专利名称：用于降低细菌粘附力的工程化表面的制作方法
用于降低细菌粘附力的工程化表面
背景技术：
生物膜为被装入细胞外聚合物基体中的微生物的结构化群体，其通常牢固粘附至生物材料和宿主组织的表面。细菌生物膜是在长时间暴露于水性体液的用于如下数种不同应用领域的材料的开发中的显著问题:医疗装置、用于食品加工和其他工业应用的过滤系统、用于海事结构和其他防污应用的涂层。当相比于游离“病原体”时，住在生物膜中的细菌对宿主防御和抗生素和抗微生物处理明显更抵抗，由此在嵌入(in-dwelling)和其他组织接触装置的使用过程中增加了感染的可能性。据信生物膜在导管相关的尿道感染(CAUTI)、导管相关的血流感染和呼吸机相关的肺炎(VAP)中具有显著作用。CAUTI占医院获得性感染(HAI)的最大百分比，并且是医院源性血流感染的第二常见的原因。VAP在所有HAI中具有最高发病率，因为大约15%的患者将死亡。VAP也可为最昂贵的HAI以进行治疗(每次发作2万美元至5万美元)，并具有25%至40%之间的发生率。举例而言且不希望受限于理论，导尿管表面上形成生物膜可如下进行:1)导管表面最初由细菌(细菌中的一些为产脲酶菌)定植，所述细菌初始存在于尿道周皮肤上，并且一旦插入导管，所述细菌能够迁移至尿道的上皮面与导管之间的膀胱中。可通过形成主要由吸附的蛋白质所构成的有机调节膜而促进这些细胞吸附至导管表面。2)细菌生物膜群落形成，其主要被装入细菌胞外多糖的基质中。最初引起尿道感染(UTI)的最早的生物膜形成细菌通常为表皮葡萄球菌、大肠杆菌或粪肠球菌，其中大肠杆菌为CAUTI的最主要的原因。在较长的导管插入术时间下，包括绿脓杆菌、奇异变形杆菌(P.mirabilis)和肺炎克雷伯菌的其他物种出现。在导管在适当位置的同时，这些后期细菌更难以用抗生素进行处理。3)包括能够产生脲酶的细菌物种的生长生物膜的存在由于脲酶对尿素的作用而导致尿液的PH的升高。4)当尿液变成碱性时，磷酸钙和磷酸镁铵晶体沉淀并积聚于在导管表面上生长的生物膜基质中。5)碱性尿液中持续的晶体形成和生物膜的持续生长导致严重的积垢，并最终导致装置的堵塞，这需要患者的再置管。因此，在导管上防止定植和生物膜形成对于防止CAUTI起到了很大的作用。已尝试通过组合物或通过使用抗微生物药物递送体系而提供固有抗微生物的表面。由于三个重要原因，这些表面对于减少生物膜形成可能不足够有效:1)当用作递送体系时，抗微生物剂或活性剂可能在医疗制品的使用寿命结束之前完全耗尽；2)由于死细胞、尿道中的高有机物负载和其他吸附的生物材料掩盖该表面的抗微生物性质，因此表面抗微生物性质最终受损；以及3)在导管材料中或在外部涂层中的抗微生物剂不能充分洗提。已进行另外的尝试来提供具有优化工程化粗糙标记的表面。这种尝试提出需要增加的表面复杂度以充分破坏微生物粘附，表明更简单的图案是不足的。尽管在某些情况中这些表面对于降低微生物粘附是有效的，但这些表面对于在足够规模上复制而言可能是昂贵的。长期有效控制并防止生物膜形成需要产生生物材料表面，其在基底医疗制品的整个使用寿命中保持优越的抗粘附性质。
发明内容
本公开的一种医疗制品包括用于抗微生物的生物粘附的表面形貌(即其对象或区域的表面特征)。所述表面形貌可与制品的外部和/或内部表面一体，或者可固定至制品的外部和/或内部表面。工程化表面具有包括至少一种图案或构造的形貌，其通常可由多个单位单元限定。每个单位单元包括从该表面突出或伸入该表面中的至少一个工程化结构。工程化结构可为微结构或纳米结构。每个工程化结构可具有从其突出的另外的定向纳米特征结构，所述定向纳米特征结构通常具有更小的尺寸。在某些实施例中，所述单位单元至少部分由至少接近相邻工程化结构的间距(即，如中心对中心所测得的相邻结构之间的距离)的尺寸限定。在本公开的一些实施例中，整个工程化表面由单一重复单位单元几何形状构成。在另外的实施例中，铺设和/或嵌合多个单位单元，特定单位单元的外边界直接与任何相邻单位单元的外边界相邻。在某些实施例中，所述工程化结构包括基底，所述基底具有不小于0.5微米且不大于50微米的至少一个横截面的至少一个尺寸。相邻工程化结构之间的间距通常为至少所述结构的最小尺寸，并可不大于所述最小尺寸的5倍。相比于不具有这种形貌的表面，根据本公开的表面形貌抗生物粘附。可通过将含有多个微结构或纳米结构的膜或其他基材固定至医疗制品的目标表面，或通过直接将结构特征微复制至制品表面而产生根据本发明的表面形貌。当微复制时，所得结构将与基础制品单片集成。在其他实施例中，所述工程化结构可通过光刻法产生。根据在以下实例中所述的试验，相比于在不存在抗微生物剂和/或具有任何灭活的抗微生物剂的由相同材料构成的平坦表面上的定植，本发明的工程化表面可在14天内将目标微生物的定植减少至少50%。在优选实施例中，定植的减少可为至少75%。在甚至更优选的实施例中，定植减少可高达90%。在某些实施例中，目标生物体包括绿脓杆菌、金黄色酿脓葡萄球菌，和耐甲氧西林金黄色酿脓葡萄球菌。根据在以下实例中所述的试验，相比于在不存在抗微生物剂和/或具有任何灭活的抗微生物剂的包括具有相同几何形状的微结构并由相同材料构成的表面上的定植，含有工程化结构和定向纳米特征结构的工程化表面可在14天内减少目标微生物的定植。此外，相比于仅包括具有相同几何形状和材料的纳米特征结构的表面，含有工程化结构和纳米特征结构的工程化表面可减少定植。与更复杂的形貌相比，根据本公开改性的表面对于抗目标生物体的生物粘附同等有效或至少可相当地有效。本发明人已发现，结构尺寸和间距均影响表面抗生物粘附性，特别是当结构尺寸和间距与目标微生物的尺寸相当时。该发现允许产生简化阵列的类似尺寸的微结构的重复图案。预期这些简化阵列通过减少回缩而显著改进方法效率，从而提供更可预计且更均匀的回缩，以及提供热塑性和热固性模具的更大热均匀度。因此，本发明的优选形貌可容易地以提高的特征保真性复制，并以明显降低的成本在工业规模上进行制造。制造成本和品质的预期改进使得本发明的工程化表面特别适于多种潜在应用。如本文所用，“几何形状”指特征的尺寸和形状。如本文所用，结构的“基底”限定在基材表面的平面处，微结构从所述平面出现。在伸入至基材中的“阴”微结构(即空穴)中，基底限定在基材表面的平面处(即在“空穴”的入口处)。如本文所用，“微结构”为具有可识别的几何形状的结构或特征，所述可识别的几何形状由伸出表面的基底平面的体积或伸入表面中的锯齿状体积限定。这种结构包括至少一个微米级尺寸，并通常包括具有不小于0.5微米且不大于5微米的横截面尺寸的基底。如本文所用，“连续结构”为具有至少Imm长度的微米结构或纳米结构。在某些具体实施中，连续结构沿着工程化表面的整个尺寸延伸。例如且如以下进一步所述，连续结构可沿着X轴线和/或Z轴线，而不是y轴线分段。如本文所用，“工程化结构”应该意指故意形成至表面中并与表面一体的结构。工程化结构可例如通过将特定图案微复制至表面上而产生。工程化微结构不同于通过由喷雾、粘结剂粘结等将粒子随机施用至表面而制得的结构，并可包括微结构和纳米结构。如本文所用，术语“微结构表面”通常用于指包括微结构或微结构特征的表面。术语“微复制”及其衍生词通常用于指通过结构化表面特征物在制作中及制作后保持个体特征的保真性的工艺来制备微结构化表面。术语“纳米结构”和“纳米特征结构”可交换使用，并描述具有至少一个纳米级尺寸的结构。在某些实施例中，纳米特征结构不包括超过I微米的尺寸。如本文所用，术语“定向纳米特征结构”及其变型意指在表面上故意产生的纳米特征结构。用于产生定向纳米特征结构的示例性方法包括蚀刻(例如反应性离子蚀刻)和沉积。某些示例性的定向纳米特征结构包括高度为25nm至350nm之间(优选IOOnm至250nm之间)且直径(或宽度)为30至80nm的树状凸起。如本文所用，术语“孔口装置”意指旨在插入人类的自然腔道的医疗装置，并包括但不限于导尿管、血管通路导管和气管内导管。如本文所用，术语“间距”确定相邻微结构的中心之间的距离。间距从微结构的中心(即几何中心)至相邻微结构的中心测得。如本文所用，术语“高度”、“基底”和“顶部”仅为了说明的目的，并不一定限定表面与微结构之间的取向和关系。例如，可认为伸入表面中的微结构的“高度”与所产生的凹陷的深度相同，“顶部”与所述凹陷的底部相同。因此，应该认为术语“高度”和“深度”，以及“顶部”和“底部”是可互换的。当术语“包括”和其变型出现在说明书和权利要求书中时，这些术语不具有限制性含义。词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可以提供某些有益效果的本发明的实施例。然而，在相同的情况或其他情况下，其他实施例也可以是优选的。此外，对一个或多个优选实施例的表述并不暗示其他实施例是不可用的，且并非意图将其他实施例排除在本发明范围之外。如本文所述，应该认为所有数字被术语“约”修饰。本文所用的“一种(个)”、“所述(该)”、“至少一种(个)”以及“一种或多种(一个或多个)”可互换使用。因此，例如，一种包括“工程化表面”的制品可解释为包括一个或多个
“工程化表面”。另外,本文通过端点表述的数值范围包括所述范围内包含的所有数值(例如，I到5 包括 1,1.5、2、2.75,3,3.80、4、5 等)。
本发明的上述发明内容并不意图描述本发明的每个公开的实施例或每种实施方式。以下描述更具体地举例说明了示例性实施例。在整个申请的若干地方，通过实例列表提供了指导，所述实例可以按多种组合方式来使用。在各种情形下，所列举的列表仅仅作为代表性群组，而不应被理解为排他性列表。
结合附图，将对本发明进行进一步说明，其中在所有若干个视图中，对应的参考符号指示对应的部分，并且其中:图1为包括根据本公开的实施例的工程化表面的医疗制品的横截面图，所述工程化表面包括工程化结构和定向纳米特征结构。图2示出了根据本公开的实施例的包括一系列离散的凹陷的表面。图3a_c示出了根据本说明书的微结构的多种形状。图4为根据本公开的一个实施例的工程化表面的透视图。图5a_b示出了根据本公开的某些具体实施的纳米腔和纳米柱的横截面图。图6a_e示出了根据本公开的某些实施例的多种工程化表面。图7a_f示出了根据本公开的某些实施例的重复单位单元的构造。图8a_c示出了根据本公开的某些实施例的重复单位单元的构造。图9a_b示出了根据本公开的某些实施例的二级(two-level)工程化表面。图10示出了根据本公开的某些实施例的二级工程化表面。图lla-d示出了根据本公开的某些实施例的二级工程化表面。图12示出了根据本公开的另一实施例的二级工程化表面。尽管上述附图给出了本发明的若干实施例，但正如讨论中所指出的，还可以想到其他的实施例。任何情况下，本公开仅示例性而非限制性地提出了本发明。应当理解，本领域的技术人员可以设计出大量其它的属于本发明的范围和原则精神的修改形式和实施例。
具体实施例方式本公开的医疗制品提供了减少的目标微生物的定植，并因此减少了在制品表面上生物膜的形成，所述制品表面包括多个工程化结构，所述多个工程化结构具有在其上设置的多个定向纳米特征结构。所述工程化结构可包括微结构或纳米结构。在某些实施例中，纳米特征结构设置于未被工程化结构占据表面区域中(即在工程化结构之间)。在某些实施例中，所述工程化表面具有至少一个单位单元，所述至少一个单位单元至少部分由从该表面突出或伸入该表面的相邻工程化结构之间的间距限定。每个单位单元可在单个平面中限定，并包括至少一个结构，所述至少一个结构具有单一的几何形状和取向。单位单元可设置为铺设或至少基本上嵌合，使得任一单位单元的边界区域与任何相邻单位单元的边界区域直接相邻(即在单位单元之间不存在故意的空间)。在本公开的一些实施例中，工程化表面的至少一部分由单一重复单位单元构成，并因此由一种工程化结构几何形状构成。在其他实施例中，表面的至少一部分包括多个单位单元，所述多个单位单元包括多种结构几何形状。术语“微生物”通常用于指任何原核或真核微观生物体，包括但不限于细菌(例如运动型细菌或植物性细菌、革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌)、细菌孢子或内生孢子、藻类、真菌(例如酵母、丝状真菌、真菌孢子)、支原体和原生动物中的一种或多种，以及它们的组合。在一些情况下，特别要关注的微生物是病原性微生物，术语“病原体”用于指任何病原性微生物。病原体的例子可包括但不限于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、真菌和病毒(包括肠杆菌科的成员，或微球菌的成员，或葡萄球菌属、链球菌属、假单胞菌属、肠球菌属、沙门氏菌属、军团杆菌属、志贺氏杆菌属、耶尔森氏菌属、肠杆菌属、埃希杆菌属、芽孢杆菌属、李斯特氏菌属、弯曲菌属、不动杆菌属、弧菌属、梭状芽孢杆菌属、克雷白氏杆菌属、变形杆菌属和棒状杆菌属)。病原体的特定例子可包括但不限于大肠杆菌(包括肠出血性大肠杆菌，例如血清型0157:H7，0129:H11);绿脓杆菌；蜡状芽孢杆菌；炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis);肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis);肠道沙门氏菌鼠伤寒血清型(Salmonella enterica serotype Typhimurium);单核细胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes);肉毒梭状芽孢杆菌(Clostridium botulinum);产气荚膜梭状芽孢杆菌(Clostridium perfringens);金黄色酿脓葡萄球菌(金黄色酿脓葡萄球菌)；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni);小肠结肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterocolitica);创伤弧菌(Vibrio vulnificus);艰难梭状芽抱杆菌(Clostridiumdifficile);耐万古霉素肠球菌；克雷白氏杆菌；奇异变形杆菌(Proteus mirabilus)和肠杆菌[阪崎肠杆菌](Enterobacter [Cronobacter] sakazakii )。包括用于与组织或流体接触的至少一个工程化表面110的医疗制品100示于图1a中。在一些实施例中，工程化表面限定了医疗制品100的外表面的一部分。在其他实施例中，工程化表面110限定了医疗制品100的内表面的一部分。在其他实施例中，工程化表面可占据医疗制品100的内外表面的至少一部分。使用本发明的合适的医疗制品包括但不限于:鼻胃管、伤口接触层、血流导管、透析导管和管支架、起搏器壳、心脏瓣膜、骨科植入物(如臀部、膝部、肩部等)、牙周植入物、正畸托槽和其他矫正器具、假牙、牙冠、隐形眼镜、眼内透镜、软组织植入物(胸部植入物、阴茎植入物、面部和手部植入物等)、外科手术工具、缝线(包括可降解缝线)、耳蜗植入物、鼓室成型管、分流管(包括用于脑积水的分流管)、术后引流管和引流装置、导尿管、气管内管、心脏瓣膜、伤口敷料、其他可植入装置和其他嵌入装置。医疗制品100包括用工程化表面110的至少一部分模制或与工程化表面110的至少一部分一体的多个工程化结构120。在图1中，工程化结构120描述为从工程化表面110伸出或突出的圆顶形特征。在如图2所示的其他实施例中，可能优选的是多个工程化结构220以高度(即深度)214伸入工程化表面210，从而产生一系列不连续或离散的凹陷。在这种实施例中，与凸起或“阳”等同结构相比，凸起或“阴”结构可改进工程化表面的抗粘附能力。不希望受限于理论，改进的阴工程化结构的微生物粘附的减少可能是由于阴结构和阳结构被覆盖那些表面的流体(生长介质)润湿的方式的差异。阳结构由互连或连续的通道结构限定，而等同的阴结构由不连续或离散的凹陷或通道结构(例如，凹坑可形成不连续通道)限定。接触阳结构的一定程度高表面张力的液体能够完全润湿该表面，因为留截空气由于互连通道结构的存在而可更易于被取代。在具有离散微米尺寸的凹陷的阴结构上的相同的液体可能不能完全润湿该表面，因为难以破坏在具有该尺寸的开口上的表面张力，且留截在那些凹陷中的空气或其他气体不能容易地被取代。净结果是细菌接触和随后的粘附可得到的更小的部分面积。多个定向纳米特征结构140在工程化结构120中的至少一个上形成。一般来讲，工程化结构和纳米特征结构可全部由或基本上全部由相同材料构成。更具体地讲，工程化结构和纳米特征结构可由可固化热固性材料制得。在一些实施例中，该材料以重量计多数为有机硅聚合物。在至少一些实施例中，有机硅聚合物将为聚二烷氧基硅氧烷，如聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)，使得微米结构由以重量计多数为PDMS的材料制得。更具体地讲，微结构可全部或基本上全部为PDMS。例如，微结构可各自具有超过95重量％的？01^。在某些实施例中，PDMS为通过硅烷(S1-H)官能PDMS与不饱和官能PDMS (如乙烯基官能PDMS)的氢化硅烷化而形成的经固化的热固性组合物。S1-H和不饱和基团可为末端、侧链或上述两者。在其他实施例中，PDMS可为可湿固化的，如烷氧基硅烷封端的PDMS。
在一些实施例中，除PDMS外的其他有机硅聚合物可以是可用的，例如有一些硅原子具有其他基团的有机硅，这些基团可以是芳基(例如苯基)、烷基(例如乙基、丙基、丁基或辛基)、氟烷基(例如3，3，3-三氟丙基)或芳烷基(例如2-苯丙基)。有机硅聚合物还可以含有反应性基团，例如乙烯基、硅-氢化物(S1-H)、硅烷醇(S1-OH)、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、环氧基、异氰酸酯、酸酐、巯基和氯烷基。这些有机硅可以是热塑性的，或者它们可以例如通过缩合固化、乙烯基与S1-H基团的加成固化或通过侧丙烯酸酯基的自由基固化来固化。它们还可以通过使用过氧化物来交联。所述固化可以通过添加热或光化辐射来实现。其他可用的聚合物可为热塑性或热固性的，并包括聚氨酯、聚烯烃(包括茂金属聚烯烃)、聚酯(如弹性体聚酯(例如Hytrel)、可生物降解的聚酯(如聚乳酸、聚乳酸/乙醇酸、琥珀酸与二醇的共聚物等))、含氟聚合物(包括含氟弹性体)、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯。聚氨酯可为直链的，并且为热塑性或热固性的。聚氨酯可由芳族或脂族异氰酸酯连同聚酯或聚醚多元醇或它们的组合而形成。在另一实施例中，玻璃化转变温度小于25°C的聚合物是可用的。特别可用的是玻璃化转变温度小于约10°C的聚合物。在至少一些实施例中，微结构可为弹性体。弹性体可理解为这样一种聚合物，其具有粘弹性(或弹性)性质，相比于其他材料，其通常具有适当低的杨氏模量和高的屈服应变。该术语通常与术语橡胶可互换使用，但在提及交联聚合物时优选橡胶。聚合物也可填充合适的有机或无机填料，对于某些应用，填料为不透射线的。聚合物可含有其他添加剂，如抗微生物剂(包括防腐剂和抗生素)、染料、脱模剂、抗氧化剂、增塑剂等。合适的抗微生物剂可掺入聚合物中或沉积于聚合物上。合适的优选的抗微生物剂包括描述于Scholz等人的美国公布N0.2005/0089539和N0.2006/0051384和Scholz的美国公布N0.2006/0052452和N0.2006/0051385中的那些。本发明的工程化表面也可用抗微生物涂料涂布，所述抗微生物涂料例如公开于Ali等人的国际申请N0.PCT/US2011/37966中的那些。在其他实施例中，工程化结构由与定向纳米特征结构不同的材料构成。在一些实施例中，纳米特征结构可包含如下所述的无机材料(例如陶瓷或金属)。再次参见图1，医疗制品100的工程化表面110包括基材。所述基材可为平面的、基本上平面的，或包括如图6e所示的变化形貌(例如波动)。所述基材可由通常用于形成医疗制品的许多合适材料制得。所述基材可由金属、合金、聚合物、生物支架或包括如上至少一种的组合形成。基材的厚度可取决于医疗制品的用途而不同。例如，在一些实施例中，基材可由与微结构102相同的材料(包括上述那些)制得。在这些实施例中，基板可以是按重量计大部分是有机硅聚合物的材料。在一个示例性实施例中，基板可以由PDMS制成。在其他示例性实施例中，基材可由其他常用的基材制成。特别地，玻璃、陶瓷、金属或聚合物基材，以及它们的其他合适的替代形式和组合(如陶瓷涂布的聚合物、陶瓷涂布的金属、聚合物涂布的金属、金属涂布的聚合物等)可为适当的。用作基材的生物相容性金属包括不锈钢合金(如316L型)、铬-钴-钥合金、钛合金(如TiAl4V)、锆合金、形状记忆镍-钛合金、超弹性镍-钛合金，以及它们的组合。用于形成基材的聚合物可为可生物降解的、不可生物降解的或它们的组合。另外，也可使用纤维增强和/或粒子增强的聚合物。合适的不可生物降解的聚合物的非限制性的例子包括聚异丁烯共聚物和苯乙烯-异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(如苯乙烯-异丁烯-苯乙烯叔嵌段共聚物(SIBS));聚乙烯 基吡咯烷酮(包括交联的聚乙烯基吡咯烷酮)；聚乙烯醇；乙烯基单体(如EVA)的共聚物；聚乙烯醚；聚乙烯基芳族；聚环氧乙烷；聚酯(如聚对苯二甲酸乙二醇酯)；聚酰胺；聚丙烯酰胺；聚醚(如聚醚砜)；聚烯烃(如聚丙烯、聚乙烯、高度交联的聚乙烯，以及高分子量或超高分子量聚乙烯)；聚氨酯；聚碳酸酯；有机硅；以及硅氧烷聚合物。某些合适的天然基聚合物可为可生物降解的或不为可生物降解的，包括任选改性的多糖和蛋白质，包括但不限于纤维素聚合物和纤维素酯(如醋酸纤维素)；以及包含前述聚合物中的至少一种的组合。组合可包括可溶混和不可溶混的共混物以及层合物。合适的可生物降解的、可生物吸收的、可生物侵蚀的或生物粘附的聚合物的非限制性的例子包括聚羧酸；聚酐(如马来酸酐聚合物)；聚原酸酯；聚氨基酸；聚环氧乙烷 ’聚磷腈；聚乳酸、聚乙醇酸以及它们的共聚物和混合物，如聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(D, L，-丙交酯)、聚(乳酸-共-乙醇酸)，和50/50重量比的(D，L-丙交酯-共-乙醇酸)；聚对二氧环己酮；聚丙烯延胡索酸酯；聚(α -轻基酸/ α -氨基酸)(polydepsipeptides);聚己内酯及其共聚物和混合物，如聚(D，L-丙交酯-共-己内酯)和聚己内酯共-丙烯酸丁酯；聚羟基丁酸酯戊酸酯及其混合物；聚碳酸酯，如酪氨酸衍生的聚碳酸酯和丙烯酸酯、聚亚胺碳酸酯和聚二甲基三甲基碳酸酯；氰基丙烯酸酯；磷酸钙；聚葡糖胺聚糖；大分子，如多糖(包括透明质酸、纤维素和羟丙基甲基纤维素)；明胶、淀粉；葡聚糖；和海藻酸盐及其衍生物，蛋白质和多肽；以及前述任意的混合物和共聚物。可生物降解的聚合物也可为表面可侵蚀的聚合物，如聚羟基丁酸酯及其共聚物、聚己内酯、聚酐(结晶和无定形)，和马来酸酐。尽管图1示出了圆顶形工程化结构120，可预期多种不同的形状。例如，如图3a_d所示，工程化结构可为如SEM图像3a所示的圆顶形、如图3b中的SEM图像所示的柱形、如图3c所示的据报道模拟鲨鱼皮的图案，或如图3d所示的棱柱形。也可预期多种另外的形状。合适的工程化结构形状的另外的例子可包括但不限于多种多面形、平行六面体、拟柱体、平截头棱椎体等，以及它们的组合。例如，结构可为多面形、圆锥形、截头圆锥形、棱锥形、截头棱锥形、球形、部分球形、半球形、椭圆形、圆顶形、圆柱形以及它们的组合。另外的合适的形状包括可由非欧几里德数学描述的不规则几何形状。非欧几里德数学通常用于描述那些结构，其质量与自乘到分数幂(例如，1.34,2.75,3.53等的分数幂)的间隔特征的特征尺寸直接成比例。可由非欧几里德数学描述的几何形状的例子包括分形和其他不规则形状的微结构。一般来讲，根据本发明的工程化结构包括与工程化表面110相邻的基底112和与基底112分离高度114的顶部表面108。应了解，术语“高度”、“基底”、“顶部”仅为了说明的目的使用，不必要地限定表面与结构之间的关系。例如，可认为伸入表面中的微结构的“高度”与所产生的凹陷的深度相同，“顶部表面”与所述凹陷的底部相同。每个工程化结构120的基底112可包括多种横截面形状，所述横截面形状包括但不限于平行四边形、具有圆角的平行四边形、矩形、方形、圆形、半圆形、椭圆形、半椭圆形、三角形、梯形、星形、其他多边形(例如六边形)等，以及它们的组合。无论横截面形状如何,每个工程化结构在基底112处包括最小横截面尺寸。在某些具体实施中，基底的最小横截面尺寸可不大于20微米,在一些实施例中不大于10微米，在一些实施例中不大于5微米。最小横截面尺寸可为至少0.1微米,在一些实施例中至少0.5微米，在一些实施例中至少I微米。在其他具体实施中,最小横截面尺寸可不大于50微米，在一些具体实施中不大于25微米,并在一些具体实施中不大于15微米。在某些具体实施中，基底112处的横截面尺寸不超过5微米。据信根据本公开排列的横截面尺寸不大于5微米的工程化结构显著妨碍目标细菌的沉降和粘附，所述目标细胞是HAI或其他生物污染问题(如增加的阻力、降低的热传递、过滤污染等)的最主要原因。一般来讲，每个工程化结构或多个工程化结构具有至少0.5微米的高度114，然而可预期更短的微结构(例如200nm)。在一些实施例中，多个微结构中的每个微结构具有至少I微米的高度，在其他实施例中至少1.5微米，在其他实施例中至少2微米，在其他实施例中至少3微米，且在其他实施例中至少5微米。在某些实施例中，工程化结构高度不大于100微米，在一些实施例中不大于50微米，在一些实施例中不大于30微米,在一些实施例中不大于20微米,且在某些优选实施例中不大于10微米。无论是从工程化表面突出或是伸入工程化表面，多个工程化结构中的每个工程化结构具有特定的纵横比。对于在基本上整个微结构高度上包括规则(例如欧几里德)和不规贝U (例如非欧几里德)横截面形状的工程化结构，纵横比在本文定义为高度与基底处的最小横截面尺寸(例如，宽度、长度、直径)的比例。对于不规则形状的基底(不是平行四边形或圆形的基底)，最小横截面直径将理解为等同面积的圆的直径。无论结构几何形状如何，每个工程化结构包括至少0.1，在一些实施例中至少0.5，在一些实施例中至少I的纵横比。每个工程化结构的纵横比可不大于15，在一些实施例中不大于10。在某些优选实施例中，多个工程化结构包括柱的阵列，如图3b所示。柱的基底112可包括多种横截面形状，所述横截面形状包括但不限于平行四边形、具有圆角的平行四边形、矩形、方形、圆形、半圆形、椭圆形、半椭圆形、三角形、梯形、星形、其他多边形(例如五边形、六边形、八边形)等，以及它们的组合。在某些实施例中，当顶部表面108接近时，柱的横截面积在竖直方向上基本上不改变。例如，如果基底包括圆形横截面，则直径在顶部表面与基地之间基本上不改变。在其他实施例中，横截面积可相对于工程化表面在竖直方向上增加或减少。通常，柱的顶部表面为基本上平面的，并基本上平行于工程化表面。然而，还预期顶部表面包括凹的或凸的至少一部分，使得柱在顶部表面上显得为圆形或浅凹的(dimpled)。尽管未显示，但柱的顶部表面可包括另外的特征，所述另外的特征具有上述多种形状中的一种。当工程化结构420为如图3c所示的棱柱形时，棱锥可具有90度的峰角(或棱柱的两个面之间的角度)。由于棱柱形结构420显示为等腰三角形，因此两个面与膜的平面的交角则为45度的角度。在其他实施例中，峰角可以大于或小于90度。举例来说，峰角可以在90度与100度之间，或在80度与90度之间。再次参见图1，纳米特征结构140成型至工程化结构120中或工程化结构120上，并优选覆盖结构的大量表面。应了解纳米特征结构140并未相对于工程化结构120成比例绘制。纳米特征结构140可通常具有约5nm至约250nm之间,在某些优选具体实施中25nm至150nm之间的平均宽度。纳米特征结构140通常具有约5nm至约IOOOnm之间，可能约20nm至约500nm之间，在一些实施例中约30nm至约IOOnm之间，在其他实施例中30nm至75nm之间的平均高度。这样，在多个具体实施中，纳米特征结构140可具有高纵横比。每个纳米特征结构具有特定的纵横比。对于在基本上整个微结构高度上包括规则(例如欧几里德)和不规则(例如非欧几里德)横截面形状的纳米特征结构，纵横比在本文定义为高度与基底处的最小横截面尺寸(例如，宽度、长度、直径)的比例。对于不规则形状的基底(不是平行四边形或圆形的基底)，最小横截面直径将理解为等同面积的圆的直径。在一些实施例中，纳米特征结构展示的平均纵横比为至少约I比1，或至少约2比1，或至少约3比1，或至少约4比I，或至少约5比I，或至少约6比I。在其他实施例中，平均纵横比可大约为I至2。在某些具体实施中，单独的纳米特征结构可在形成过程中会聚而形成由数个纳米特征构成的一体结构。(参见例如图10)。单独的纳米特征结构的某些特性在这种结构中可分辨或不可分辨。然而，这些一体结构仍然被适当地认为是纳米特征结构，且这种结构的纵横比将依照前述段落。例如，群生纳米特征结构可具有约200nm的宽度和约300nm的高度。在具有凹陷工程化结构的具体实施中，定向纳米特征结构可进一步伸入表面中。在其他实施例中，纳米特征结构从凹陷的表面突出。制备深入表面中的纳米特征结构的一个示例性方法是提供具有空穴的掩模以将基材暴露于污迹(spots)。然后可将其暴露于反应性离子蚀刻，以产生伸入基材的纳米特征结构。在某些优选的具体实施中，纳米特征结构不是故意地在微结构的表面上成图案。已发现随机分布的纳米特征结构提高工程微结构的抗粘附性质，并可易于产生。纳米特征结构可作为纳米腔和纳米柱产生，如图5a_b所示。参见图5a,纳米腔540具有宽度541，所述宽度541可被理解为在与腔体轴线542垂直的平面中的纳米腔540的最大宽度，所述平面距离腔体544的基部最远，并仍然与腔体的所有侧壁545a和545b相交。纳米腔的长度546为沿着腔体轴线从腔体544的基部至所述同一点的距离。长度546除以开口宽度541提供了给定纳米腔540的长度/开口比。通过加上所有的长度/开口比并除以工程化表面的纳米腔的数目，可确定平均长度/开口比。在根据本公开的一些实施例中，平均长度/开口比可为至少1/1,至少3/1，或至少5/1，或10/1或15/1，或甚至至少20/1。类似地且如图5b所示，纳米柱550在其基部具有宽度551，所述宽度551可被理解为在与结构轴线552垂直的平面中纳米柱550的最大宽度，所述平面距离结构的峰554最远，并仍然与纳米柱的所有侧壁555a和555b相交。纳米柱的长度556为沿着结构轴线从结构554的峰至该平面的距离。长度556除以基部宽度551提供了给定纳米柱550的长度/基部比。通过加上所有的长度/基部比并除以从表面突出的纳米柱的数目，可确定平均长度/基部比。在根据本说明书的一些实施例中，平均长度/基部比可为至少3/1，或至少5/1，且在一些实施例中所述长度/基部比可为至少10/1，或15/1，或甚至至少20/1。纳米腔和纳米柱可具有不同的形状，特别是在腔体的最深部分和柱的顶部处。例如，在一些方面，纳米腔和/或纳米柱可被成形为接近矩形的形状或至少梯形，使得纳米腔/纳米柱的底部/顶部为平坦的，且不在点上终止。在其他实施例中，腔体或柱可在单个点上终止，使得腔体或柱为针状的矩形形状。纳米腔或柱的任一形状可特征在于它们的长度/开口比与长度/基部比的比率以显示其腮须状结构。尽管目前为止描述的纳米腔和纳米柱通常示为具有光滑或接近光滑的侧壁，但也预期其他构造。纳米柱或纳米腔的壁也可具有一定的粗糙度水平。实际上，粗糙度可基本上足够，使得纳米柱或纳米腔的侧壁显得形状为波状。可以了解，可认为上述工程化结构为第一级特征。在某些实施例中，所述第一级特征包括至少一个微米级尺寸(即最小尺寸可为纳米级，但例如宽度或高度可为至少I微米)。在其他实施例中，第一级特征不包括大于0.99微米的尺寸，且不包括小于0.1微米的尺寸。在这种实施例中，工程化表面包括第一级纳米特征结构和第二级纳米特征结构，所述第一级纳米特征结构具有一组尺寸，所述第二级纳米特征结构具有小于第一级纳米特征结构的最小尺寸的尺寸。例如，第一级可包括宽度为600nm且高度为200nm的圆顶形特征。该示例性表面的第二级可包括高度为130nm至330nm且宽度为40nm至70nm的纳米特征结构。转向图6a_6d，多个微结构可根据许多图案在工程化表面上排列。工程化表面可为平面的(如图6a_6d所示)、基本上平面的，或者包括如图6e所示的不同的形貌(例如波状)。更一般地说，可以产生在一个、两个或三个维度上变化的微米结构。此外，工程化结构可为连续的或不连续的。例如，在图6a中，工程化结构可为沿着竖直方向690在相同高度下同等地延伸膜的长度680而无任何分段的连续结构。然而，在工程化表面的部分的整个宽度670上，或在整个第一尺寸上，膜分段为不同的离散微结构。另外，如图6b所示，工程化结构可在两个方向上不同，使得表面包括不连续工程化结构。例如，工程化结构可沿着工程化表面的一部分的宽度670 (即X轴线)分段(如图6a所示)，也沿着工程化表面的所述部分的长度680 (即y轴线)分段。在这种情况中，离散的柱沿着X和y轴线设置。然而，在本文，结构在竖直方向(或第三维度)690上都具有相同高度。此外，如图6c所示，结构可沿着表面的宽度和长度分段，也可在z轴线(或第三维度)上在整个表面上微结构的高度变化。最后，工程化表面可包括多个工程化结构形状，包括上述图案的任意种的规则和不规则工程化结构。在这些情况中的任意情况中，工程化结构可彼此直接相邻，或者可由基本上平坦的工程化表面的某些部分间隔开。工程化结构的取向对于包括工程化表面的医疗制品的预期用途而言可能是重要的。微结构的取向、纵横比和材料适形性/可变形性可相对于工程化表面、相邻微结构或上述两者考虑。诸如图6a所示的结构在两个主要方向(670和680)上具有极为不同的摩擦性质。例如，可能有利的是具有沿着(尿或静脉)导管或气管内导管的长度取向的较低摩擦方向。如本文某些前述附图(例如图4)所示，工程化结构可彼此直接相邻，使得工程化结构的基底与相邻工程化结构的基底直接接触。然而，应了解工程化表面可进一步被间隔开，使得工程化结构的面或周边不接触或由工程化表面的片段分隔开，所述片段可例如为平坦的。然而，应该选择在任何给定区域中的工程化结构的构造，使得平均间距(即相邻工程化结构之间的中心对中心距离)至少如最小工程化结构的最小尺寸那样大,且不大于工程化结构的最小尺寸的5倍。具有在该范围之外的间距的表面可产生在某些区域降低生物粘附、但至少无法防止或可能促进在其他区域中的生物粘附的形貌。在某些实施例中，工程化结构在两个维度上，优选沿着X轴线和y轴线分段(即沿着z轴线的每个微结构的高度基本上相同)。平均间距可在两个维度上相同。在其他实施例中，沿着X轴线的间距小于沿着I轴线的间距，反之亦然。工程化表面上的工程化结构的构造的每平方厘米可包括特定的工程化结构密度。在一些实施例中，工程化表面包括至少16个结构/平方厘米，在一些实施例中包括至少64个结构/平方厘米，在其他实施例中包括至少400个结构/平方厘米。工程化表面可包括不多于4，000, 000个工程化结构/平方厘米，在一些实施例中不多于1，000, 000个，在一些实施例中不多于160，000个,在一些实施例中不多于40，000个,在其他实施例中不多于1000个结构/cm2。不希望受限于理论，具有小于16和大于4，000，000的工程化结构密度的表面可能不能充分破坏生物膜形成，因为这种表面可提供更大的用于附接的面积，并据信基本上表现为平坦表面。如参照图7a-f可了解，在工程化表面700的至少一部分上工程化结构710的构造包括多个单位单元740。多个单位单元730的每个单位单元740存在于单个平面中(即二维)，至少部分由至少接近间距的尺寸限定，并含有一个微结构。在某些实施例中，单位单元至少部分由等于间距的尺寸限定。如图7a所示，每个单位单元740完全由相邻结构之间的间距限定。每个单位单元包括限定单位单元的周边的边界750。每个边界750与相邻单位单元的边界直接相邻，使得多个单位单元类似于例如网格或图案镶嵌。在其他实施例中，如图7f所示，单位单元可包括大于间距的某些尺寸。如可以了解，单位单元748的长度770大于间距720。在某些实施例中，单个单位单元几何形状在工程化表面700的至少一部分上重复。优选地，每个单位单元不超过一个工程化结构，且多个工程化结构740的所有结构共享基本上相同或相同的几何形状和/或取向。在某些有利的实施例(如图7a所示的实施例)中，工程化表面的至少一部分包括具有相同几何形状和取向的柱。在图7b所示的另一实施例中，工程化表面700的至少一部分包括多个结构几何形状。例如，包括棱锥状凸起的单位单元与包括柱的单位单元直接相邻。每个单位单元仍然至少部分由至少接近，优选等于间距的尺寸限定，并包括单个微结构。可使用多种形状限定围绕单个工程化结构的单位单元。合适的单位单元可包括矩形、圆形、半圆形、椭圆形、半椭圆形、三角形、梯形和其他多边形(例如五边形、六边形、八边形)等，以及它们的组合。无论规则单位单元形状如何，任何单位单元的边界与相邻单位单元的边界直接相邻，且单位单元至少部分由等于间距的尺寸限定，使得构造类似于图案镶嵌。在工程化表面的任何部分(或整个部分)上单位单元的构造可类似于结构化或非结构化网格陈列。示例性的结构化阵列或图案镶嵌包括如图7a_b所示的笛卡尔网格阵列和如图7c所示的规则网格阵列。在其他实施例中，单位单元的构造类似于如图7d所示的图案镶嵌，相邻单位单元在一维上错开或交替。具有三个独特的单位单元几何形状(743、745和747)的示例性非结构化阵列示于图7e中。在某些实施例中，工程化表面的至少一部分包括不超过三个独特的单位单元几何形状。在其他实施例中，工程化表面的至少一部分包括不超过两个独特的单位单元几何形状。在某些具体实施中，工程化表面的至少一部分仅包括在所述表面部分上重复的一个单位单元几何形状。如上所述，在这种实施例中的单位单元可含有具有基本上类似几何形状的工程化结构或具有不同几何形状的微结构。如图7f所示的单位单元742、744、746和748，具有超过三种不同的单位单元几何形状的工程化表面使得微结构的复制由于例如材料的回缩和模具复制难度而明显更加困难。在其他实施例中，工程化表面的至少部分由含有一种或多种结构几何形状和/或取向的不规则单位单元限定。在这种实施例中单位单元不必至少部分由间距限定(但在某些实施例中可至少部分由间距限定)。例如，不规则单位单元可包括由一个或多个相邻结构或由两个相邻单位单元共享的最小尺寸。作为由图7e所示的另一实例，不规则单位单元可围绕工程化结构的基底形状拖曳，并仍然类似于图案镶嵌。这种不规则单位单元的结构可具有多种几何形状，并可以以一维、二维或三维，或者以介于其间的任何维度存在。在这种单位单元中的工程化结构可具有不同维度的类似几何形状，类似维度的类似几何形状，或可具有不同维度的类似几何形状。如图8a和8b所示，当多个规则或不规则单位单元作为根据本公开的图案镶嵌排列时，多个单位单元840可聚集成更大的母单元850。母单元850也以图案镶嵌排列，使得任何母单元850的边界与相邻母单元的边界直接相邻。相比之下，如图Sc所示，包括四(4)个或更多个不同单位单元几何形状的微结构的某些排列包括无法图案镶嵌的母单元850。在不同的方面，本公开涉及一种制备抗粘附表面的方法。在这种实施例中，工程化表面110可通过多种方法形成，包括多种微复制方法，包括但不限于，浇铸、涂布和/或挤压技术。例如，工程化表面110的第一级结构可通过如下方法的至少一种获得:(1)使用具有结构化图案的工具浇铸熔融热塑性塑料，(2)将流体涂布至具有结构化图案的工具上，固化所述流体，并去除所得膜，(3)将热塑性膜经过压料辊以倚靠具有结构化图案的工具进行压缩(即压印)，和/或(4)使聚合物在挥发性溶剂中的溶液或分散体接触具有结构化图案的工具，并例如通过蒸发去除溶剂。可以使用本领域内的技术人员已知的许多技术中的任何一种来形成该工具，技术的选择部分取决于工具材料和所期望外形的特征。示例性的技术包括蚀刻(如，化学蚀刻、机械蚀刻或诸如激光蚀刻、反应性离子蚀刻等之类的其他烧蚀方法以及它们的组合)、光刻法、立体光刻、微机械加工、滚花(如切滚或酸强化滚)、刻痕、切削等，或它们的组合。形成工程化表面110的替代方法包括热塑性挤出、可固化流体涂布法，和压印热塑性层，该热塑性层也可被固化。可在例如如下专利中找到有关基材材料和形成工程化表面110的各种方法的另外的信息=Halverson等人的PCT公布N0.W02007/070310和US公布 N0.US2007/0134784 ；Hanschen 等人的 US 公布 N0.US2003/0235677 ；Graham 等人的 PCT公布 N0.W02004/000569 ；Ylitalo 等人的 US 专利 N0.6，386，699 Johnston 等人的 US 公布 N0.US2002/0128578 和 US 专利 N0.US6, 420，622、N0.US6, 867，342、N0.US7, 223，364 和Scholz 等人的 US 专利 N0.7，309，519。
工程化表面110可通过微复制大规模制备，产品间不存在明显差异，并且未使用相对复杂的加工技术。在一些实施例中，微复制可制得在制造过程中或在制造之后保持各个特征保真性的工程化表面，且产品之间的差异不大于约50微米。在一些实施例中，工程化表面110在制造过程中和制造之后保持各个特征保真性，且产品之间的差异不大于5微米，在一些实施例中不大于0.5微米,在优选实施例中不大于0.2微米。在一些实施例中，工程化表面110包括各个特征保真性以约5微米至0.05微米之间，在一些实施例中约2.5微米至约I微米之间的分辨率保持的形貌。接着，定向纳米特征结构可根据多种技术在工程化表面上产生。在一个实施例中，产生纳米特征结构的方法包括施用至工程化表面110的至少一部分的纳米粒子的层。一般来讲，纳米粒子可以由有利于用作膜的蚀刻掩模的任何材料构成。例如，纳米粒子可为缓慢蚀刻或基本上未蚀刻的金属，如金或某些金属氧化物，例如铟锡氧化物、ZrO2, CeO2, A1203、SiO2或TiO2等。所述粒子可以根据需要作为粘结剂或涂布悬浮体的一部分施用，以将粒子最佳地分散在表面110上。纳米粒子可以通过诸如浸涂、辊涂、模具涂布法、喷涂、旋涂等的任何适当的涂布方法施用至工程化表面。也可使用溅射技术。可选择涂布方法、设备、工艺条件和组合物，以在工程化表面上获得基本上均匀的涂层。在随后的步骤中，使用纳米粒子作为蚀刻掩模来蚀刻工程化表面110。用于蚀刻步骤的一种特别有用的蚀刻方法是反应性离子蚀刻。还可以使用干式蚀刻技术，例如激光烧蚀或离子束铣削。蚀刻步骤的结果是位于微结构的部分上的多个纳米结构以及介于上述多个纳米结构之间的表面的任何部分。纳米结构在本说明书中可以广义地理解为从微结构的表面突出的纳米特征结构，或蚀刻到微结构120的表面中的凹部。在所用的纳米粒子缓慢蚀刻的情况下，其可以产生具有高纵横比(例如2比1、3比1、4比1、5比1、6比I或甚至更大)的纳米结构凹部或突起。本公开预期在微结构和工程化表面上产生纳米特征结构的另外的方法。在一个具体实施中，将纳米柱的层特别地施用至微结构的顶部，使得纳米柱从微结构向外突出。纳米柱可通过不妨碍结构的取向或结构完整性的任何合适的技术进行施用。纳米柱沉积的一种适当的方法为施用由纳米柱预结构化的膜。另外，纳米柱的层也可首先作为非结构化沉积涂层施用。在该施用方式中，将有机颜料涂层真空沉积至工程化结构上。接着，优选在真空下在高温下将有机颜料涂层退火。该特定方法的更详细的描述可见于美国专利N0.5,039, 561中，所述专利以全文引用的方式并入本文。产生纳米柱的其他方式包括使用物理气相传输生长代替真空气相沉积、在高入射角下无机材料的真空沉积、具有不同溅射速率的聚合物、半导体或合金的离子或rf 贱射、使用微岛(micro is land)掩模派射蚀刻聚合物、光刻法(UV和X射线)和电子束平版印刷、金属的电化学蚀刻和粗糙金属的电镀、在光聚合物表面上的光加工、低共熔体的定向固化和蚀刻，以及气液固(VLS)晶体生长。纳米柱可通常彼此相当紧密接近而形成，使得纳米柱距离彼此具有小于约IOOnm的平均间距。更具体地讲，纳米柱距离最近相邻的纳米柱可具有约20nm至约IOOnm之间的平均间距。纳米柱还可具有约40nm至约60nm之间的平均间距。根据此，纳米柱可极为密集地施用，使得纳米柱在微结构的表面上具有约30亿/cm2至约50亿/cm2的密度。在随后的步骤中，第一基材涂布于可固化组合物中，并固化以产生第一基材的负像。然后从第一基材分离第一基材的负像， 在分离之后纳米柱保持嵌入在所述负像中。
最后，在从第一基材分离负像之后，蚀刻所述负像。可通过诸如反应性离子蚀刻的适当的蚀刻方法以快速的速率蚀刻掉负像的材料。然而，纳米柱可涂布于缓慢蚀刻金属中，从而得到最初嵌入负像中的纳米柱的更缓慢的蚀刻。因此，蚀刻可产生具有多个微结构和纳米柱的工程基材，其中纳米柱通过蚀刻过程由嵌入转换为突出。产生纳米特征结构的另一方法包括提供具有第一表面的第一基材。根据上述方法产生的多个工程化结构在第一表面上。在下一步骤中，将易于蚀刻的纳米柱的层施用至工程化结构。在许多实施例中，也蚀刻工程化结构之间的表面，从而在微结构之间的区域中产生纳米特征结构。接着，第一基材涂布于可固化组合物中，并固化所述可固化组合物以产生第一基材的负像。接着从第一膜分离负像，在分离之后纳米柱保持嵌入在所述负像中。与前述过程相反，不预期在纳米柱上的金属涂层。在下一步骤中，通过诸如反应离子蚀刻或湿蚀刻的适当的蚀刻方法蚀刻掉负像的顶表面。然而，由于纳米柱的材料，纳米柱以甚至更快的速率蚀刻掉。该步骤的结果是具有在负像表面中形成的多个纳米腔的负像。所述负像可随后充当工程化表面，并可被固定至医疗制品。或者，包括多个工程化结构和定向纳米特征结构的工程化表面可作为膜提供，并可被固定至基材。在这种实施例中，工程化结构和/或纳米特征结构可由与基材相同或不同的材料制得。可使用机械耦合、粘合剂、热处理(如热焊接、超声焊接、RF焊接等)或它们的组合提供固定。可能有利的是足够的纳米特征结构分布于整个工程化表面。不希望受限于理论，某些纳米特征结构产生过程可得到基本上位于工程化结构之间的区域中的纳米特征结构，而在工程化结构的表面上极少覆盖纳米特征结构。取决于例如纳米特征结构的高度和相邻工程化结构之间的间距，这种工程化表面可基本上充当平坦表面，且对抗粘附帮助不大。因此在某些优选具体实施中，定向纳米特征结构设置于工程化结构之间和工程化结构上。作为最终任选的步骤，表面能改性涂层可施用至工程化表面。例如，低表面能可以是所需的。此低表面能涂层一般可以理解为在平坦表面上具有大于110度的水接触角的涂层。对于获得高疏水性性能，这种涂层可能是不必要的。可以使用的示例性低表面能涂层材料可以包括以下材料:例如TK氣环氧丙烧(HFPO);或有机娃烧，例如烧基娃烧、烧氧基硅烷、丙烯酰基硅烷、多面体低聚倍半硅氧烷(POSS)和含氟的有机硅烷，仅举数例。也可以使用多种其他合适的低表面能涂层来进一步提高膜的疏水性。本领域已知的特定涂层的例子可见于例如美国公布N0.2008/0090010，和共同所有的公布美国公布N0.2007/0298216中。当将涂层施用至微结构时，其可以通过任何适当的涂布方法进行施加，例如溅射、汽相沉积、旋涂、浸涂、滚筒式涂布或任何其他合适的方法。也可能的并且为了保持工程化结构的保真性而常常优选的是，将表面能改性化合物置于用于形成工程化结构的组合物中。这样，表面能改性化合物至少部分沉积于工程化结构的表面上，由此改性表面能。在某些情况中，可能必要的是添加一种或多种铺展(bloom)添加剂化合物以提高表面能改性化合物的移动性，从而使其以足够的量到达表面。例如，相比于在基底结构组合物中，表面能改性化合物在铺展添加剂中可具有更大的溶解度。在其他情况中，铺展添加剂可延迟或抑制基底组合物的结晶。合适的铺展添加剂可见于例如Scholz等人的国际公布N0.W02009/152345和Klun等人的美国专利N0.7，879，746中。
下面实例进一步说明了本发明的优点，但这些实例中列举的具体物质及其用量、其它条件和细节，不应当解释为是对本发明的不当限制。除非另外指明，所有的份数和百分比均按重量计。SM制各实例A产牛第一级工稈化表面(微结构)为了制造用于微结构的母板，通过光学平版印刷在硅片上制造光致抗蚀(PR)图案。使用表I中所列的参数，通过等离子增强化学气相沉积(PECVD)，使用可得自英国雅顿牛津仪器(Oxford Instruments, Yatton, UK)的 Model PlasmaLab SystemlOO 将 1500nm 厚的二氧化硅层涂布至PR微结构上。使用快沉积速率，以产生表面粗糙度。表I。用于沉积Si(X层的条件
权利要求
1.一种具有细菌抗粘附性质的设备，其包括: 具有工程化表面的本体，所述工程化表面的至少一部分包括多个工程化结构； 设置于所述工程化结构的至少一部分上的多个随机分布的定向纳米特征结构； 其中所述多个工程化结构包括至少一种周期性结构，其中所述周期性结构包括至少0.5微米且不大于50微米的至少一个尺寸， 其中所述多个工程化结构的相邻结构之间的间距为至少0.1且不大于150微米。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述多个工程化结构包括多个微结构。
3.根据权利要求1或2所述的设备，其中所述定向纳米特征结构以重量计大部分为热固性聚合物。
4.根据权利要求1所述的设备，其中所述定向纳米特征结构具有至少1/2且不大于10/1的纵横比。
5.根据权利要求1所述的设备，其中所述多个工程化结构包括多个工程化纳米结构。
6.根据权利要求1所述的设备，其中在所述工程化表面的至少一部分上的所述多个工程化结构的构造包括多个单位单元，其中所述多个单位单元中的每个单位单元至少部分由至少接近所述间距的尺寸限定，并包括不超过I个工程化结构；且其中所述多个单位单元是铺设的。
7.根据权利要求1所述的设备，其中所述多个工程化结构为连续结构。
8.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中所述多个工程化结构选自柱、棱锥、肋、横档、钻石形物、圆顶以及它们的组合。
9.根据权利要求1所述的设备，其中所述多个工程化结构中的每个工程化结构包含热塑性或热固性材料。
10.根据权利要求1所述的设备，其中所述多个工程化结构从所述工程化表面突出，或者伸入所述工程化表面中。
11.根据权利要求6所述的医疗制品，其中所述多个单位单元中的任意单位单元的几何形状与至少所有相邻单位单元基本上相同。
12.根据权利要求1所述的设备，其中根据静态生物膜分析，金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌在所述工程化表面的包括所述多个工程化结构和所述定向纳米特征结构的部分上的定植相比于在由相同材料构成的平坦表面上的定植显著减少。
13.根据权利要求1所述的设备，其中所述工程化表面位于孔口装置的至少一部分上。
14.根据权利要求1所述的设备，其中所述医疗制品为伤口敷料、伤口吸收剂或伤口接触层。
15.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述工程化表面的至少一部分包含抗微生物剂。
16.—种产生抗粘附表面的方法，所述方法包括: 提供基底装置，所述基底装置包括外接触表面； 在所述外接触表面上产生多个工程化结构，其中所述多个工程化结构包括图案，所述图案包括周期性结构，且其中所述周期性结构包括至少0.5微米且不大于50微米的至少一个尺寸，且其中所述多个工程化结构包括至少0.5微米且不大于150微米的间距； 在所述多个工程化结构的至少一个工程化结构上产生多个定向纳米特征结构。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述在所述外接触表面上产生多个工程化结构的步骤包括: 在聚合物外皮上复制多个微结构； 将所述聚合物外皮固定至所述外接触表面的至少一部分。
18.根据权利要求16或17中任一项所述的方法，其中所述多个工程化结构中的至少一个工程化结构选自柱、棱锥、钻石形物、横档、肋、圆顶以及它们的组合。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述在所述多个工程化结构的至少一个工程化结构上产生多个定向纳米特征结构的步骤包括反应性离子蚀刻。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中在所述多个微结构中的至少一个微结构上产生多个纳米特征结构包括: 将纳米粒子的层施用至所述工程化表面；和 使用所述纳米粒子的层作为蚀刻掩模来蚀刻所述工程化表面，从而在所述多个微结构中的至少一个微结构上产生多个纳米结构。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述纳米粒子为金属氧化物纳米粒子。
22.根据权利要求16所述的方法，其中所述在所述多个工程化结构的至少一个工程化结构上产生多个定向纳米特征结构包括平版印刷多个纳米特征结构。
23.根据权利要求16-22中任一项所述的方法，其中当根据静态生物膜分析进行测试时，在包括所述多个工程化结构和所述多个定向纳米特征结构的表面上目标生物体的定植比在由相同材料构成的平坦表面上的定植少至少70%。
24.一种控制医疗制品的微生物粘附的方法，所述方法包括: 提供一种医疗制品，所述医疗制品具有表面，所述表面包括在该表面的至少一部分上的多个工程化结构和设置于所述多个工程化结构中的至少一个工程化结构上的多个定向纳米特征结构，其中所述多个工程化结构中的每个工程化结构包括具有至少一个微米级横截面尺寸的基底，其中所述多个工程化结构中的相邻工程化结构之间的间距为所述最小横截面尺寸的至少I倍且不大于5倍,其中没有基底包括大于20微米的横截面尺寸；和 将所述表面靠近组织或流体放置，其中相比于由相同材料构成的平坦表面，在所述表面的包括所述多个工程化微结构的部分上目标微生物的定植减少。
全文摘要
本发明公开了用于抵抗和降低生物膜形成的表面，特别是在医疗制品(100)上。所述表面包括多个微结构(120)，所述多个微结构(120)包括根据至少一个单位单元排列的多个纳米特征结构(140)。本发明还公开了用于产生抗粘附表面的方法。
文档编号B08B17/06GK103180059SQ201180051296
公开日2013年6月26日 申请日期2011年10月28日 优先权日2010年10月28日
发明者G·马尔科·博马里托, 马修·T·肖尔茨, 迈克尔·J·斯瓦罗夫斯基, 杰里米·M·亚伍德, 斯科特·M·施诺布里希, 罗伯特·J·德沃, 张俊颖, 特里·L·史密斯 申请人:3M创新有限公司