专利名称：一种生物纸的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种生物纸，特别涉及一种新型医用可吸收生物纸，属于医疗器械领域。
背景技术：
临床手术中对局部止血和术后防粘连较大需求。渗血等常规止血器械无法处理的伤口，局部止血剂就变得非常有必要。术后防粘连具有重要意义妇产科的术后粘连可引起不孕症，腹腔组织粘连可能引起肠梗阻等严重并发症，肌腱骨外科的局部粘连可以引起运动障碍，心胸部的粘连可引起胸痛和心包狭窄等并发症等。目前，生物可降解材料在止血、防粘连的临床使用中越来越多。常见产品通常有纤维蛋白类、明胶海绵类、胶原蛋白海绵类、透明质酸类、壳聚糖类、聚乳酸类、可吸收纤维素类。按其材料来源分为化学合成和天然提取类，除聚乳酸类为化学合成，其余均为生物提取物或其改性应用。聚乳酸在体内降解产生局部酸性环境，不利于组织愈合。天然提取类又可分为植物源性和动物源性，其中可吸收纤维素为植物源性，其余均为动物源性制品。动物源性材料需考虑动物源使用风险，尤其是免疫原性、病毒和/或传染性病原体感染等潜在问题，存在临床应用风险。综合而言，植物源性材料临床安全性更高。市场上现有产品常见剂型为海绵和片状。海绵以明胶(胶原蛋白)海绵为代表，一般采用醛类等化学交联后，真空冷冻干燥制备。所制备的海绵存在硬度大、降解慢的缺点， 也存在醛类残留的潜在危险。专利CN1217706C还提供了以壳聚糖/甲壳素为原料，采用冷冻真空干燥法制备止血海绵的方法。但是，该法制作中使用氨水或氨水/乙醇、丙酮、甲醇等有毒试剂，工艺复杂，且壳聚糖/甲壳素属于动物源性材料，临床风险较大。另外，因未进行交联，海绵结构松散，加上厚度大，使用时具有脏器贴敷性、舒适性差的缺点。专利CN100348272C以羧甲基纤维素与壳聚糖为主要原料，配合聚乙二醇、蔗糖、 甘油为辅料，真空冷冻干燥法制备了止血海绵。该海绵所用原料壳聚糖为动物源性材料，且溶解时需采用具有刺激性的醋酸作为溶剂，配方也较为复杂。同时也存在未交联，结构松散，厚度大使用时脏器贴敷性、舒适性差的缺点。片状产品以生物纸为代表。专利CN1281816C涉及一种生物可降解的生物纸及制备方法。采用含氨基高分子(包括氨基寡聚糖、胶原、壳聚糖或其衍生物，或明胶)和含羧基高分子(包括羧甲基纤维素，果胶及其衍生物，海藻酸及其衍生物，透明质酸及其衍生物)， 经活化剂(包括1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、二甲基氨丙基乙基碳二亚胺(ETC)、环己基甲基吗啉乙基碳二亚胺ρ-丁稀硫酸化物(CMC)、亚苯基乙基碳二亚胺和1，6_环六亚甲基二(碳二亚胺))交联，胶浆经真空冷冻干燥脱水后加压成纸片。该方法制备的生物纸贴敷性、舒适性优于海绵，但其制作工艺复杂，且过多使用有毒活化交联剂，也涉及动物源性材料的使用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种生物相容性好、制备简单的止血防粘连用途的新型生物纸。本发明解决上述技术问题的技术方案如下一种生物纸，包括如下重量百分比的原料水溶性纤维素0.2 10%、离子交联剂0 5%、增塑剂0 10%，溶剂75% 99. 8%。本发明的有益效果是1.生物安全性好。采用水溶性纤维素为主要原料，二价或三价离子交联剂，采用甘油等为增塑剂，无任何毒性化学试剂。所制生物纸经白兔肌肉植入实验证明，14天内可完全降解，无刺激性。2.表面规则，有韧性，不容易散开。采用逐步降温法，避免了预冻过快导致冰晶、冰棱过大，最终影响成品表面规则性的技术难题。3.制作简单，容易工业化生产。传统方法存在复杂的化学交联及交联剂去除过程， 或是其他有毒化学物质洗涤/去除过程。该发明不存在此类问题。4.使用方便，贴敷性、舒适性好。海绵由于厚度较大，交联后强度大，柔软性差，不适于用于体内脏器贴敷。本方法制作的生物纸厚度0. 1 1mm，柔软度好，且吸湿性强，吸收体液后可凝胶化，封闭创面。经拉力试验检测，该生物纸具有舒适性，可随脏器、关节一起伸缩。在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。进一步，所述水溶性纤维素包括羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等， 应包括低粘度(小于50mPa · s)，中粘度(100 500mPa · s)，高粘度(1000 3000mPa · s) 中的两种或者三种。其中低粘度组分不能单独使用。进一步，所述离子交联剂为二价或三价离子交联剂。包括钙，镁，锌，铁，铝等一种或几种。如果用于止血，优选钙交联，更优选醋酸钙交联。进一步，所述增塑剂为医用甘油。进一步，所述所述溶剂为纯化水或注射用水。本发明解决上述技术问题的另一技术方案如下一种生物纸的制备方法，包括以下步骤在溶剂中加入水溶性纤维素、离子交联剂及增塑剂，边搅拌边加热，至成透明均一溶液，再进行过滤，然后装入模具中进行预冻，然后再依次进行真空冷冻干燥、压片，即得所述生物纸；其中，所述水溶性纤维素、离子交联剂、增塑剂及溶剂的质量百分比为0.2 10% 0 5% 0 10% 75% 99. 8%。在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。进一步，所述加热后的温度为40 90°C ；所述过滤是用0. 2微米滤膜进行过滤。进一步，所述预冻具体做法为预冻起始温度为10 _5°C，并设定温度降低速率为0 5°C /h，最终温度为-20 -30°C。进一步，所述真空冷冻干燥的工艺条件为在温度为-50 _90°C，压力1 401 的条件下，干燥5 30小时。进一步，所述压片后的厚度为0. 1 1mm。
具体实施例方式以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。实施例1按照低粘度羧甲基纤维素高粘度羧甲基纤维素乙酸钙甘油纯化水 (m m m ν v) = 0. 5 0. 5 0. 5 2 100，加热至40°C，并不断搅拌溶解至形成透明均一溶液。再经0.2微米微孔滤膜过滤后，转入模具，静置凉至室温。再进行预冻， 起始温度10°C，最终温度为_20°C ；再在温度为_90°C，压力IPa的条件下，进行真空冷冻干燥，干燥时间30h。干燥后海绵，压制成纸，纸厚度为0. 1mm。其中低粘度羧甲基纤维素的粘度为50mPa · s，所述高粘度羧甲基纤维素的粘度为 3000mPa · s。实施例2按照低粘度羟乙基纤维素中粘度羧甲基纤维素氯化铁甘油纯化水 (m m m ν v) = 0. 6 0. 5 0. 3 3 100，加热至60°C，并不断搅拌溶解至形成透明均一溶液。再经0.2微米微孔滤膜过滤后，转入模具，静置凉至室温。然后进行预冻，起始温度_5°C，设定温度降低速率为3°C /h,最终温度为-30°C。再在温度为_80°C，压力为40 的条件下进行真空冷冻干燥，干燥时间为Mh。干燥后海绵，压制成纸，纸厚度为 0. 5mmο其中低粘度羧甲基纤维素的粘度为30mPa · s，所述中粘度羧甲基纤维素的粘度为 500mPa · s。实施例3按照低粘度羧甲基纤维素高粘度羧甲基纤维素乙酸钙甘油纯化水 (m m m ν v) = 0. 5 0. 5 0. 5 2 100，加热至90°C，并不断搅拌溶解至形成透明均一溶液。料液经0.2微米微孔滤膜过滤后，转入模具，静置凉至室温。再进行预冻起始温度_5°C，设定温度降低速率为5°C /h，最终温度为-30°C ；再在温度为-50°C，压力 40Pa的条件下，进行真空冷冻干燥，干燥时间证。干燥后海绵，压制成纸，纸厚度为1mm。其中低粘度羧甲基纤维素的粘度为OmPa · s，所述高粘度羧甲基纤维素的粘度为 IOOOmPa · S。实施例4按照中粘度羟乙基纤维素中粘度羟丙基纤维素氯化铝甘油纯化水 (m m m ν v) = 0. 4 0. 4 0. 2 4 100，加热至80°C，并不断搅拌溶解至形成透明均一溶液。料液经0.2微米微孔滤膜过滤后，转入模具，静置凉至室温。再进行预冻起始温度_5°C，设定温度降低速率为2V /h,最终温度为_30°C。再在温度为_80°C，压力为 20Pa的条件下进行真空冷冻干燥，干燥时间20h。干燥后海绵，压制成纸，纸厚度为0. 8mm。其中中粘度羧乙基纤维素的粘度为IOOmPa · s，所述中粘度羧甲基纤维素的粘度为 200mPa · s。性能检验结果1.植入降解试验
所制得生物纸按照ISO 16886. 6进行白化兔脊柱两侧肌肉植入实验，10天仍可见固形物，16天完全降解；进行大鼠肝部局部切除、植入实验，未见组织异常反应。7天仍可见固形物，14天已完全降解，未见组织异常反应。2.皮内反应试验所制备生物纸按照ISO 16886. 10进行皮内反应试验，以生理盐水和植物油为浸提介质和对照，试验组和对照组平均几分之差为0。3.细胞毒性所制备生物纸按照ISO 16886. 5进行细胞毒性试验，细胞毒性级别为0_1。4.致敏试验所制备生物纸按照ISO 16886. 10进行致敏试验，结果为无致敏性。5.拉伸强度对生物纸进行物理性能测试。试验样品宽度20mm，夹具40mm，拉伸速度30mm/min， 测定三个样品断裂强度为6. 79N, 11. 46N和10. 41N，高于现有技术的生物纸的强度(0. 5N 0. 20N)。6.舒适性按照YY0471. 4接触性创面敷料试验方法第四部分舒适性，对生物纸的舒适性进行检测，测得可伸展性IE = 1. 98N/cm，远低于医用胶带可伸展性不大于14N/cm的要求。 永久变形1%，低于医用胶带永久变形应不大于5%的要求。结果证实，所制备新型生物纸具有良好的舒适性，甚至满足外用医用胶带的要求。综合以上，本发明所制备的新型生物纸，具有生物相容性好，易吸收，舒适性好的特点，值得在医用市场推广，尤其是止血、防粘连临床应用方面。以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种生物纸，其特征在于，包括如下重量百分比的原料水溶性纤维素0.2 10%、离子交联剂0 5%、增塑剂0 10%,溶剂75% 99. 8%。
2.根据权利要求1所述的生物纸，其特征在于，所述水溶性纤维素包括羧甲基纤维素、 羟乙基纤维素或羟丙基纤维素中的两种或三种的混合。
3.根据权利要求2所述的生物纸，其特征在于，所述水溶性纤维素包括粘度为小于 50mPa · s的水溶性纤维素，100 500mPa · s的水溶性纤维素，1000 3000mPa · s的水溶性纤维素中的两种或者三种混合；其中所述粘度为小于50mPa .s的水溶性纤维素不能单独使用。
4.根据权利要求1所述的生物纸，其特征在于，所述离子交联剂为二价或三价离子交联剂。
5.根据权利要求4所述的生物纸，其特征在于，所述二价或三价离子交联剂为钙，镁， 锌，铁，铝中的一种或任意几种。
6.根据权利要求1所述的生物纸，其特征在于，所述增塑剂为医用甘油；所述溶剂为纯化水或注射用水。
7.—种生物纸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤在溶剂中加入水溶性纤维素、 离子交联剂及增塑剂，边搅拌边加热，至成透明均一溶液，再进行过滤，然后装入模具中进行预冻，然后再依次进行真空冷冻干燥、压片，即得所述生物纸；其中，所述水溶性纤维素、离子交联剂、增塑剂及溶剂的质量百分比为0. 2 10% 0 5% 0 10% 75% 99. 8%。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述加热后的温度为40 90°C；所述过滤是用0. 2微米滤膜进行过滤。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述预冻的工艺条件为起始温度为 10 -5°C，并设定温度降低速率为0 5°C /h,最终温度为-20 -30°C。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述真空冷冻干燥的工艺条件为 在温度为-50 _90°C，压力1 40 的条件下，干燥5 30小时；所述压片后的厚度为 0. 1 Imm0
全文摘要
本发明涉及一种生物纸及其制备方法，包括如下重量百分比的原料水溶性纤维素0.2～10%、离子交联剂0～5%、增塑剂0～10%，溶剂75%～99.8%。具体制备步骤为在溶剂中加入水溶性纤维素、离子交联剂及增塑剂，边搅拌边加热，至成透明均一溶液，再进行过滤，然后装入模具中进行预冻，然后再依次进行真空冷冻干燥、压片，即得所述生物纸。本发明的生物纸生物安全性好，表面规则，有韧性，不容易散开。
文档编号D21J3/12GK102517975SQ201110432879
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月21日 优先权日2011年12月21日
发明者吴小婷, 姜红, 杨毅 申请人:烟台万利医用品有限公司