专利名称：无氨基酸稳定的铝/锆防汗剂溶液的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有增强效力的稳定的铝锆防汗剂溶液，及制造它们的方法。
背景技术：
碱式卤化铝或卤代氢氧化铝是熟知的防汗剂组分。将锆化合物加入到铝络合物中通常可增强防汗剂的效力，因为在锆存在下铝物种可解聚。随锆浓度的增加，将形成更多的单体和低分子量的铝离子，也观察到聚合物结构的变化。
在使用仅含有铝的防汗剂时，更大的电荷/尺寸比和更快的Zr4+离子水解络合物的水解速度也与铝锆防汗剂的改进有关。但是，锆物种的存在降低了对应的铝锆防汗剂溶液的稳定性，因为在比对应的铝物种相对低的pH下锆水解物种可沉淀。通常加入氨基乙酸以稳定铝锆防汗剂溶液。相信锆和氨基乙酸之间的络合稳定了铝锆防汗剂溶液。太多氨基乙酸的存在，倾向于降低铝锆防汗剂的防汗效果。而且，使用氨基酸例如氨基乙酸，在防汗剂制剂中引入了另外有关的费用。
目前商业化的铝-锆-氨基乙酸盐(ZAG)和组合物含有氨基乙酸，Zr∶氨基乙酸的重量比约为1∶1。US专利公开了该类型的组合物包括US 4775528、5114705、5225187、5486347、5589196、5955064、6066314及EP 0653203A1，该防汗剂组合物包含有多元醇。
US 6074632公开了在稳定的多元醇水溶液中的防汗剂盐。多元醇具有3～6个碳原子和3～6个羟基。在溶液中Al-Zr活性物的最大浓度具有约36％的无水固体。
US 5939057提出了一个产品，包括约20～50wt％活性物的清澈的多元醇溶液、约2～16wt％的水，及氨基乙酸与锆的比为约1.3∶1～约4∶1。增强效力的氯化铝锆水合物氨基乙酸盐(aluminum-zirconiumchlorohydrate glycinate)产品的HPLC峰4和3的比至少为0.7。制备这样产品的过程包括如下步骤通过稀释和加热制备活化的铝防汗剂溶液，然后加入碱式氯化锆氨基乙酸盐(zirconium hydroxyl chlorideglycinate)溶液和多元醇，在真空下迅速蒸发水。这样的方法冗长而且不经济。
WO 01/56539A1涉及一种方法，通过使铵盐水溶液与氯氧化锆晶体、多元醇、金属铝和任选的氨基酸缓冲液反应制备Al-Zr盐的多元醇溶液。反应温度保持在约100℃～140℃以提供浓度为约20～45％A.S.的Al-Zr络合物的多元醇溶液。多元醇量占最后防汗剂溶液的20～70wt％。产品的HPLC的带III和IV至少为60％，由试铁灵分析得到的Ala为25～55％。本发明涉及直接方法。产品不包括具有含量小于20wt％的低级多元醇的防汗剂活性物。
WO 02/34211A2中包括铝锆盐其中金属与氯化物的摩尔比为0.9～1.2∶1，氨基乙酸与锆的摩尔比大于1.3∶1。氨基乙酸的存在是必要的以获得希望的产品。
WO 02/34223A2公开了增强效力的铝锆防汗剂盐组合物，金属与氯化物的比为约0.9～约1.0。这样的组合物显示HPLC峰5面积含量为约33％～至少55％。但是需要氨基酸存在以提供增强效力的防汗剂盐。
从现有熟知技术的状态看，认为有必要提供一种稳定的铝锆防汗剂，其具有高的活性成分而且容易制造，不需要包含有氨基酸例如氨基乙酸。
发明内容
本发明提供新颖的铝锆(Al-Zr)组合物，包括以无水固体(A.S.)百分数计，约20～55％的防汗剂活性物，约20～75wt％的水，约1～20wt％的多元醇，优选醇具有至少2个碳原子和至少两个羟基。本发明提供稳定高效力的铝锆防汗剂溶液的制造方法，即所述的溶液具有高比例的低分子量的铝物种，其中氨基酸稳定剂的加入不是必要条件。预期本发明溶液中铝和锆的比例为约0.8～约10。
根据本发明的方法，铝盐水溶液由铝盐和水制成，包括多元醇，优选该类型的醇具有至少两个碳原子和至少两个羟基，与氯氧化锆盐混合。得到的混合物反应适当的时间，例如从20分钟到约4小时，优选为约30分钟到1小时。该反应在室温下进行，随温度增加高到约105℃可加快反应，然后过滤得到清澈的通常为无色的溶液。
附图简述
图1是本发明得到的溶液的27Al NMR谱。
发明详细描述本发明的方法将碱式铝盐多元醇溶液与锆化合物混合，优选为氯氧化锆盐混合，在室温～105℃宽范围的温度下进行适当的时间，即直到基本上得到清澈的溶液。
稳定的溶液也可以通过将碱式铝盐溶液与多元醇混合，然后使该混合物与锆盐进行反应。或者，溶液可以通过首先将锆盐溶液与多元醇混合，然后将该溶液加入碱式铝盐中。
优选的溶液含有40％或更多的无水固体，含有小于20％的低级多元醇。这种类型的溶液“粘性”很小；容易制造；含有高含量的低分子量铝物种；是稳定的而不需要加入相对昂贵的氨基酸例如氨基乙酸。
含水碱式铝多元醇溶液由铝盐例如氯化铝水溶液制造，其含有多元醇。将铝粉末缓慢加入，加热反应混合物约1～2小时，并过滤得到清澈一般为无色的溶液。
优选的碱式铝盐多元醇溶液具有如下的通式Al2(OH)6-aXa·mP·nH2O其中a为约0.5～约3的数值，X为氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、高氯酸盐或硫酸盐；P代表多元醇，m为约0.1～约2的数值，n为约0.5～约4的数值。
溶液中铝盐的浓度为约20～约55wt％，优选为约35～约50wt％，及最优选为约40～约45wt％。
上述溶液中多元醇的量可以调整，这样所希望的铝锆防汗剂溶液含有小于20wt％的多元醇。
氯氧化锆然后加入到铝溶液中，将混合物加热到约90℃保持0.5～2小时，然后过滤。
得到的铝锆防汗剂溶液含有高的无水固体活性物约20wt％～约55wt％，优选为约35wt％～约55wt％，最优选为约40wt％～约50wt％的无水固体。
铝络合物的聚合度可以通过高效液相色谱(HPLC)进行测定。最大分子量的Al物种首先流出，记为带I。带II和III标记中等分子量的Al络合物。带IV标记最低分子量的Al络合物，包括单体和二聚体。确定一个或多个峰的相对面积以表征聚合物种在形成的铝络合物中的分布。
10～20％浓度的含水氯化铝水溶液显示出归属为带IV的单一铝溶质峰。当通过氧化还原反应制备50wt％的碱式氯化铝时，由带IV代表的单体铝物种从起始约100％的值减少到反应完成时的小于5％。但注入2wt％的氯化铝溶液时，可观察到两个峰。含有铝的物种在带IV，不含的在带V，确信其含有小尺寸的非铝物种例如氯化物。
本发明提供制造稳定高效力的铝锆防汗剂溶液的方法，即具有高比例的低分子量铝物种，同时可排除氨基酸稳定剂例如氨基乙酸。
得到的高固体含量的防汗剂溶液含有高含量的带IV或低分子量的铝络合物。希望的带IV峰的百分率为约30～约75％，优选为约40％～约65％，更优选为约50％～约60％。
使用Phenominex柱得到HPLC色谱。通过45μm的过滤器过滤2wt％的Al溶液样品，使用0.01N使用硝酸溶液作为流动相在5分钟内记录色谱图。
使用27Al核磁共振(NMR)确定在铝锆防汗剂中的铝结构。使用Tecmag Libra System SDS 360-1收集溶液27Al NMR谱。从+160～-160ppm的范围收集数据。表明存在大量的低分子量铝物种。
防汗剂盐的重量百分数在本发明中以无水固体(％A.S.)的百分数表示，其不包括任何键合的水和氨基乙酸。根据如下方程计算％A.S.＝％Al[26.98x+17.01(3x-1)+35.453]/26.98x其中x＝Al/Cl比；或％A.S.＝％Al{26.9y+92.97+17.01[3y+4-(y+1)z]+35.453(y+1)/z}/26.98y其中y＝Al/Zr比，及z＝金属/氯比如下比较说明，本发明方法和以前标准工业方法在防汗剂计算中的区别。
盐标准方法本发明方法ACH(溶液) 50％(w/w) 40.8％(A.S.)Al-Zr-Gly(溶液)50％(w/w) 38.5％(A.S.)组分A*--- 40％(A.S.)Al-Zr-P(见实施例2) --- 50.8％(A.S.)*见下---“在丙二醇溶液中碱式氯化铝的制备”。
用于本发明合适的多元醇具有至少两个碳原子，优选具有2～12个碳原子，至少两个羟基连接到其上。合适的实例包括丙二醇、丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、二甘醇、二丙二醇、三丙二醇、丙三醇、山梨醇等。可以调整多元醇的量，这样最后防汗剂溶液含有小于20wt％的多元醇。
通过HPLC监测形成的铝锆活性物，所述的HPLC通过尺寸分离聚合铝物种。因此，较大的高分子量的分子在带I中流出，带II～IV中逐渐流出较小的物种。至少60％的铝物种对应于带III和IV。这样的溶液作为防汗剂比较大分子量的Al聚合物种存在时更加有效。
在以下实施例中进一步描述本发明。在实施例中，份数是重量份数。无水固体含量以％A.S.给出。
在丙二醇溶液中制造碱式氯化铝组分A367份氯化铝，332份水和200份丙二醇(PG)放在带有回流冷凝器的圆锥形烧瓶中，将反应混合物加热到100℃。在50分钟时间内加入101份铝粉。一小时后过滤反应混合物，收集清澈的溶液。
溶液的化学分析为％Al，12.23；％Cl，8.5；％PG，20.5。
HPLC数据％带I，17.4；％带II，57.8；带III，11.1；％带IV，13.7以类似的方式制备组分B、C、D和E。结果如下表1所示。
表1
实施例1133份组分A与138份氯氧化锆混合。将混合物加热到90℃保持30分钟并过滤。得到无色溶液。一年后该溶液稳定。
化学分析％Al，5.99；％Zr，13.96；％Cl，15.58；％PG，9.65；％A.S.，49.6。
试铁灵分析46.6％Ala；HPLC结果64.5％带IV27Al NMR显示于图1中。
实施例2～9按照实施例1的步骤，得到的结果总结于表II中。在总结于表II中的实施例2～9的每一个中，使用表1中列出的组分B～G，如表II第1栏所示。
表II
实施例2～5显示了良好的稳定性，即具有至少6个月的稳定性而不凝胶。可见在氨基乙酸存在下及不含丙二醇时，较高浓度的Al-Zr溶液倾向于凝胶。含有氨基乙酸和丙二醇的实施例6的溶液在4个月后凝胶。实施例7的溶液省去了PG，在3个月后凝胶。具有较高氨基乙酸的实施例8的溶液，在2个月后凝胶。具有比实施例8更少氨基乙酸的实施例9的溶液不含PG，在1个月后凝胶。
收集27Al NMR谱并在下面列出样品在～0ppm处的共振线面积在～5ppm处的共振线面积实施例123.6％ 76.4％实施例221.1％ 78.9％实施例315.0％ 85.0％实施例414.7％ 85.3％实施例511.7％ 88.3％本发明溶液的刺激性试验表明该溶液对人的皮肤没有刺激性。
根据本发明制造的本发明的铝锆络合物的多元醇溶液高度希望具有增强的防汗剂效力，所述的防汗剂没有粘性，适合作为清澈的防汗剂产品及吸附产品。
尽管根据具体的实施方式对本发明进行了描述，本发明并非意欲如此被限制。可以对本发明使用的组合物和比例进行各种变换，同时仍可得到本发明的益处。因此本发明仅被所附权利要求的范围所限制。
权利要求
1.无氨基酸的稳定的铝锆水溶液，包括以无水固体百分数计，约20～55％的防汗剂活性物，约20～75wt％的水，和约1～20wt％的多元醇，所述醇具有至少2个碳和至少两个羟基，铝和锆原子比为约0.8～约10，金属与氯化物的原子比为约0.8～2.1。
2.如权利要求1的溶液，包括约35～45％的无水固体铝锆防汗剂活性物，约35～55wt％的水，和约10～15wt％的多元醇，金属与氯化物的比为约0.8～约1.2，铝和锆比为约2.0～约9.0。
3.如权利要求1的溶液，其中所述的多元醇为丙二醇。
4.如权利要求2的溶液，其中所述的铝锆防汗剂溶液的HPLC的带IV的面积为约20～75％。
5.如权利要求4的组合物，其中所述的稳定溶液的HPLC的带IV的面积为45～65％。
6.如权利要求2的防汗剂组合物，其中在溶液27Al NMR谱中，100％的总面积包含于约0～约10ppm的化学位移中。
7.如权利要求1的干燥的防汗剂溶液。
8.如权利要求1的溶液，其中多元醇具有两个碳原子及两个羟基。
9.一种制备稳定铝锆防汗剂组合物水溶液的方法，所述的组合物含有高比例的低分子量的铝物种具有增强的效力，包括在105℃或更低温度下，使碱式铝盐多元醇水溶液与锆化合物混合反应，直到得到清澈的溶液，过滤该溶液。
10.如权利要求9的方法，其中所述的多元醇溶液含有浓度为20～55 wt％具有通式Al2(OH)6-aXa·mP·nH2O的铝化合物，其中a为大于0～小于6.0的数值，X为氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、高氯酸盐或硫酸盐，P为多元醇，具有至少两个碳原子及至少两个羟基，及m为约0.1～约1.5的数值，n为约0.5～约4的数值。
11.如权利要求9的方法，其中所述的锆络合物具有ZrO(OH)bX2-b的通式，其中b为0～1.3的数值，X选自氯、溴、碘、硝酸、高氯酸或硫酸根离子。
12.如权利要求10的方法，其中水溶液的金属与氯化物的比例为0.9～1.2。
13.如权利要求12的方法，其中所述的具有增强效力稳定的铝锆防汗剂溶液的HPLC的带IV的面积为约20％～75％。
14.如权利要求12的方法，其中所述的防汗剂溶液的HPLC的带IV的面积为约45％～65％。
15.如权利要求12的方法，其中在溶液27Al NMR谱中，100％的总面积包含于约0～约10ppm的化学位移中。
16.如权利要求12的方法，其中所述稳定的防汗剂溶液的Al/Zr比为约0.8～10。
17.如权利要求11的方法，其中所述的锆盐为氯氧化锆。
18.如权利要求9的方法，其中干燥过滤的产品溶液。
19.如权利要求9的方法，其中喷雾干燥过滤的产品溶液。
20.如权利要求9的方法，其中溶液可以通过首先将锆盐与多元醇在溶液中预混合，然后将这样制备的溶液与碱式铝盐反应。
21.如权利要求9的方法，其中将碱式铝盐溶液与多元醇预混合，然后使这样制备的溶液与锆化合物在溶液中进行反应。
全文摘要
无氨基酸稳定的铝锆多元醇水溶液，具有高的无水防汗剂固体含量及具有高含量的低分子量的铝物种，即基于高压液相色谱含有60％或更多的带IV峰，通过将锆盐加入碱式氯化铝的多元醇水溶液中制备。
文档编号A61K8/23GK1493269SQ0314509
公开日2004年5月5日 申请日期2003年6月27日 优先权日2002年6月28日
发明者李子俊, 贾瓦哈·丘尼拉利·帕雷卡, 丘尼拉利 帕雷卡 申请人:勒埃斯有限公司