专利名称：体重维持和机体组成的制作方法
技术领域：
本发明涉及混合物为了提高机体脂肪质量损失和/或维持血压的用途。混合物可以以此种方式为了健康(例如治疗)的原因(例如在被分类为超重的个体中)使用，为了预防的原因使用，或为了美容或者其他非治疗性原因(例如在未被分类为超重的个体中)使用。
该混合物包含甘油三酯油和乳化剂。甘油三酯油可以在环境温度到体温下具有固体脂肪含量。混合物可以基本上由甘油三酯油和乳化剂组成，所述甘油三酯油任选地在环境温度到体温下具有固体脂肪含量。本发明中可以使用的混合物/组合物在下文中更详细地描述。
在一段时间的体重减轻后和在赋予负能量平衡的饮食方案环境中，使用本文所述的混合物或组合物用于人类个体的食物补充物时，观察到接受本发明组合物的个体(测试个体)中机体脂肪质量的损失比未接受任何组合物的个体(对照个体)中显著更高。体重减轻周期期间观察到的血压降低在测试个体中也被维持，而在对照个体中血压被提高。
更详细地，在体重减轻期后，实施例中所报道的研究中的参与者继续用含有FabulessTM(DSM Food Specialties，Delft，荷兰)或奶油(低卡路里饮食)的膳食替代制品来代替膳食(午餐)。在干预期期间的负能量平衡的基础上，受试者继续损失机体脂肪质量，并且在FabulessTM组中达到显著更高的程度(在8和12周的消耗后可以观察到统计学显著的差异，p＝0.023)。
在体重减轻周期期间，收缩压如所期望的降低。尽管干预期间使用的两种测试制品中存在相同的脂肪量，但是在FabulessTM组中收缩压得到维持，而在安慰剂组中与基线相比显著提高。
术语“提高机体脂肪质量损失”或其同义表述方式等意味着消耗本文所述混合物的个体中，机体脂肪质量损失大于进行基本相同的饮食方案的个体中的机体脂肪质量损失，所述基本相同的饮食方案例如其中用等量脂肪(例如来自奶的脂肪)代替所述混合物的饮食方案。也就是说，与进行热量相似(或相同)但不消耗所述混合物的饮食方案的个体相比，消耗本文所述混合物的个体会以更大的程度丧失机体脂肪质量。
因此，与不消耗本文所述混合物的个体相比，消耗所述混合物的个体中机体脂肪质量损失会更大。消耗所述混合物的个体中机体脂肪质量的损失比不消耗所述混合物的个体中的机体脂肪质量损失大至少约10％，至少约50％，至少约100％或至少约500％。这类差异可以在个体开始食用混合物后约4周、约8周、约12周或更长的时间段中观察到。
术语“维持血压”表示消耗本文所述混合物的个体中，血压(例如收缩压)升高的程度比进行基本相同饮食方案的个体中更少，所述基本相同饮食方案为例如其中用等量脂肪(例如来自奶的脂肪)代替混合物的饮食方案。
典型的，在该语境中“维持”表示血压升高与进行基本相同的饮食方案的个体中所观察到的血压升高相比，未超过约50％，未超过约20％，未超过约10％或未超过约5％，未超过约10％，未超过约5％，所述基本相同饮食方案是例如其中用等量脂肪(例如来自奶的脂肪)代替混合物的饮食方案。
因此，“维持”可以被定义为血压升高不超过个体原始血压(消耗本文所述混合物之前，例如在体重减轻一段时间后)的约20％，例如不超过约10％，例如不超过5％。“维持”在本文中可表示血压不升高至统计学显著的程度。
在本文上下文中，维持血压可表示保持体重减轻时间段期间所达成的适当的血压降低。血压降低时间段结束后4周、8周、12周或更久时，当血压恢复(作为血压降低的％)不超过约35％、例如约30％、约25％、约20％或进一步约15％或更少时，可以认为血压被维持。
本文所述混合物可在体重减轻周期后使用。这类体重减轻可以通过治疗干预或者通过个体自身的努力实现。典型的，“体重减轻”表示达到初始或基线体重的至少约2％的体重减轻，例如至少约3％，至少约4％，至少约5％，至少约7％，至少约10％或进一步至少约15％的体重减轻。这类体重减轻可以在例如从1、2或3到5、6、10、18周或更多周的时间段内实现。或者，体重减轻也可以被在上文公开的时间段内减轻2个或更多的体重指数(BMI)点。
机体脂肪质量(或机体脂肪百分比)是属于脂肪组织的总机体质量的级分，与无脂肪机体质量(肌肉、骨骼、器官组织、血和所有其它)相对。总机体脂肪质量由脂肪和储存脂肪组成。基本脂肪是维持生命和生殖功能必需的量。储存脂肪由脂肪组织中的脂肪累积组成，其中部分保护胸和腹中的内部器官。
个体的机体脂肪质量通常不能精确测定。然而，可以以大量不同的方式估计。本领域技术人员已知的任何方法可以被用于就本发明的目的测量机体脂肪质量。这类方法包括双能X-射线吸收仪(DXA)；机体平均密度测量，例如使用Brozek[BF＝(4.57/ρ-4.142)x100]或Siri[BF＝(4.95/ρ-4.50)x100]公式的机体平均密度测量，其中通过例如流体静力学称重测量机体密度；生物电阻抗分析；或人体测量方法(使用多种人体参数的测量，例如多种机体部的周长，或皮褶厚度，例如使用公式如Durnin-Womersley皮褶方法(Dumin and Womersley，Br.J.Nutr.(1974)，32，77)、Jackson-Pollock皮褶方法或美国海军周长方法，所述方法估计机体密度，随后使用公式例如Brozek或Siri公式将其转化为机体脂肪质量)。
血压是指循环的血对血管壁产生的力。血压在本文中典型地表示动脉血压，即大动脉中的压强。通常，血压在本文中可表示收缩压，即动脉中的峰值压强，其在接近心动周期开始时产生。尽管血压在本文中可表示整个心动周期中的平均压强，例如平均动脉压。
血压可以侵入性(通过刺穿皮肤并在血管内测量)或非侵入性地测量。
非侵入性的方法包括听诊法和示波法。听诊法通常包括使用血压计(sphygmanometer)和听诊器。血压计可包括水银压力计或无液压力计。示波法在功能上与听诊法类似，但是通常使用内置的电子压力感受器(传感器)来检测血流，而不是使用听诊器。
侵入性方法典型地涉及用血管内插管测量和直接测量动脉压。侵入性血压监测器是一种压强监测体系，其被设计为获得用于显示和加工的压强信息。可获得多种侵入性血压监测仪，包括单压强监测仪、二元压强监测仪和多参数监测仪。监测仪可以被用于例如动脉压、中枢静脉压、肺动脉压、左心房压、右心房压的测量和随访。
使用本发明混合物的个体典型地会进行导致负能量平衡的饮食方案。能量平衡被定义为能量摄入减去能量输出。在能量摄入不足以满足维持和生殖的需要时，个体被描述为处于负能量平衡中。也就是说，处于负能量平衡中的个体是卡路里摄入(来自食物和饮品)少于卡路里支出(通过代谢和日常活动中消耗的能量)的能量平衡。
当能量摄入大致等于能量输出时，个体处于中性能量平衡中。就本发明的目的而言，进行负能量平衡的个体可以处于任何程度的负能量平衡。典型地，以每日为基础测定时个体会处于负能量平衡中，尽管就本发明的目的而言，在长于或短于一周的时间段中(例如在约12小时的时间段中，或在约1周、约2周、约6周或更久的时间段中，优选地在消耗本文所述的混合物的整个时间段中)测定时个体可处于负能量平衡中。
经受负能量平衡的个体可以是下述个体，其中能量摄入是达到中性能量平衡所需要的能量摄入的约90％或更少，约80％或更少，约70％或更少，约60％或更少，或约50％或更少。
维持中性能量平衡所需要的卡路里摄入会随着大量变量而变化。然而，对采取典型的适度活跃生活方式的女性而言，所推荐的卡路里摄入在每天从约2000到约2200卡路里的范围内。适度活跃的男性的范围是每天从约2500到约2800卡路里。尽管这些范围可以针对年龄进行调整，例如年老(大于约70岁)或年幼(小于约10岁)个体达到中性能量平衡通常需要更低的能量摄入。另外，非常活跃的个体达到中性能量平衡很可能需要更高的能量摄入。饮食学家应当能够建议达到中性能量平衡所需的适当能量摄入(并因此能够建议达到特定的、期望的负能量平衡所需要的能量摄入)。
因此，就本发明的目的而言，如果个体每天消耗少于约2000到约2200卡路里(对女性而言)或每天消耗少于约2500到2800卡路里(对男性而言)，则通常可以认为个体处于负能量平衡中。然而，消耗比这些能量数量更多的个体可以仍然处于负能量平衡中，这取决于他们的具体情况。
其中个体处于负能量平衡的这类饮食方案可以被称作低卡路里饮食(LCD)。达到800千卡或更少的能量摄入的饮食被定义为非常低卡路里饮食(VLCD)。使用本发明混合物的个体可以实行LCD或VLCD。
瑞典国家食品管理局(Swedish Food Administration)建议，每天进食三餐与1到3次点心小吃，从而达到中性能量平衡。推荐能量分布如下早餐-从约20％到约25％；午餐-从约25％到约35％；晚餐-从约25％到约35％。这提示午餐的能量摄入可以从约500千卡到约770千卡(女性)和从约625千卡到约890千卡(男性)。因此可如下实现负能量平衡在一餐或多餐例如午餐(相对于上文公开的能量数量)和/或晚餐和/或早餐中降低能量摄入，同时在剩余的一餐或多餐膳食中维持正常(中性)的能量摄入。
使用本发明混合物的个体可以采取膳食替代方案。这可以是达成负能量平衡的一种便利的方式。在这类方案中，个体消耗膳食替代物(例如液体或固体棒形式的膳食替代物)来代替一次、两次或更多次常规的每日膳食。另外，节食者可消耗一餐、两餐或更多餐的真正的食物(其可以是卡路里受控制的，例如每天提供从约400千卡到约600千卡)。一些液体饮食计划为这些“真正的”膳食提供预包装的膳食选项。膳食替代制品典型地含有从约100到约400千卡能量，例如从约150到约250千卡能量。它们可含有至少约25％的蛋白质和至少约3种维生素和矿物质。大部分可商业获得的制品含有5到6g左右纤维。
这样的饮食可典型地提供每天从约1000千卡到约1500千卡，例如每天从约1200千卡到约1400千卡的总能量摄入。
因此，本发明提供了包含以下的制品包含甘油三酯油和乳化剂的混合物，所述甘油三酯油任选地在环境温度到体温下具有固体脂肪含量；和膳食替代制品。
在这样的制品中，混合物可如本文中定义。膳食替代制品可如本文中定义。膳食替代制品可以是任何合适的形式，例如棒、粉末(例如汤粉末)或液体(例如摇混物(shake))。
制品可提供多份/剂量的混合物和/或膳食替代制品。例如，制品可提供用于在一周、两周、三周、四周或更久时间段中消耗的足够剂量。
膳食替代制品可提供每份从约100到约400卡路里能量，例如从约150到约250卡路里能量。
这样的制品可以是组合制剂，其中混合物和膳食替代制品用于同时、独立或相继使用。这样的制品可用于在个体中提高机体脂肪质量损失和/或用于在个体中维持血压。
使用本发明混合物的个体可以使用VLCD。这在医学上被定义为每天800千卡或更少的饮食。VLCD被配制为营养上完全的液体膳食。VLCD还含有推荐每日需求的维生素、矿物质、微量元素、脂肪酸和蛋白质。VLCD制品通常是与水、果汁或其它低卡路里液体混合的粉末。这类饮食典型地在医学监督下使用。
可在本发明中使用的混合物有利地为水包油乳液。在本申请中，术语“水包油乳液”是指液体油分散液以及属于悬浮液的固体脂肪分散液。甘油三酯油的量(wt％)可如本文所教导的，根据预期的应用和甘油三酯油的性质和特征而变化。可以预期，根据本发明的组合物含有5、10、15、20、30、40或甚至60或更多wt％的甘油三酯油，至多到最大分散，即仍然存在水连续相时。
短语“在环境温度到体温下具有固体脂肪含量”表示在环境温度和体温之间的整个区间内应当存在固体脂肪含量。“固体脂肪含量”的含义是技术人员已知的，并可使用标准方法(例如www.minispec.com/applications/solid_fat_content.html所提供的标准方法)测定。换句话说，所述术语表示在体温下应当至少存在残余的并可检测的固体脂肪含量。残余和可检测的固体脂肪含量可以是大于0.1％，例如0.5％、1％、2％、3％、5％、10％或更多的数量级。可以使用ISO 8292或IUPAC 2.150方法，通过Benchtop NMR测定固体脂肪含量。这些方法得到熔融曲线，通过该曲线可容易地确定给定的甘油三酯油在环境温度到体温的范围内是否具有固体脂肪含量。测定固体脂肪含量的其它方法包括AOCS方法2000年修订的AOCS Cd 16b-93；直接方法；和2000年修订的AOCS Cd 16-81，间接方法。
使用环境温度表示大致室温，所述大致室温是使用本发明组合物的温度。通常其大致为20℃，例如18、19、20、21或22℃。
体温在物种之间稍有差异，本文中该术语被用于表示待处理的人个体的体温。通常其大致为37℃，例如36、36.5、37、37.5、38、38.5或39℃。
本发明尤其适用于在超重或肥胖个体中提高机体脂肪质量损失。就实践目的而言，普遍认可的是如果体重超过“理想体重(desirable weight)”则存在超重，而如果体重高于“理想体重”20％或更多则存在肥胖。人的理想体重可以根据Metropolitan Height and Weight Tables被定义为中等身材(medium-frame)个体范围的中点。但是本发明可适用于为了美容的目的期望减少机体脂肪质量的非超重、非肥胖个体。
术语“甘油三酯”在本文中使用时表示三酰基甘油，其为被酯化至三个脂肪酸的甘油。
所述混合物或水包油乳液的甘油三酯油可以是任何甘油三酯材料，或含有甘油三酯的材料。用于本发明的甘油三酯油可在环境温度到体温下具有固体脂肪含量。甘油三酯油可以通过用NMR系列测量所测定的固体脂肪含量的百分比来定义，所述测量描述于IUPAC方法no.2.150，第7版中。
甘油三酯油优选地为糖果脂肪，例如棕榈油、可可脂或其它。合适的甘油三酯油的其它例子为婆罗树脂(illipe butter)、牛油树脂(shea butter)、藤黄树脂(Kokum Butter)、萨尔树脂(sal butter)或具有相似固体脂肪含量或熔程的其它天然油或其级分。这类油的其它例子是氢化或部分氢化的大豆油、菜籽油、棉籽油和葵花子油或其级分。甘油三酯油也可以是合成或半合成的。
术语“糖果脂肪”表示用于糖果应用的特定脂肪，并且是本领域已知的。可可脂是这一类已知糖果脂肪的最好代表，糖果脂肪通常也称作可可脂替代物(cacao butter alternative)或可可脂等同物，有时还称作可可脂替代品(cacao butter replacer)或可可脂代用品(cacao butter substitute)。
术语“合成或半合成的”表示并非完全天然的和/或通过化学合成获得的物质。
本发明特别涉及下述组合物的用途，所述组合物中甘油三酯油包含棕榈油级分。该棕榈油级分可以从商业棕榈油中获得，其可以被精馏分级为合适甘油三酯的特定混合物，所述混合物主要基于甘油的棕榈酸酯、油酸酯、亚油酸酯和硬脂酸酯的组合。
因此，用于本发明的优选的脂肪酸选自由以下酸组成的组棕榈酸、油酸、亚油酸和硬脂酸。进一步更优选的组合物包含至少两种选自以下的脂肪酸棕榈酸、油酸、亚油酸和硬脂酸。当使用的脂肪酸中20-80％、例如30-70％选自棕榈酸和硬脂酸，80-20％、例如70-30％选自油酸和亚油酸时，达到尤其良好的结果。应当注意，这些量不必总和为100％，即它们不必须排除其它脂肪酸例如月桂酸的存在。
甘油三酯油可含有按重量计至少90％、例如按重量计多于95％的甘油三酯。棕榈油级分中甘油三酯的量可以是按重量计99％或更多。可以通过常规色谱方法例如薄层色谱法或高效液相色谱法检验纯度。用于药理学目的时，优选乳液中使用的甘油三酯油是纯的，并且不含有不想要的污染物。
本发明中可使用任何乳化剂，然而优选食物乳化剂。食物乳化剂是食物应用中常用的乳化剂，一般是由亲水部分和亲脂部分组成的酯。一般而言，亲脂部分包含硬脂酸、棕榈酸、油酸或亚油酸或所述脂肪酸的组合。亲水部分一般包含羟基、羧基或氧化亚乙基。
食物级乳化剂家族的例子是卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、丙二醇单酯、乳酰化的酯、聚合甘油酯、脱水山梨糖醇酯、乙氧基化的酯、琥珀酰化的酯、果酸酯、乙酰化的甘油单酯和甘油二酯、磷酸化的甘油单酯和甘油二酯和蔗糖酯。将甘油三酯油与合适的食物或食物制品混合，利用所述食物或食物制品的固有乳化特性时，也可以获得甘油三酯油的乳液。根据本发明的食物乳化剂可以能够乳化按重量计多于20％、优选地按重量计多于40％的甘油三酯油，得到仍然是液体的乳液，从而促进其中含有所述乳液的食物制品的加工。
本发明的一种优选的乳化剂是卵磷脂，例如由蛋黄、奶、大豆油、葵花子油和菜籽油生产的卵磷脂，其主要由磷脂(例如磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺)混合物组成。在本文上下文中，卵磷脂表示所述磷脂的粗混合物，其基于对初始材料的脱胶获得，并且可作为食物乳化剂商业获得。
一种尤其优选的乳化剂是基于半乳糖脂的乳化剂。半乳糖脂属于糖脂类，其为公知的植物细胞膜成分。其中最重要的类别含有通过糖苷键与二酰基甘油连接的1到4个糖。两种丰度最高的种类分别含有1个和2个半乳糖单元，并且其常用名称和缩写为单半乳糖甘油二酯和双半乳糖甘油二酯(MGDG和DGDG)，有时称作半乳糖脂。已研究了半乳糖脂(主要是DGDG和富含DGDG的材料)并且发现，其为工业应用例如食物、化妆品和药物制品中感兴趣的表面活性材料。半乳糖脂乳化剂描述于WO95/20943和WO 97/11141中。优选的半乳糖脂乳化剂来源是谷物和谷粒(cereals and grains)，尤其是燕麦。
本发明的一个优选的方面是下述组合物的用途，所述组合物中本发明的甘油三酯油与棕榈油、棕榈仁油或椰子油组合。
使用精馏燕麦油作为基于半乳糖脂的乳化剂时，获得尤其良好的结果。因此，本发明还涉及下述组合物的用途，其中基于半乳糖脂的乳化剂为精馏燕麦油。
可以通过单独使用或者与其它两亲化合物(例如共表面活性剂)组合使用乳化剂，来制备水包油乳液。水包油乳液也可以包含本领域已知用于改进组合物不同方面性能的任选的添加剂，例如调味剂、甜味剂、着色剂、增稠剂、防腐剂、抗氧化剂等。
可以通过常规方法制备水包油乳液。例如，通过向液体甘油三酯中添加乳化剂，制备甘油三酯油在水中的30wt％乳液。连续相可以是纯水或含有水溶性添加剂的水性溶液，所述添加剂例如等渗剂、甜味剂、调味剂和防腐剂。需要时随后调节水相的pH。预先加热油相以及水相，然后将油相在高剪力混合下添加至水相中。然后对预乳液进行高压匀化。
本文所述组合物可以以肠剂型或口剂型被施用，从而获得机体脂肪质量损失效果和/或维持血压的效果(例如在体重减轻后的血压降低后)。因此，本发明涉及用于在个体中提高机体脂肪质量损失或用于在个体中维持血压的甘油三酯油和乳化剂的混合物，所述甘油三酯油在环境温度到体温下具有固体脂肪含量。
本发明还涉及在个体中提高机体脂肪质量损失或在个体中维持血压的方法，所述方法包括对个体施用有效量甘油三酯油和乳化剂的混合物的步骤，所述甘油三酯油任选地在环境温度到体温下具有固体脂肪含量。
优选地，以食物物质的形式施用所述组合物。因此，可以向固体或半固体食物中添加包含甘油三酯油与乳化剂的混合物，所述固体或半固体食物随后在暴露于胃肠道的流体时被天然地乳化为水包油乳液。混合物也可含有油溶性添加剂，例如抗氧化剂和调味剂。混合物也可以被制成即用型(ready-prepared)乳液，其可以被添加进液体或半液体食物和饮品中。
本发明尤其涉及下述食物组合物，其中乳液的甘油三酯油和乳化剂的混合物包含按重量计80-99％的甘油三酯和按重量计1-20％的乳化剂。
应当强调，乳化剂的乳化能力取决于乳化剂的本质或特性。上文提到的精馏燕麦油可以不经进一步纯化，以按重量计占总组合物1-20％的量被用作乳化剂，用于制备按重量计含5-60％甘油三酯的水包油乳液。WO95/20943的半乳糖脂乳化剂应当以按重量计占总组合物0.1-5.0％的量使用，用于制备含按重量计5-80％甘油三酯的水包油乳液。
混合物可以在乳制品的配制物(例如为酸奶、冰激凌、人造黄油、涂抹酱、沙拉油和调味汁(dressings))、经加工的肉制品、糖果、填料、酱汁、汤、水果饮品、甜点、婴儿食物以及营养和药物补充物中使用。特别地，油性混合物可以在固体或半固体食物例如巧克力、其它糖果、烘焙制品和其它合适的食物中使用。
本发明还涉及乳制品的用途，所述乳制品包含按重量计1-30％、优选地按重量计2-15％的本文的水包油乳液。优选的乳制品例如酸奶可包含按重量计4-10％的乳液，所述乳液为棕榈油甘油三酯级分和精馏燕麦油的乳液。
为了获得期望的机体脂肪质量损失或血压维持的效果，可采用例如约40wt％的乳液。乳液可以是每份或每餐从约1到约200ml的量，或者从约5到约100ml或从约10到约30ml。单独的油组分(即油性混合物)可以以成比例的更小量使用。
本文所述混合物可以每日食用持续至少1周、至少2周、至少4周、至少8周、至少12周、至少16周或更久的时间段。将混合物食用单个时间段或被不食用所述混合物(例如为中性能量平衡的饮食)的饮食时间段隔开的多个时间段时，可以达成本发明的目的。
本发明还涉及甘油三酯油和乳化剂的水包油乳液用于制备药物活性组合物的用途，所述甘油三酯油任选地在环境温度到体温下具有固体脂肪含量，所述药物活性组合物用于提高机体脂肪质量损失或维持血压。因此，本发明涉及在个体中维持血压的方法，所述方法包括对个体施用治疗有效量甘油三酯油和乳化剂的混合物的步骤，所述甘油三酯油任选地在环境温度到体温下具有固体脂肪含量。这尤其适用于有意的体重减轻周期后。
在药物组合物中使用时，这样的组合物除水包油乳液之外可包含除本发明组分之外的其它治疗活性组分。可添加的治疗活性组分包括维生素、矿物质和处方药(ethical drugs)。
以下的脂肪和油可用于本发明中使用的混合物中。通过Akofrite(来自Karlshamns AB，Karlshamn，Sweden的棕榈油的商标名)的精馏分级获得精馏棕榈油(CPL-棕榈油，LTP Lipid Technologies Provider AB，Karlshamn，瑞典)。
可以使用以下作为乳化剂包含约20％DGDG并根据WO 97/11141由燕麦制备的精馏燕麦油(LTP Lipid Technologies Provider AB，Karlshamn，瑞典)；或包含约60％DGDG并根据WO 95/20943由燕麦制备的半乳糖脂(CPL-半乳糖脂，LTP Lipid Technologies Provider AB，Karlshamn，瑞典)。
所使用的精馏棕榈油在碱性甲醇分解后通过气-液色谱法测定可具有以下的脂肪酸组成40-45wt％棕榈酸、38-42wt％油酸、8-10wt％亚油酸和4-5wt％硬脂酸，剩余的选自由月桂酸、肉豆蔻酸、花生酸和棕榈油酸组成的组。
精馏棕榈油可具有99.8-100.0wtB的甘油三酯(TG)含量，在20和35C(N和N35)下分别为31和6的固体脂肪含量。
本发明通过以下的实施例阐述 实施例 实施例1 FabulessTM乳液 用精馏棕榈油(批次大小300g)制备40wt％乳液。
将棕榈油在50℃下熔化，并与精馏燕麦油混合。将油相和水预热至65-70℃，然后在15,000rpm的高剪力混合下耗时4分钟将油相添加至水中。然后将预乳液分为两部分；一部分在400bar下匀化，另一部分在800bar下匀化，二者均在60℃下进行6个循环(Rannie匀化器，Model Mini-Lab 8.30H，APV Rannie，丹麦)。
制备的两部分均产生具有相似的膏状粘稠度的乳液。两种情况下平均粒径(Z平均)均在480nm左右(Zetasizer 4，Malvern Instruments，UK)。
如上制备的乳液(下文称作FabulessTM并由DSM Food Specialties，Delft，荷兰销售)可以储存于2-8℃下，直至在制品的生产中作为成分使用。
实施例2 对体重减轻一段时间后体重维持的研究 引言 进行研究来调查消耗含有或不含FabulessTM的膳食替代制品对于体重维持和机体组成的影响。
主要的目的是测定含有FabulessTM的膳食替代制品对体重维持的影响，所述测定在消耗不含FabulessTM但具有相同脂肪含量的膳食替代制品12周后进行。
次要的目的是测定含有或不含FabulessTM的膳食替代物对以下的影响 -脂肪质量、无脂肪质量和骨骼质量； -腰围和臀围； -体温和前后向测量(sagittal measurement)； -血压和脉搏率；和 -安全性。
研究设计 研究是用自由生活的志愿受试者进行的随机化、双盲、安慰剂对照的平行设计，其具有4到6周的准备期(run-in)体重减轻周期和12周的干预性研究周期。双盲要求研究食物非常相似，并且被等同地包装和标记。研究设计概略显示于
图1中，每次观察的事件时间表展示于表1中。
通过4-6周Nutrilett Intensive的给药实现体重减轻，所述NutrilettIntensive是可商业获得的制品。Nutrilett Intensive是一种VLCD制品粉末，其在摇瓶中与200ml水混合作为完全的膳食。受试者在两种口味之间选择森林果实(112千卡/袋)和巧克力(111千卡/袋)。根据制造商的说明书储存、制备和消耗所述制品。
在前两周的准备期中，指导受试者每天使用5袋Nutrilett Intenstive，即总计2.3kJ/天(557/天)。还强制受试者每天至少喝2.5升不产热的饮料，例如水/淡柠檬水(light lemonade)/苏打水，或不含奶或糖的茶/咖啡。不允许其他食物或饮品。
从第3周开始，受试者使用与前两周准备期中相似的给药方案，不同之处在于受试者可以食用常规早餐，然后用4袋Nutrilett Intensive代替一天的剩余膳食。受试者接受了如何选择健康早餐的信息，所述健康早餐低脂肪，低糖，并且富含膳食纤维。
对12周的干预性研究而言，受试者恢复其惯常的进食模式，并用含有对照物或FabulessTM(LCD膳食)的Nutrilett Intensive膳食(一袋)代替午餐。
下文描述了发生在多个测试日的测量。
测试制品 所研究的制品是含有大豆蛋白的膳食替代物(Nutrilett Intensive)，其被两个处理组消耗。受试者被随机化分组为添加FabulessTM或添加来自奶的脂肪(奶油，安慰剂)。安慰剂中的脂肪量与FabulessTM中相同。所添加的FabulessTM或奶脂肪起到饮品伴侣(drink shot)的作用，与NutrilettIntensive部分一起被摄取。
在受控制的环境条件下，将研究制品FabulessTM(42％)和参照制品安慰剂填充进15ml带螺旋帽的棕色玻璃摇瓶中。安慰剂制品是来自Norrmejerier的具有延长的保质期的霜剂(
36％)。在研究期间将瓶储存在冰箱中，但是在使用前1-2小时将其置于室温下。根据制造商的说明书，在塑料容器中将含有膳食替代粉末(巧克力口味或森林果实口味)的袋子与200ml水混合，之后向含有Nutrilett Intensitve配制物的容器中倒入FabulessTM或对照制品，并摇动5秒。
研究制品FabulessTM的营养特性，每天 安慰剂制品的营养特性，每天 受试者 从Centrum
Klinisk
av Livsmedel(KPL)，Uppsala，瑞典的志愿者库中，或者通过当地报纸，募集55位女性，她们年龄在18和60岁之间，BMI在26和31kg/m2之间。她们健康状况良好，血压不超过160/105mmHg，不使用药物。只有6周后体重减轻超过5％或4周后体重减轻超过9％的受试者允许继续进入干预性研究。
将准备期后满足准入标准的受试者随机分入使用活性剂处理或安慰剂处理的干预性研究中。每次观察时与测试制品一起分配研究日记，使受试者在消耗研究制品的每一天填写并签名。
测量 在空腹状态下，在每次观察时测量体重、腰围、臀围和腹部的前后向测量(SAG)、身高、体温、血压、脉搏、体力活动、生物电阻抗和测径器(见图1和表1)。在准备期之前、基线时和研究结束时采取用于临床化学检验、葡萄糖血液病学的血样和尿。
体重和身高 在所有观察时评估体重。体重以千克(kg)为单位测量，并且使受试者着室内服装测量，不包括鞋、夹克衫或钥匙。使用的标尺为CL-300BMI，Carl Liden，Gothenburg，瑞典。整个研究中使用同一标尺。身高以厘米(cm)为单位测量，不包括鞋。
腰围和臀围测量 在所有观察时进行腰围和臀围测量。使受试者站立。研究护士将测量卷尺绕在受试者腰上。将测量卷尺置于髂嵴(iliac crest)和胸骨下部之间(见图2中编号2或箭头)。测量时将除内衣之外的受试者衣物从腰和臀部去除。研究护士在测量腰围之前要求受试者呼气。在图2中编号3处测量臀围。
前后向测量(SAG) 在所有观察时进行腹部的前后向测量。在受试者躺在平整的硬表面上时测量SAG，所述SAG是在受试者髂嵴处所述表面和腹部最高点之间的距离。测量期间将除内衣之外的受试者衣物从腹部去除。
血压和脉搏率 在所有观察时评估血压和脉搏率。在3到5分钟的休息周期后，用示波器(Omron M4-I，Omron Healthcare Europe B.V.，Hoofdorp，荷兰)以坐位对右臂测量血压和脉搏率。总计进行3次测量，间隔2到5分钟，并计算其平均值。
体温 在第2到7次观察时测量体温。研究中使用相同的温度计。通过Terumo Electronic Fever Thermometer C402经直肠测量体温。
测径器测量 在所有观察时进行测径器测量。为了获得可再现的结果，所有进行测径器测量的研究人员(相同的护士)接受了技术培训。测量在身体的四个不同位置进行二头肌、三头肌、肩胛下(subscapular)和肠骨上(suprailiac)。测量根据具体的“测径器测量说明书”进行。
生物电阻抗 在所有观察时进行生物电阻抗测量。受试者应当空腹，从而在测量中获得可靠的结果。在受试者躺在水平木质表面上时，根据仪器说明书用Xitron Technologies(Hydra ECF/ICF)进行测量。
根据Forslund et al.Evaluation of modified multicompartment models tocalculate body composition in healthy males.Am.Clin.Nutr.1996，6，856-862，测径器和生物电阻抗测量是计算机体质量、无脂肪机体质量和骨骼肌质量的基础。
统计学方法 为了进行统计学分析，在该研究中使用用于Windows的SPSS 15.0版。通过KPL进行统计学分析。
进行学生t检验，该检验是双侧的，并且在5％的显著性水平上进行。用成对t检验分析处理差异。
通过使用盒须图(box-and-whiskers-plot)，针对机体脂肪质量和机体肌肉质量计算描述性统计学结果。盒式图(boxplot)允许使用五个数字的概要比较每个组中位数、第25个和第75个百分位数，和不是统计学离群值(outlier)的最小和最大观察值。特别注意离群值和极端值。每个盒中的粗黑线标识了该分布的第50个百分位数或者中位数。下部和上部接点(或盒边界)分别标识了每个分布的第25个和第75个百分位数。接点(hinge)之上和之下显示须。
须是在并非统计学离群值的最大和最小观察值处水平线上终结的垂直线。离群值用O标记(见图3和4)。
结果 研究受试者 募集步骤得到了79个可能合适的女性受试者来进行筛选观察。发现在这些受试者中，54位适合准备期，之后将46位受试者随机分入活性剂处理组或安慰剂处理组中。受试者分布显示每组处理中有23位受试者，并且发现43位受试者适合进行统计学分析。一位受试者因其自己的决定而退出，两位受试者具有低于70％的顺应性(compliance)，因此不包括在统计学分析中。
筛选周期在2006年第31周内，然后在2006年第32-49周内进行干预性周期，其中6周为准备期，12周用于研究制品的干预。
总计46位受试者被随机分入活性剂或安慰剂两组处理顺序之一中。每个处理组中的受试者分布为23位消耗活性剂，23位女性消耗安慰剂。46位经随机化的受试者中，完成研究的受试者数量为45。
随机化之后，一位受试者由于其自身的决定而退出。
活性剂处理的相对顺应性为90.8％，安慰剂处理的相对顺应性为91.4％。两位受试者具有少于70％的顺应性，因此不包括在统计学分析内。统计学分析内总计包括43位受试者。
背景特征 有效人群的定义是没有较大的实验偏差(major protocol deviation)并且顺应性至少为70％的受试者。
活性剂组平均年龄为46.4岁(SD 9.7)，安慰剂组平均年龄为49.4岁(SD 7.8)。准备期中，活性剂处理组的平均BMI为28.2(SD 1.4)，安慰剂处理组的平均BMI为28.3(SD 1.6)。
在两个处理组之间未观察到血压(收缩压和舒张压)的较大差异。记录两个处理组的脉搏率、腰围、臀围、前后向、机体脂肪质量、无脂肪质量和骨骼肌质量，两个处理组之间仍未显示较大的差异。
基线(第4次观察)特征显示活性剂处理组的血压稍高，与安慰剂处理组115.9相比活性剂处理组的收缩压为120.7，与安慰剂处理组74.7相比活性剂处理组的舒张压为79.7。两个处理组之间BMI相似，但是与准备期特征相比显示明显的降低。对其他基线特征(脉搏率、腰围、臀围、前后向、机体脂肪质量、无脂肪质量和骨骼肌质量)而言显示相同的模式，两个处理组之间没有较大的差异，但是与准备期特征相比存在明显的降低。
顺应性的能量摄入对活性制品而言为每天约42千卡，对安慰剂处理而言每天约45千卡。
随机化编号1006(安慰剂)和1036(活性剂)的两位受试者在根据机体脂肪质量(1036)和肌肉质量(1006)进行的计算后被认为是离群值。这已在图2和3中所示的盒式图中清楚地证明。
因此，本文所示的结果是以不含这两个离群值的有效变量为基础的。
体重 消耗FabulessTM和安慰剂与膳食替代物12周后，体重与基线相比的改变显示统计学上显著的差异(见表2)。比较两个处理组中的女性体重时，未显示统计学差异(见表3)。
消耗FabulessTM和膳食替代物4周和8周后，两次观察中体重与基线相比的改变均显示统计学差异(见表3)。4或8周后对安慰剂而言未观察到差异。在处理组之间比较体重改变时，未观察到差异(见表3)。
脂肪质量、无脂肪质量和骨骼质量 在所有的观察中对两种处理而言，与基线(第4次观察)相比，消耗FabulessTM或安慰剂与膳食替代物4、8和12周后机体脂肪质量、无脂肪质量和肌肉质量的改变都显示统计学显著的差异(见表4和5)。
对机体脂肪质量和机体无脂肪质量而言，第8周时处理之间的比较也显示统计学显著的差异(p值0.023)(表6和7)。使用单尾t检验时，在第8周和第12周，处理之间的机体脂肪质量和无脂肪质量均存在显著差异。
对12周的处理周期而言，这一点在计算曲线下面积并针对机体脂肪质量在两种处理之间比较时被进一步证实(见表8到10)。这一点还在图5中被斜线(slope)的形状清楚地证实，对活性剂处理而言所述斜线更陡峭。
臀围和腰围 与基线(第4次观察)相比和消耗含FabulessTM的膳食替代物4、8和12周后腰围和臀围的改变显示，12周后腰围具有统计学显著差异，所有观察中臀围具有统计学显著差异(见表11)。消耗含有安慰剂的膳食替代物后腰围的改变显示在任何观察中无差异，但是在8和12周后臀围有统计学显著的差异。处理之间的比较未显示任何差异(见表6和7)。
收缩血压 在活性剂组中未观察到与基线相比收缩压的改变，但是在安慰剂组的所有观察中观察到显著的提高(表12)。在第8周时在处理之间观察到显著的差异。
结论 体重减轻期后，该研究的参与者继续用含有FabulessTM或奶油(LCD)的膳食替代物代替膳食(午餐)。因此，在干预期的负能量平衡上，受试者继续损失机体脂肪质量，并且在FabulessTM组中达到显著更高的程度(在8周和12周的消耗后能够观察到统计学显著的差异，p＝0.023)。
如所预期的，体重减轻期间收缩压降低。尽管干预期间使用的两种测试制品中具有相同的脂肪量，但是收缩压在FabulessTM组中被维持，而在安慰剂组中与基线相比显著提高。
实施例3 测径器测量的额外统计学分析 对通过测径器测量的皮褶(skinfold)厚度数据进行进一步的统计学分析，这是先前已确立的用于计算机体组成的方法。在基线上和处理4、8和12周后进行该评价，并且根据Durnin和Wormersly(Brit J.Nutr.(1974)32，77)的方法进行机体脂肪质量的计算。
使用变量分析(ANOVA)进行统计学评价。活性剂组中机体脂肪质量的降低显著多于安慰剂组，p＝0.0108(见表13)。
表格 表1.事件的时间表
1研究护士会询问受试者他/她是否知晓该信息。
2共存的给药会在观察1中获知。
表2.每个处理程序的前后向测量和体重的概括结果。排除了受试者1006和1036。
1004号受试者未包括在内(退出) 1001和1003号受试者由于少于70％的顺应性而被排除。
*1007号受试者丢失来自该观察的数据。
表3.每个处理程序的前后向测量和体重与基线相比的改变。1006和1036号受试者被排除。
1004号受试者未包括在内(退出) 1001和1003号受试者由于少于70％的顺应性而被排除。
*1007号受试者丢失来自该观察的数据。
表4.每个处理程序的机体脂肪质量和机体无脂肪质量与基线相比的改变。1006和1036号受试者被排除。
1004号受试者未包括在内(退出) 1001和1003号受试者由于少于70％的顺应性而被排除。
*1007、1024号受试者丢失来自该观察的数据。
表5.每个处理程序的机体肌肉质量与基线相比的改变。1006和1036号受试者被排除。
1004号受试者未包括在内(退出) 1001和1003号受试者由于少于70％的顺应性而被排除。
*1007、1024号受试者丢失来自该观察的数据。
表6.2-尾p值差异。1006和1036号受试者被排除。
1004号受试者未包括在内(退出) 1001和1003号受试者由于少于70％的顺应性而被排除。
*1007号受试者丢失来自该观察的数据。
表7.1-尾p值差异。1006和1036号受试者被排除。
1004号受试者未包括在内(退出) 1001和1003号受试者由于少于70％的顺应性而被排除。
*1007号受试者丢失来自该观察的数据。
表8.针对机体脂肪质量(体重％)的曲线下面积(auc)。和1036号受试者被排除。
1004号受试者未包括在内(退出) 1001和1003号受试者由于少于70％的顺应性而被排除。
*1007、1024号受试者丢失来自该观察的数据。
表9.针对机体肌肉质量(体重％)的曲线下面积(auc)。1006和1036号受试者被排除。
1004号受试者未包括在内(退出) 1001和1003号受试者由于少于70％的顺应性而被排除。
*1007、1024号受试者丢失来自该观察的数据。
表10.处理组之间曲线下面积(auc)的p值差异(2-尾)。1006和1036号受试者被排除。
1004号受试者未包括在内(退出) 1001和1003号受试者由于少于70％的顺应性而被排除。
*1007、1024号受试者丢失来自该观察的数据。
表11.每个处理程序的腰围和臀围与基线相比的改变。1006和1036号受试者被排除。
1004号受试者未包括在内(退出) 1001和1003号受试者由于少于70％的顺应性而被排除。
*1007号受试者丢失来自该观察的数据。
表12.每个处理程序的血压与基线的改变。1006和1036号受试者被排除。
1004号受试者未包括在内(退出) 1001和1003号受试者由于少于70％的顺应性而被排除。
*1007号受试者丢失来自该观察的数据。
表13.针对实施例3用测径器测量的机体脂肪质量(体重％)的概括。
权利要求
1.包含甘油三酯油和乳化剂的混合物用于在个体中提高机体脂肪质量损失的用途。
2.包含甘油三酯油和乳化剂的混合物用于制备药理学活性组合物的用途，所述药理学活性组合物用于在个体中提高脂肪质量损失。
3.包含甘油三酯油和乳化剂的混合物用于在个体中维持血压的用途。
4.包含甘油三酯油和乳化剂的混合物用于制备药理学活性组合物的用途，所述药理学活性组合物用于在个体中维持血压。
5.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述甘油三酯油在环境温度到体温下具有固体脂肪含量。
6.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述机体脂肪质量损失的提高或血压的维持发生在体重减轻后。
7.根据权利要求6的用途，其中所述体重减轻至少为约5％。
8.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述个体处于负能量平衡。
9.前述权利要求中任一项的用途，其中对所述个体进行膳食替代方案。
10.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述甘油三酯油是糖果脂肪。
11.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述糖果脂肪选自由以下组成的组棕榈油、可可脂、婆罗树脂、牛油树脂、藤黄树脂、萨尔树脂、氢化或部分氢化的大豆油、菜籽油、棉籽油、葵花子油或其级分，或具有类似固体脂肪含量或熔程的其他天然油或其级分。
12.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述甘油三酯油得自精馏棕榈油。
13.根据权利要求12的用途，其中所述甘油三酯是甘油的棕榈酸酯、油酸酯、亚油酸酯或硬脂酸酯。
14.根据权利要求1到9中任一项的用途，其中所述甘油三酯是合成的或半合成的。
15.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述乳化剂是食物乳化剂。
16.根据权利要求15的用途，其中所述食物乳化剂包括由亲水部分和亲脂部分组成的酯。
17.根据权利要求16的用途，其中所述亲脂部分由硬脂酸、棕榈酸、油酸或亚油酸或这些脂肪酸的组合组成。
18.根据权利要求16或17的用途，其中所述亲水部分包含羟基、羧基或氧化亚乙基。
19.根据权利要求15到18中任一项的用途，其中所述食物乳化剂包括卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、丙二醇单酯、乳酰化的酯、聚合甘油酯、脱水山梨糖醇酯、乙氧基化的酯、琥珀酰化的酯、果酸酯、乙酰化的甘油单酯和甘油二酯、磷酸化的甘油单酯和甘油二酯或蔗糖酯。
20.根据权利要求19的用途，其中所述食物乳化剂包括产自蛋黄、奶、大豆油、葵花子油或菜籽油的卵磷脂。
21.根据权利要求1到15中任一项的用途，其中所述乳化剂包括一种或多种半乳糖脂。
22.根据权利要求21的用途，其中所述乳化剂是半乳糖脂。
23.根据权利要求21或22的用途，其中所述半乳糖脂含有通过糖苷键与二酰基甘油连接的1到4个糖。
24.根据权利要求21或22的用途，其中所述半乳糖脂是单半乳糖甘油二酯或二半乳糖甘油二酯。
25.用于在个体中提高机体脂肪质量损失的混合物，所述混合物包含甘油三酯油，并包含乳化剂，甘油三酯油任选地在环境温度到体温下具有固体脂肪含量。
26.在个体中维持血压的混合物，所述混合物包含甘油三酯油，并包含乳化剂甘油三酯油，任选地在环境温度到体温下具有固体脂肪含量。
27.根据权利要求25到26和如权利要求10到24中任一项定义的混合物。
28.在个体中提高机体脂肪质量损失的方法，所述方法包括对个体施用有效量下述混合物的步骤，所述混合物包含甘油三酯油，并包含乳化剂，甘油三酯油任选地在环境温度到体温下具有固体脂肪含量。
29.在个体中维持血压的方法，所述方法包括对个体施用有效量下述混合物的步骤，所述混合物包含甘油三酯油，并包含乳化剂，甘油三酯油任选地在环境温度到体温下具有固体脂肪含量。
30.根据权利要求28或29的方法，其中所述混合物是权利要求10到24中任一项定义的混合物。
31.包含以下的制品
混合物，所述混合物包含甘油三酯油，并包含乳化剂，甘油三酯油任选地在环境温度到体温下具有固体脂肪含量；和
膳食替代制品。
32.根据权利要求31的制品，其中所述混合物是权利要求10到24中任一项定义的混合物。
33.根据权利要求31或32的制品，其中所述膳食替代制品是棒、粉末或液体的形式。
34.根据权利要求31到33中任一项的制品，其中所述膳食替代制品每份提供约100到约400千卡能量。
35.根据权利要求31到34中任一项的制品，其中所述混合物和所述膳食替代制品同时、分离或相继使用。
36.根据权利要求31到35中任一项的制品，其中所述制品用于在个体中提高机体脂肪质量损失。
37.根据权利要求31到36中任一项的制品，其中所述制品用于在个体中维持血压。
全文摘要
包含甘油三酯油和乳化剂的混合物用于制备药理学活性组合物的用途，所述甘油三酯油在环境温度到体温下具有固体脂肪含量，所述药理学活性组合物用于在个体中提高机体脂肪质量损失或维持血压。这类用途可以在体重减轻一段时间后进行。优选地，所述甘油三酯油是精馏油，所述乳化剂是半乳糖脂。
文档编号C11C3/00GK101730475SQ200880023969
公开日2010年6月9日 申请日期2008年5月8日 优先权日2007年5月8日
发明者本格特·赫斯勒夫, 安尼卡·韦比尔格 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司