专利名称：功效增强的铝－锆防汗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备固体铝—锆防汗剂的方法，该方法通过如下方式进行通过向活化铝组分中加入少量AlCl3和/或HCl，随后与锆的甘氨酸复合物混合并将溶液混合物干燥成粉末。这种新型的铝—锆(Al-Zr)组合物具有的金属(Al+Zr)对氯根的摩尔比为约1.20至约1.30；HPLC谱带IV为至少约20％，但低于约25％；并且通过27Al NMR显示，至少10％的铝出现在化学位移(δ)为约0ppm处以及至少2％的铝出现在化学位移为约63ppm处。
背景技术：
铝—锆化合物作为有效的防汗剂是公知的。锆物质的存在通过铝物质的解聚而提高了铝—锆防汗剂的功效。当涉及活化铝防汗剂溶液时，这种解聚更加重要。然而，锆物质在此过程中却变得进一步聚合。
美国专利4,775,528描述了固体铝—锆防汗剂盐，其HPLC峰的峰4(或谱带III)的峰高对峰3(或谱带II)的峰高之比至少为2。该专利的制备防汗剂的方法包括在至少50℃的温度下将活化的(HPLC峰4对峰3的面积比为至少0.5)氢氯酸铝(aluminum chlorohydrate)溶液与碱式氯化氧锆(zirconyl hydroxy chloride)溶液混合并快速干燥该溶液。
美国专利4,871,525公开了碱式甘氨酸卤化铝—锆(aluminium-zirconium hydroxy halide glycinate)复合物，其峰4对峰3的峰高比为0.5至1.8，并且其中峰(1+2)包含少于4重量％的聚合物分布。铝组分通过将金属铝与AlCl3或HCl以浓度为约8-35重量％直接反应而得到。将溶液中的铝组分、碱式氯化氧锆和甘氨酸保持在50℃-100℃下一段时间。然后将溶液干燥。
美国专利4,775,528和4,871,525都没有记载峰5(或谱带IV)并且明显没有认识到保持控制相应铝—锆防汗剂的限度的重要性。两篇专利的方法也都由于较高温度的处理而使锆物质在较高程度上聚合，据信这降低了相应铝—锆防汗剂盐的功效。
欧洲专利0653203 A1教导了使防汗剂活化的方法，也就是使其具有增强的功效的方法。该活化物是通过将活化铝组分与锆复合物反应而制备的。锆源选择为至少是聚合的，使得在最终产物中得到解聚锆物质。该参考文献也表明其没有认识到铝物质(例如铝单体和二聚体或谱带IV物质)的分布，据信该分布对于铝—锆防汗剂的功效是关键的。
美国专利6,375,937描述了铝—锆盐，其金属对氯根的摩尔比为约0.9-1.2，甘氨酸对锆的摩尔比大于1.3，而美国专利6,436,381涉及的铝—锆防汗剂盐，其高的峰5铝含量为至少33％，其中防汗剂盐的金属对氯根的比为约0.9-1.0。
具有低M/Cl比的铝—锆防汗剂，例如描述于美国专利6,375,937和6,436,381中的那些，倾向于对皮肤产生比相应的具有较高比的盐更强的刺激性。因此，为了使刺激性降至最低而倾向于加入更多的氨基酸，而这又倾向于降低铝—锆防汗剂的功效。
非常希望制备活化铝—锆盐，其不刺激皮肤并具有增强的功效。根据本发明已经发现具有M/Cl比为约1.20至约1.30的新型活化铝—锆组合物可以在少量AlCl3或HCl的存在下而制备，以具有最大量的解聚的铝和锆物质，并提供具有增强功效和具有显著降低的皮肤刺激性的防汗剂。
活化铝—锆盐通常具有的特征性HPLC谱带III/II的面积比为至少0.5，通常至少为1，其中至少80％的铝在谱带III和II中。对于谱带IV(或峰5)没有要求。为了具有上述HPLC分布图，制备稀释的铝—锆防汗剂溶液并干燥。本领域中已知该如此稀释的Al/Zr溶液非常不稳定。在陈化时，谱带III的百分比降低，而谱带II的百分比增高。已知没有研究报道在陈化时由铝单体和二聚体组成的谱带IV的变化。只是最近才将较高的谱带IV归属于铝—锆防汗剂的较高功效，参见美国专利6,436,381。在陈化时，HPLC谱带IV通常并不降低。揭示铝物质的结构的27Al NMR表明Al单体的量在陈化时降低，正如可参照本文下面实施例3而看出。根据本发明，本发明的发明人发现在活化铝—锆盐溶液中产生的铝单体和二聚物对反应条件非常敏感。在不同的反应条件下生成不同量的铝单体、二聚物和聚合物，据信这影响了活化铝—锆盐的功效。在不同反应条件下铝结构的改变有时只能使用27AlNMR而观察到，而不能通过HPLC体积排阻色谱观察到。
发明内容
本发明涉及制备固体活化铝—锆组合物的方法，该组合物的金属对氯根的比为约1.20至约1.30。防汗剂盐的HPLC谱带IV为至少约20％或更高，但小于约25％，并且谱带III对谱带II的面积比为约1或更高。通过27Al NMR显示，本发明的活化铝—锆盐在化学位移约为0ppm处具有至少10％的铝，以及在化学位移为约63ppm处具有至少20％的铝。在获得必要的本发明的活化铝—锆盐过程中，在反应过程中将少量的AlCl3或HCl或其混合物加入到防汗剂盐中，同时小心控制反应条件，使得制备的防汗剂盐具有导致产品特性的最大程度解聚的铝和锆物质，这提供了更高功效并避免皮肤刺激性。
图1为本发明粉末的27Al NMR谱图。
图2为根据本发明获得的另一种粉末的HPLC色谱图。
发明详述本发明的活化铝—锆防汗剂盐的制备通过如下方式开始将浓度为约8至约20重量％的下式的碱式卤化铝或碱式硝酸铝Al2(OH)6-aXa其中X为Cl、Br或NO3，其中a为约1至约1.5，加热到约50℃至约回流温度达约2至20小时，冷却至室温，与少量AlCl3或HCl或其混合物混合约5分钟至约30分钟，其中碱式卤化铝或碱式硝酸铝中的铝对AlCl3(32°Be)重量的重量比为约0.5至约10，优选为约1至约8，最优选为约3至约5，然后在室温下与下式的锆的甘氨酸化合物混合不超过一小时ZrO(OH)bX2-bAc其中b为0至0.7，X为Cl、Br或NO3，A为氨基酸，c为0.8至约1.2，并喷雾干燥该溶液。
碱式甘氨酸氯化锆(zirconium chlorohydroxy glycinate)溶液通过如下方式制备将碱式碳酸锆与盐酸或二氯氧化锆在高温下混合，然后在约室温下与甘氨酸混合。优选甘氨酸对锆的摩尔比为约1。
本发明中反应条件对铝和锆物质的聚合物分布具有非常显著的作用，这又影响防汗剂溶液的功效。该作用对于所述活化铝—锆溶液是特别重要的。
根据本发明，向活化铝组分中加入少量AlCl3或HCl产生了令人惊奇的有益效果。在加热碱式氢氯酸铝的稀溶液(ACH)并冷却至室温后，将AlCl3或HCl引入并混合，随后与锆的甘氨酸复合物掺混之后，制得铝—锆盐，其具有最大量的解聚的铝和锆物质。不希望受任何理论束缚，相信向稀的并活化的ACH溶液中加入少量AlCl3或HCl加速了活化的ACH溶液的解聚，其当加入锆的甘氨酸化合物溶液时导致进一步解聚。另外，锆物质还经历较弱的碱性环境，这促进了较少聚合的锆物质的形成。
重要的是将碱式甘氨酸氯化锆溶液缓慢加入到活化的碱式氯化铝溶液中，因为快速的加入导致聚合物的无规形成，该聚合物相对更易于进一步聚合成更高分子量的物质。
活化铝溶液的浓度对最终铝—锆盐的聚合有影响。根据本发明，活化铝溶液越稀，则越多聚合的锆物质将形成于最终的盐中。然而，如果活性碱式铝溶液的浓度过高，即其量显著超过20重量％或更高，则铝物质变得很难通过锆物质而解聚。活化碱式氢氯酸铝溶液的浓度优选为约12重量％至约15重量％。
27Al NMR表明活化铝溶液和碱式甘氨酸氯化锆的混合时间影响铝单体和Al13物质的形成。混合时间依赖于活化铝溶液的浓度。需要一定的混合时间以产生最大量解聚的铝物质而同时保持锆物质处于最低聚合水平。混合时间还依赖于锆物质的形式。锆溶液的Cl/Zr比越高，则所需的混合时间越短。活化铝—锆溶液的陈化对铝单体的形成和锆物质的聚合都具有本质上的影响。一般而言，陈化时间越短，生成的铝单体的量越高，并且聚合的锆物质越少。
27Al NMR还表明，在越高量的甘氨酸存在下，存在的铝单体越少。这可归因于铝单体和甘氨酸之间的配位。另外还观察到较大铝聚合物物质的增加，例如Al41聚物。然而当将少量的AlCl3或HCl加入到活化铝组分中时，较高量的甘氨酸的存在没有使铝单体的量降低并且未观察到Al41聚物增加。控制甘氨酸的量是必要的，因为过低的甘氨酸的量将导致锆物质迅速聚合，使得最终的铝—锆溶液迅速胶凝化，而过多的甘氨酸导致功效降低。优选控制甘氨酸的量使得甘氨酸对锆的比为约0.8至约1.1。
铝复合物的聚合度可由连接于高效液相色谱(HPLC)的体积排阻色谱柱来确定。最高分子量的Al物质首先被洗脱，指定为谱带I。谱带II和III指定为中间分子量的复合物。谱带IV指定为最低分子量的Al复合物，包括单体和二聚体。确定一个或多个峰的相对面积以表征所形成的铝复合物中的聚合物物质的分布。
使用串联连接的Phenominex柱和Waters柱以获得HPLC色谱图。将2重量％的铝样品通过45微米过滤器过滤，并在15分钟内用0.01N的硝酸溶液作为流动相进行色谱分析。本发明的活化铝—锆防汗剂盐的HPLC谱带IV为约20％或更高，但低于25％，并且谱带III/II的面积比为约1或更高，优选约1.2。选择27Al核磁共振(NMR)确定在活化铝—锆防汗剂盐中的不同铝物质的结构。通常刚好在测量前才将防汗剂盐溶于氘代水(D2O)中形成10重量％的溶液。使用Varian Inova400仪器在104.2MHz采集数据。
通过27Al NMR，在化学位移为约0ppm处的尖峰通常表明八面体Al单体的存在，在约63ppm处的尖峰表明Al13物质的存在，其中12个八面体Al物质由于在原子核处显著的导致有效的四极驰豫的电场梯度而显示出太宽的峰。在约72ppm处的宽化学位移表明Al41物质的存在。更高分子量的铝物质通常表现出太宽的化学位移，以至于其不能被检出。活化铝防汗剂盐通常由Al13、Al41物质，和可能还由一些更高分子量的铝物质以及非常少量的Al单体和二聚体组成。在加入锆复合物时铝聚合物开始解聚形成更多单体和二聚体。然而，锆物质却倾向于进一步聚合。因而控制反应条件使得最终产物将具有最大量解聚的铝物质和最小量聚合的锆物质是非常重要的。根据本发明，能够获得铝—锆盐，其包含约10％至约15％的铝单体物质，同时将锆物质的聚合控制在非常低的水平上。
实施例1本实施例举例说明制备本发明的新型活化铝—锆防汗剂粉末的一般操作方法。
将500份50％的ACH(12.18％Al，8.1％Cl)溶液，1192份水混合并回流4小时，然后将其冷却至室温。在5分钟内向该溶液中加入15份AlCl3(32°Be)。然后向上述溶液中加入342份碱式甘氨酸氯化锆溶液(甘氨酸/Zr的比为1)。将所得的溶液混合约10分钟并喷雾干燥。
粉末的化学分析如下14.35％Al，13.78％Zr，18.38％Cl和10.9％甘氨酸。将该粉末溶于D2O中形成10重量％的溶液，并立即运行27Al NMR，光谱示于图1中。
实施例2本实施例比较了AlCl3的添加对于最终活化氯—锆粉末的作用。
铝—锆盐的制备方法与实施例1中的方法相似。采用8.3％w/w的活化ACH溶液。在一种情况下，加入AlCl3，而在另一种情况下不引入AlCl3。结果列于表I中。
表I
从27Al NMR可见，加入少量的AlCl3导致在最终活化铝—锆粉末中形成更多的解聚的铝物质。
实施例3本实施例举例说明铝—锆稀溶液的陈化作用。
将12.5％w/w的Reach RE 301稀溶液(Reheis Intermediate，Al/Cl比为1.7)回流2小时，将其冷却至室温。加入少量的AlCl3(32°Be)，然后加入碱式甘氨酸氯化锆(Cl/Zr比为1.36且甘氨酸/Zr比为1)。在室温下将该溶液分别陈化0.5小时(S)、3小时(M)和6小时(E)，并喷雾干燥。采集三种粉末(10重量％的D2O溶液)的27Al NMR光谱，并将结果列于表II中表II
虽然参考本发明的优选实施方案描述了本发明，但本领域技术人员将会意识到，可以对本发明的显而易见的变化方案进行改进而不背离本发明的主旨和范围。因此，本发明仅受权利要求的范围限制。
权利要求
1.制备固体活化铝-锆组合物的方法，该组合物具有的金属/氯根比为约1.2至约1.3，该方法包括i)将8-20重量％的下式的碱式卤化铝或碱式硝酸铝Al2(OH)6-aXa其中X为Cl、Br或NO3，其中a为约1至1.5，加热到50℃至约回流温度达约2至20小时并冷却至室温，在约室温下与少量AlCl3或HCl或AlCl3和HCl的混合物混合5分钟至约30分钟，ii)与下式的锆的甘氨酸化合物的溶液混合ZrO(OH)bX2-bAc其中b为0至0.7，X为Cl、Br或NO3，A为氨基酸，c为0.8至约1.2，和iii)将(i)和(ii)的混合溶液干燥成固体。
2.权利要求1的方法，其中AlCl3的添加量为使得在碱式卤化铝中的铝对AlCl3(32°Be)重量的重量比为约0.5至约10。
3.权利要求1的方法，其中AlCl3的添加量为使得在碱式卤化铝中的铝对AlCl3(32°Be)重量的重量比为约3至约5。
4.权利要求1的方法，其中活化铝组分和AlCl3的混合时间为约1至约5分钟。
5.权利要求1的方法，其中活化铝组分和AlCl3的混合时间为约25至约30分钟。
6.权利要求1的方法，其中氨基酸为甘氨酸。
7.权利要求1的方法，其中甘氨酸对锆的分子比为1。
8.活化铝-锆组合物，其具有的金属(Al+Zr)对氯根的摩尔比为约1.20至约1.30，以及铝对锆的原子比为约2至10，其通过27Al NMR显示在化学位移约0ppm处具有至少10％的Al物质以及在化学位移约63ppm处具有至少2％的Al物质。
9.权利要求8的组合物，其中组合物具有约20％的HPLC谱带IV。
10.权利要求8的组合物，其中组合物具有的HPLC谱带III/II的面积比为约1。
11.权利要求8的组合物，其中组合物具有的氨基酸对锆的摩尔比为约0.8至约1.2。
全文摘要
本发明涉及通过向活化铝组分中加入少量的AlCl
文档编号A61Q15/00GK1929808SQ200580008227
公开日2007年3月14日 申请日期2005年1月19日 优先权日2004年2月17日
发明者李子君 申请人:勒埃斯有限公司