用于生物可再吸收血管模架的聚交酯和聚已内酯共聚物和共混物的制作方法

用于生物可再吸收血管模架的聚交酯和聚已内酯共聚物和共混物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及聚合物医疗装置，具体地为生物可再吸收支架（stent)或支架型模架 (stentscaffolding)
【背景技术】
[0002] 本发明设及适配为植入在体腔中的径向可膨胀内用假体。"内用假体"与设置于身 体内的人工装置相对应。"内腔"是指管状器官如血管的腔。支架为运种内用假体的实例。 支架通常为圆柱形装置，其用于保持开口并且有时扩展一段血管或其它解剖腔如尿道和胆 道。支架通常用于治疗血管的动脉粥样硬化性狭窄。"狭窄"是指身体通道或孔口变窄或收 缩。在此类治疗中，支架加强身体血管并且防止在血管系统的血管成形术之后出现再狭窄。 "再狭窄"是指在已经明确成功治疗狭窄（如通过气囊血管成形术、支架术或瓣膜成形术） 之后在血管或屯、脏瓣膜中再次出现狭窄。
[0003] 支架通常由模架（scaffold)或模架结构（scaffolding)组成，它们包括由卷成圆 柱形的材料的线、管或薄片形成的互连结构元件或支柱的图案或网络。此模架结构因其可 W物理地保持开口并且如果需要会扩展通道的壁而得名。通常，支架能够压缩或卷曲成导 管，W使得它们可被递送到治疗部位并在所述治疗部位展开。
[0004] 递送包括使用导管将所述支架插入通过小内腔中并将其运输到治疗部位。展开包 括一旦它处于所需位置就使所述支架扩展至较大直径。与气囊血管成形术相比，使用支架 的机械干预减小了再狭窄的速度。但是，再狭窄依然是一个重大问题。当在支架区段中出 现再狭窄时，其治疗可能是具有挑战性的，因为临床选项比对于用气囊单独治疗的那些损 伤更为有限。
[0005] 支架不仅用于机械干预，而且用作用于提供生物疗法的媒剂。生物疗法使用加药 支架局部施用治疗物质。加药支架可通过用包含活性或生物活性药剂或药物的聚合物载体 涂覆金属或聚合物模架的表面来制造。聚合物模架还可用作活性药剂或药物的载体。活性 药剂或药物也可包含在模架上，而不用并入聚合物载体中。
[0006] 通常制造支架W承受在它支撑血管壁时施加于模架上的结构负荷，即径向压缩 力。因此，如果支架的作用为在增加的直径处支撑血管，则所述支架必须具有适当的径向强 度。径向强度为支架抵抗径向压缩力的能力，其设及在支架的圆周方向周围的支架径向屈 服强度和径向刚度。支架的"径向屈服强度"或"径向强度"（出于本申请的目的）可被理解 为压缩负荷或压力，如果超过它的话，会产生屈服应力条件，从而导致支架直径不能恢复到 其未负荷直径，即，存在支架的不可逆变形。参见，T.W.Duerig等，MinInvas化er&Allied Technol2000:9 (3/4) 235-246。刚度为装置对所施加的负荷的弹性响应的量度并且因此将 影响支架在抵抗由于血管回弹和其它机械事件所引起的直径损失中的有效性。对于管状装 置如支架，径向刚度可被定义为弹性改变其直径所需要的每单位长度（装置的长度）的髓 紧力化OOPforce)。径向刚度的逆数或倒数可称为柔量（compliance)。参见，T.W.Duerig 等，MinInvasTher&AlliedTechnol2000:9(3/4)235-246。
[0007] 当超过径向屈服强度时，预期支架更严重地屈服并且仅需要很少的力来引起重大 变形。径向强度通过向平板之间的支架施加压缩负荷或者通过向所述支架施加向内指向的 径向负荷来测量。
[0008]-旦扩展，所述支架就必须适当地维持其整个使用寿命期间的尺寸和形状，尽管 在其上可承受不同力，包括由屯、脏跳动所诱导的循环负荷。例如，径向指向力可倾向于引起 支架向内回弹。另外，所述支架必须具有足够的弹性，W允许卷曲、扩展W及循环负荷。
[0009] 使用支架的一些治疗需要其存在仅一个有限的时间段。一旦完成可包括结构组织 支撑和/或药物递送的治疗，就可能希望支架从治疗位置去除或消失。使支架消失的一种 方式可为通过由经由暴露于体内的条件来腐蚀或分解的材料整体或部分制造支架。由生物 可降解、生物可吸收、生物可再吸收和/或生物易腐蚀材料如生物可吸收聚合物制造的支 架可被设计为仅在其临床需要结束之后完成腐蚀。
[0010] 除高径向强度之外，血管模架必须具有足够抗断裂性或足够初性。在使用期间，具 体地当血管模架被卷曲至递送直径时并且当其展开时，所述血管模架经受大变形。模架在 使用时可易于断裂，运可不利地影响性能并且甚至导致装置故障。制造具有足够高的径向 强度和抗断裂性的聚合物基模架是一个挑战。
[0011] 对于血管模架，具有薄支柱同时维持适当径向强度为有利的。薄支柱形成在卷曲 状态下的具有较好递送能力的较低轮廓装置。在植入之后，新生内膜增殖直到覆盖支架支 柱为止。因此，较薄支柱具有较少新生内膜形成和较少血管区域阻塞。最后，薄支柱较少妨 碍血液流动并且为较少形成血栓的。然而，就极限强度和刚度而言，聚合物基材料的强度与 金属合金相比可能低几个数量级。因此制造在支柱厚度上具有可与目前金属支架相比的足 够高的径向强度的聚合物基模架是一个挑战。
[0012] 另外，用现有技术经皮治疗下肢的周围血管疾病是一个挑战。由于通过作为每日 生活状况的一部分的血管和植入物恒速运动所引起的慢性损伤，所W长期结果为次最佳 的。为了减少慢性损伤，对于股浅动脉（SFA)和/或順动脉可使用生物可再吸收模架，W使 得所述模架在其引起任何显著长期损害之前消失。然而，在开发暴露于远端股骨和可能的 順动脉的股骨模架和确切地为较长长度的模架（4-25cm)的情况下的挑战之一为存在疲 劳运动，所述疲劳运动可导致在预期生物再吸收时间之前，特别是当植入股浅动脉时在股 浅动脉中的慢性回弹和支柱断裂。
[0013]制造用于治疗SFA的聚合物基模架甚至比对于冠状动脉应用更具有挑战性。在SFA和/或順动脉中的模架经受不同的非脉动力，如径向压缩、扭力、弯曲W及轴向延长和 压缩。运些力对于模架机械性能提出很高的要求并且可使得所述模架比较少要求的解剖结 构更容易断裂。用于外周血管如SFA的支架或模架需要高压扁恢复度。术语"压扁恢复性" 用于描述模架如何从挤压或压扁负荷中恢复，而术语"压扁抗性"用于描述引起模架永久变 形所需要的力。认为用于SFA治疗的支架的要求为足够高到使血管维持在扩展直径下的径 向强度。组合运个高径向强度、高压扁恢复性和高抗断裂性的支架为一个大挑战。 【实用新型内容】
[0014] 本发明的第一组实施方案包括支架，其包括：生物可再吸收聚合物模架，所述模架 包含含有聚交醋聚合物和聚已内醋的聚合物组合，并且其中模架包括多个互连支柱并且所 述支柱的厚度小于120微米、为80至120微米或者90至110微米。
[0015] 所述第一组实施方案可具有W下方面（1)至（10)中的一个或多个或任何组合： (1)其中所述聚合物组合包含PLA和？化无规共聚物的含有1摩尔％至5摩尔％己内醋单 元的无规共聚物；（2)其中所述聚合物组合包含PLA聚合物嵌段和rcL聚合物嵌段的含有1 重量％至5重量％P&嵌段的嵌段共聚物；(3)其中所述聚合物组合包含PLA均聚物与PCL 均聚物的共混物；(4)其中所述rcL均聚物为所述共混物的1重量％至5重量％ ; (5)其中 所述聚合物组合包含PLA聚合物与PLA和rcL共聚物的共混物；（6)其中所述共聚物的己 内醋单元为所述共混物的1重量％至5重量％;(7)其中所述聚合物组合或所述聚合物组 合的聚合物的数均分子量（Μη)大于llOkDa;(8)其中所述模架具有卷曲状态和展开状态 并且当在37°C下的盐水或体液中由所述卷曲状态扩展到所述展开状态时所述模架的径向 强度为至少350mm化；(9)其中所述支架在递送气囊上卷曲并且所述支架的卷曲轮廓小于 0.05in;并且（10)其中从卷曲轮廓展开的模架的最大扩展直径大于4mm。
[0016] 本发明的第二组实施方案包括支架，其包括生物可再吸收聚合物模架，所述模架 包含含有PLA聚合物与PLA和rcL共聚物的共混物的聚合物制剂，其中所述模架包括多个 互连支柱并且所述支柱的厚度小于120微米。
[0017] 所述第二组实施方案可具有W下方面（1)至（3)中的一个或多个或任何组合：（1) 其中己内醋单元为所述制剂的1重量％至5重量％ ; (2)其中所述共混物的Μη为100至 250kDa;并且（3)其中所述共混物的数均分子量（Μη)大于60kDa，并且所述模架具有卷曲 状态和展开状态并且当在37Γ下的盐水或体液中由所述卷曲状态扩展到所述展开状态时 所述模架的径向强度为至少350mmHg。
[0018] 本发明的第Ξ组实施方案包括一种制造具有生物可再吸收模架的支架的方法，其 包括：提供固有黏度为5至8化/g的聚交醋（PLA)聚合物树脂和PLA和聚已内醋（PCL)共 聚物树脂；通过烙融加工PLA树脂与包含PLA聚合物和共聚物的共混物的共聚物来形成管； 加工所形成的管W使结晶度增加至至少20% 及由加工的管形成模架，所述模架包括厚 度小于120微米的多个支柱。
[0019] 所述第Ξ组实施方案可具有W下方面（1)至（3)中的一个或多个或任何组合：（1) 其中所述加工包括将所形成的管径向扩展至扩大的直径并且由扩大的直径的管形成所述 模架；(2)其中径向扩展百分比为至少400%;(3)还包括在烙融加工期间向PLA聚合物树 脂和共聚物树脂中添加未反应的丙交醋单体，其中所述模架包括至少0. 5重量％未反应单 体含量。
[0020] 本发明的第四组实施方案包括一种制造具有生物可再吸收模架的支架的方法，其 包括：提供包含PLA聚合物与PLA和rcL共聚物的共混物的管，其通过烙融加工PLA聚合物 树脂和PLA/PCL共聚物树脂来形成；使所述管径向扩展至少400%;W及由所扩展的管形成 模架，其包括厚度小于120微米的多个支柱。
[0021] 所述第四组实施方案可具有W下方面中的一个或多个或任何组合：其中在对所述 模架灭菌之后所述共混物的Μη为lOOkDa至250kDa;其中所述模架中的大部分结晶区域的 尺寸为lOnm至50nm;其中通过偏振光显微术（PLM)测量的由所述模架内直径到50%厚度 到外直径的延迟性改变小于50%;其中所述PLA聚合物树脂的固有粘度为5至8化/g;其中 所述模架具有卷曲状态和展开状态并且当在37°C下的盐水或体液中由所述卷曲状态扩展 到所述展开状态时所述模架的径向强度为至少350mmHg。
[0022] 第五组实施方案包括支架，其包括：生物可再吸收聚合物模架，所述模架包含含 有PLA聚合物与PLA和rcL共聚物的共混物的聚合物制剂，其中所述模架包括多个互连的 支柱并且所述支柱的厚度小于120微米，并且所述模架具有卷曲状态和展开状态并且当在 37Γ下的盐水或体液中由所述卷曲状态扩展到所述展开状态时所述模架的径向强度为至 少 350mmHg。
[0023] 第六组实施方案包括支架，其包括：生物可再吸收聚合物模架，所述模架包含聚 α-丙交醋）任LLA)与化LA和聚己内醋（P化）无规共聚物的共混物，其中所述模架包括多 个互连支柱并且所述支柱的厚度小于120微米。
[0024] 所述第六组实施方案可具有W下方面中的一个或多个或任何组合：其中所述支柱 的厚度为90至110微米；其中己内醋单元为所述共混物的1重量％至5重量％ ;其中己内 醋单元为所述共混物的1重量％至8重量％;其中所述共聚物包含1摩尔％至50摩尔％己 内醋单元；其中所述化LA为所述共混物的80重量％至95重量％并且所述共聚物为所述 共混物的5重量％至20重量％;其中所述模架的结晶度为25%至50%;其中所述模架具有 卷曲状态和展开状态并且当在37Γ下的盐水或体液中由所述卷曲状态扩展到所述展开状 态时所述模架的径向强度为至少350mmHg;其中所述模架具有卷曲状态和展开状态并且当 在37Γ下的盐水或体液中由所述卷曲状态扩展到所述展开状态时所述模架的径向强度为 至少650mmHg;其中所述共混物的玻璃转化溫度灯g)为60°C至75°C;还包括在所述模架 上的涂层，其包含聚交醋聚合物和混合或分散在所述聚合物中的治疗剂；其中所述聚交醋 聚合物为聚值k丙交醋）；其中所述药物选自由W下组成的组：雷帕霉素、依维莫司和诺维 莫司（novolimus);其中所述涂层的厚度为1至5微米；其中支柱宽度除W支柱厚度的纵横 比为0. 75至2 ;其中支柱宽度除W支柱厚度的纵横比为1. 5至2 ;其中所述共混物的数均分 子量（Μη)大于60kDa;其中所述共混物的数均分子量（Μη)为60kDa至lOOkDa;并且其中在 所述模架中未反应丙交醋单体的浓度为0. 5重量％至1重量％。
【附图说明】
[0025] 图1A描绘了示例性模架的视图。
[0026] 图1B示出了图1A的模架的支柱的横截面。
[0027] 图2描绘了径向强度对于由聚α-丙交醋）制成的模架的支柱厚度的依赖性。
[0028] 图3描绘了模架图案的一个实施方案。
[0029] 图4描绘了模架图案的另一个实施方案。
[0030] 图5Α描绘了 95/5化LA/P化和化LA(IV3. 8)模架的径向强度。
[0031] 图5Β描绘了 95/5化LA/P化和化LA(IV3. 8)模架的最大扩展直径。
[003引图6Α描绘了化LA(IV3. 8)和化LA(IV8. 2?模架的径向强度。
[0033] 图她描绘了化LA(IV3. 8)和化LA(IV8. 25)模架的最大扩展直径。
[0034] 图7A描绘了具有不同支柱宽度的97. 5/2. 5化LA/P化共混物和化LA(IV8. 25)模 架的径向强度。
[003引图7B描绘了具有不同壁厚度的化LA(IV8. 2?模架的径向强度。
[0036] 图8A描绘了具有不同支柱宽度的97. 5/2. 5化LA/P化共混物和化LA (IV 8. 25)模 架的最大扩展直径。
[0037] 图8B描绘了具有不同壁厚度的化LA(IV 8. 25)模架的最大扩展直径。
[0038]图9描绘了96. 2/3. 8化LA/P化、97. 5/2. 5PLLA/P化和98. 7/1. 3共混物模架的径 向强度。
[0039] 图10描绘了由具有不同化组成的化LA共聚物共混物制成的模架、 96. 2/3. 8化LA/P化、97. 5/2. 5PLLA/P化、97/3PLLA/P化W及98. 7/1. 3化LA/P化共混物模架 的径向强度对比支柱宽度。
[0040] 图11描绘了由具有不同己内醋（CL)组成的化LA共聚物共混物制成的模架、 96. 2/3. 8化LA/P化、97. 5/2. 5PLLA/P化、97/3PLLA/P化W及98. 7/1. 3化LA/P化共混物模架 的最大扩展直径对比支柱宽度。
【具体实施方式】
[0041] 在使用支架的很多治疗应用中，支架扩展并且保持血管开口狭窄部分。正如所指 示的，为了实现此目的，所述支架必须在扩展状态下具有足够高且可持续地维持扩展血管 尺寸几周或几个月的时间段的径向强度。运通常需要高强度和刚性的材料。在生物可再 吸收聚合物支架或模架的情况下，坚硬且刚性的生物可再吸收聚合物被提议用于冠状动脉 介入术的支架。此类聚合物在人体内的生理条件下为坚硬或刚性的。运些聚合物倾向于是 在干燥状态下具有足W高于人体溫度（大约37°c)的玻璃转化溫度（Tg)的半晶体聚合物， 所述聚合物在运些条件下为坚硬或刚性的。聚交醋和聚交醋基聚合物如聚α-丙交醋）为 已提议并用作支架或模架材料的此类半晶体聚合物的实例。
[0042]由此类材料制造具有足够断裂初性或抗断裂性的血管模架由于其脆弱性质而具 有挑战性。在制造期间、当卷曲至递送直径时、当由递送直径展开或扩展至展开直径时W及 在展开之后使用期间，血管模架经受变形和压力。因此，血管模架在制造（特别为在卷曲期 间）、展开W及使用期间容易断裂。断裂初性在生物可再吸收模架的卷曲和体外/体内展开 期间减少材料水平的损害中为重