3的方法，其中Ar3是苯基。
5.权利要求4的方法，其中R1，R2，R5，和R6中的每一个是H。
6.权利要求5的方法，其中n是1。
7.权利要求6的方法，其中R3和R4其中之一在呋喃基的2位上被取代。
8.权利要求7的方法，其中R3和R4其中之一是H，并且另一个是CH2OH。
9.权利要求1的方法，其中Ar2是5’-呋喃基。
10.权利要求9的方法，其中R3和R4其中之一在呋喃基的2位上被取代。
11.权利要求10的方法，其中Ar3是苯基。
12.权利要求1的方法，其中所述癌症是白血病。
13.权利要求1的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。
14.权利要求1的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
15.权利要求1的方法，其中所述癌症是肺癌。
16.权利要求1的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
17.权利要求1的方法，其中所述癌症是肾癌。
18.权利要求8的方法，其中所述癌症是肾癌。
19.权利要求8的方法，其中所述癌症是肺癌。
20.权利要求8的方法，其中所述癌症是肺癌。
21.一种治疗癌症的方法，该方法包括将有效量的下式的化合物施用于需要其的受试者 其中Ar1，Ar2和Ar3中的每一个独立地为苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，或嘧啶基；R1，R2，R3，R5，和R6中的每一个独立地为R，硝基，卤素，C(O)OR，C(O)SR，C(O)NRR’，(CH2)mOR，(CH2)mSR，(CH2)mNRR’，(CH2)mCN，(O)OR，(CH2)mCHO，(CH2)mCH＝NOR，或R1和R2一起，或R5和R6一起为O(CH2)mO，且R4是(CH2)mC(O)N(OR)R’或N(OR)R’；其中R和R’中的每一个独立地为H或C1～C6烷基，并且m是0，1，2，3，4，5，或6；而n是0，1，2，或3。
22.权利要求21的方法，其中所述癌症是白血病，结肠直肠癌，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，或肾癌。
23.权利要求22的方法，其中Ar1是苯基。
24.权利要求23的方法，其中n是1并且Ar3是苯基。
25.权利要求24的方法，其中Ar2是苯基。
26.权利要求25的方法，其中R4是C(O)N(OR)R’。
27.权利要求21的方法，其中所述癌症是肺癌或肾癌。
28.一种治疗癌症的方法，该方法包括将有效量的下式的化合物施用于需要其的受试者 其中Ar1和Ar2中的每一个独立地为苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，或嘧啶基；R1，R2，R3，和R4中的每一个独立地为R，硝基，卤素，C(O)OR，C(O)SR，C(O)NRR’，(CH2)mOR，(CH2)mSR，(CH2)mNRR’，(CH2)mCN，(CH2)mC(O)OR，(CH2)mCHO，(CH2)mCH＝NOR，(CH2)mC(O)N(OR)R’，或N(OR)R’，或R1和R2一起或R3和R4一起为O(CH2)mO，其中R和R’中的每一个独立地为H或C1～C6烷基，并且m是0，1，2，3，4，5，或6；而n是0，1，2，或3。
29.权利要求28的方法，其中所述癌症是白血病，结肠直肠癌，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，或肾癌。
30.权利要求28的方法，其中Ar1是苯基。
31.权利要求30的方法，其中Ar2是5’呋喃基。
32.权利要求31的方法，其中R1，R2，和R4中的每一个是H，并且R3是CH2(OH)或CO2CH3。
33.权利要求32的方法，其中所述癌症是白血病，肾癌，肝细胞瘤，或结肠直肠癌。
全文摘要
本发明涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的受试者施用有效量的右式的化合物如式Ⅰ其中，A是H或式ⅡAr
文档编号A61K31/4745GK1879619SQ20061008199
公开日2006年12月20日 申请日期2006年5月17日 优先权日2005年5月18日
发明者邓哲明, 郭盛助, 李芳裕, 潘秀玲, 顾记华 申请人:永信药品工业股份有限公司