基于酸性聚合物及非光化学激光技术控制无水乙酸钠方法与流程

本发明属于激光结晶技术领域，尤其涉及一种基于酸性聚合物及非光化学激光技术控制无水乙酸钠方法。

背景技术：

目前，最接近的现有技术：

传统结晶方式有提高过饱和度、溶剂蒸发、化学反应、温度的控制还有加入晶种的方式来结晶。另外，外部干扰也可以引起结晶，如电场、磁场还有超声波，这些方式所获得晶体的大小与形态具有不可控性。

而最新的结晶方式可采用激光来诱导结晶，它有两种方式：

(1)光化学激光诱导结晶，其激光能引发结晶的核心机理是采用高能量的激光使得分子吸收能量后变成激发态，产生光化学反应引发晶核的出现，进而导致晶体的生长。这其实是一种光化学反应诱发结晶的效果，由于自由基的形成会导致晶体内部分子发生改变，晶体的形态与属性将难以控制，因此光化学激光诱导结晶方式并不理想。

(2)非光学激光诱导结晶(简称NPLIN)，采用纳秒红外激光或可见激光来照射过饱和溶液或熔盐来诱导晶体的成核与生长。NPLIN的优点是不涉及光化学反应以及不影响晶体内部的分子结构。近几年，该技术的作用也逐一被探索出来。在一些溶质为无机物的实验中发现NPLIN可以通过改变激光的强度来控制晶体形成的数量和大小，也能通过改变激光照射的区域来控制晶体形成的位置以及结晶发生时间；而在一些有机溶质的实验中也发现NPLIN技术可控制晶体的多晶现象，这一优点可根据药物不同的多晶型物具有不同的药效而发挥巨大作用。

传统合成技术普遍存在合成路线长，或需要特殊保护基团，或杂质不好控制，或对生产设备和条件有特殊要求，或是终产物纯度不高等，导致该产品合成成本高企，不利于工业化大生产。在传统型生产乙酸钠晶体中，其大多数方式生产的乙酸钠晶体为三水乙酸钠，而无水乙酸钠晶体的传统型生成方式可由醋酸钙与纯碱进行复分解反应或由醋酸与苛性钠直接反应获得无水乙酸钠。这些方式所获得的无水乙酸钠都含有较多的杂质且纯度不高。

现有的大多数制备方法虽然能够生产出无水乙酸钠晶体，但生产过程加入的不同化学物使得终产物无水乙酸钠的纯度不高，这将使得提纯过程复杂化。在制取高纯度的无水乙酸钠晶体粉末时，传统技术的生产成本昂贵。从效率以及经济环保的角度上看，这些工艺很难满足要求。因此，有必要寻找一种生产效率高，制备成本低且对环境友好的新工艺。非光化学激光结晶技术采用的脉冲纳秒激光来诱发过饱和溶液或熔融物结晶，所以该技术能诱导出高品质的晶体以及控制晶体各种属性，但激光器本身造价和维修费用昂贵，所以会提升其生产成本。

综上所述，现有技术存在的问题是：

(1)现有技术获得的无水乙酸钠都含有较多的杂质且纯度不高。

(2)现有技术难以控制无水乙酸钠晶体的出现的位置和时间，生长速度还有晶体形态。

(3)现有技术在获得高纯度无水乙酸钠晶体时，技术繁琐且生长成本昂贵。

解决上述技术问题的难度：

传统结晶技术如提高过饱和度、溶剂蒸发、化学反应、温度的控制或加入晶种很难控制晶体的生长习性以及生长速度，还有生长的位置和时间。

解决上述技术问题的意义：

如果晶体的生长习性以及生长速度在新技术中能进行控制，那么新技术可将替换掉传统技术，并且通过控制晶体的形态大小来影响晶体的溶解率。对于难溶性药物晶体来说，解决上述问题可将提高难溶性药物溶解度与纯度，这对药物在体内的吸收具有很大的推动作用。

技术实现要素：

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种基于酸性聚合物及非光化学激光技术控制无水乙酸钠方法。

本发明是这样实现的，一种基于酸性聚合物及非光化学激光技术控制无水乙酸钠晶体的生成方法，所述基于酸性聚合物及非光化学激光技术控制无水乙酸钠晶体的生成方法包括：

乙酸钠粉末彻底溶解后，添加不同含量酸性聚合物溶液；所述酸性聚合物溶液添加量分别为0.079wt％～0.088wt％、0.238wt％～0.264wt％、0.397wt％～0.441wt％和3wt％。在筛选出这些含量之前，发现小于0.079wt％的酸性聚合物对激光诱导的晶体没有任何作用，对晶体生长速度和形态影响不明显，在添加大于3wt％的酸性聚合物，激光不能从过饱和乙酸钠溶液中诱导出任何晶体，即使向溶液加入无水乙酸钠晶粒作为晶种，晶种也会逐渐溶解消失在高饱和乙酸钠溶液中。所以筛选出的以上添加含量范围对晶体都有不同明显的影响以及控制作用。

进一步，乙酸钠粉末彻底溶解后的溶液为过饱和乙酸钠溶液，过饱和度大于1.08。当过饱和度过低时，溶液很难在激光的诱导下产生晶体，过饱和度是产生晶体的一个驱动力，过饱和度越高，激光诱导出晶体的几率越大，所以在此推荐过饱和度大于1.08来通过非光化学激光技术诱导出无水乙酸钠晶体。

进一步，对添加不同含量酸性聚合物溶液进行非光化学激光结晶，激光导出的能量密度大于0.096J cm^-2。在前期工作中，专利申请人在使用激光能量密度小于0.096J cm^-2时，由于激光能量过低，过饱和溶液没有对激光的照射产生有任何反应。

本发明的另一目的在于提供一种利用基于酸性聚合物及非光化学激光技术控制无水乙酸钠晶体的生成方法得到大小、生长速度以及形态不同的无水乙酸钠晶体。其最终得到晶体的大小，生长速度以及形态与添加不同含量酸性聚合物有关，酸性聚合物含量越高，得到的晶体体积越小，生长速度也更会缓慢，形态也会从云絮状变成针状，如图3所示。

综上所述，本发明的优点及积极效果为：

本发明在不添加酸性聚合物时，激光能诱导出高纯度无水乙酸钠晶体。在添加不同分量的酸性聚合物时，激光可控制无水乙酸钠晶体在水溶液的生长速度，可控制晶体生长习性，且本发明工艺简单、重现性好、不仅价格低廉、环境友好，且能得到纯度较高的无水乙酸钠晶体。

本发明基于酸性聚合物及非光化学激光技术控制无水乙酸钠晶体的生成方法可提升终产物晶体质量品质，由于酸性聚合物添加的量相对于溶液来说分量极少，这些酸性聚合物溶于水，一旦晶体产生，晶体表面会有少量附着的酸性聚合物，在使用与晶体不相溶的挥发性有机溶剂的冲洗下，表面附着的酸性聚合物会被冲走，晶体可达到高纯度水准。本发明非光化学激光合成方法已成功将磺胺噻唑和卡马西平等药物进行了合成。其中，磺胺噻唑是用于治疗肺炎球菌、脑膜炎双球菌、淋球菌和溶血性链球菌感染的药物。卡马西平是治疗癫痫的首选药。

附图说明

图1是本发明实施例提供的基于酸性聚合物及非光化学激光技术控制无水乙酸钠晶体的生成方法流程图。

图2是本发明实施例提供的单个激光脉冲照射含有浓度1号聚丙烯酸的样品后，晶体的生长过程。(a)和(b)样品分别为冷却3小时后和冷却一天后，单个激光脉冲所产生的结晶过程，最后所得的晶体生长厚度分别为14.52mm(a)和12.6mm(b)。

图3是本发明实施例提供的单个激光脉冲照射含有浓度2号聚丙烯酸的样品后，晶体的生长过程。(a)、(b)和(c)样品分别为冷却3小时后、冷却8小时后和冷却一天后，单个激光脉冲所产生的结晶过程，最后所得的晶体生长厚度分别为14.1mm(a)、11.4mm(b)和7.4mm(c)。

图4是本发明实施例提供的在酸性聚合物的影响下，激光诱导下晶体的XRD谱图。PA和PM分别为聚丙烯酸和聚马来酸，-0、-1、-2和-3代表溶液中所含酸性聚合物的质量分数分别为0(-0)、0.079wt％～0.088wt％(-1)、0.238wt％～0.264wt％(-2)和0.397wt％～0.441wt％(-3)。

图5是本发明实施例提供的无水乙酸钠晶体颗粒在含有3wt％聚马来酸的溶液(4号溶液)中逐渐溶解，图片来自光学显微镜(40X)。晶体从(a)溶解成(b)经历了42分钟，完全溶解经历可45分钟。

图6是本发明实施例提供的三水乙酸钠晶粒加入4号溶液后的生长状态，从(a)生长到(b)经历了6秒。

图7是本发明实施例提供的非光化学激光合成的乙酸钠晶体结构由X射线单晶衍射分析为无水乙酸钠晶体图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

现有技术获得的无水乙酸钠都含有较多的杂质且纯度不高。现有技术生产成本昂贵。

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种基于酸性聚合物及非光化学激光技术控制无水乙酸钠方法，下面结合技术方案对本发明作详细的描述。

本发明实施例提供的基于酸性聚合物及非光化学激光技术控制无水乙酸钠晶体的生成方法，包括：

乙酸钠粉末彻底溶解后，添加不同含量酸性聚合物溶液；所述酸性聚合物溶液添加量分别为0.079wt％～0.088wt％、0.238wt％～0.264wt％、0.397wt％～0.441wt％和3wt％。

在本发明实施例中，乙酸钠粉末彻底溶解后的溶液为过饱和乙酸钠溶液，过饱和度大于1.08。能通过非光化学激光技术诱导出无水乙酸钠晶体。

在本发明实施例中，对添加不同含量酸性聚合物溶液进行非光化学激光结晶，激光导出的能量密度大于0.096J cm^-2。

下面结合详细步骤对基于酸性聚合物及非光化学激光技术控制无水乙酸钠晶体的生成方法作进一步描述。

如图1所示，本发明实施例提供的基于酸性聚合物及非光化学激光技术控制无水乙酸钠晶体的生成方法包括以下步骤：

S101：制作过饱和乙酸钠溶液：称取一定量的乙酸钠和一定量的蒸馏水将其密封在一个玻璃容器内放入较高的温度中溶解。

S102：当乙酸钠粉末彻底溶解后，添加不同含量酸性聚合物溶液。

S103：添加完酸性聚合物后，溶液密封放回高温进行再度溶解，3-4小时后放置于20℃室温中进行冷却3-4小时。

S104：对溶液进行非光化学激光结晶，使用波长为1064nm、频率为10Hz激光的一个脉冲来照射溶液样品。

S105：需要被诱导出晶体在含量不同的酸性聚合物影响下，得到大小、生长速度以及形态不同的无水乙酸钠晶体。

步骤S101中过饱和乙酸钠溶液为原溶液，过饱和度为1.15，相对于室温20℃时。

步骤S102中的酸性聚合物溶液为：聚马来酸、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸。可添加四种不同份量的酸性聚合物分别为0.079wt％～0.088wt％、0.238wt％～0.264wt％、0.397wt％～0.441wt％和3wt％。

步骤S104中导出的激光光斑调控到2.0mm，能量为控制为200mJ左右。

下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。

对NPLIN的研究中可知，激光的能量的大小可以控制晶体的数量。一般来说，能量越高得到的晶体数量越多。改变激光的偏振性可控制晶体晶型，例如线性偏振激光能诱导出γ-氨基乙酸。圆形偏振激光能诱导出α-氨基乙酸。激光照射的位置才能诱发晶体的出现，因此激光对晶体具有空间控制。激光照射后的一定时间内才能有晶体出现，因此激光还可对晶体出现的时间具有可控性。

NPLIN技术对晶体具有多方面的可控性，在此基础上本发明可以向需要被诱导出晶体的溶液中加入不同的添加剂，来多重控制所获取理想的晶体，其有效性与效率都能大大提高。

本发明首先制作过饱和乙酸钠溶液(原溶液)，过饱和度为1.15(相对于室温20℃)，称取一定量的乙酸钠和一定量的蒸馏水将其密封在一个玻璃容器内放入较高的温度中溶解，当乙酸钠粉末彻底溶解后，分别加入三种不同的酸性聚合物溶液：聚马来酸、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸。为了探索酸性聚合物浓度对晶体的影响，原始溶液中加入的酸性聚合物的含量占溶液质量的百分比分别为：0.079wt％～0.088wt％[简称浓度1号]，0.238wt％～0.264wt％[简称浓度2号]和0.397wt％～0.441wt％[简称浓度3号]和3wt％[简称浓度4号]。

为了防止酸性聚合物溶液中所含的水份因加到原溶液时会影响其过饱和度，在制作浓度4号的溶液，其溶液含的酸性聚合物分量大于1-3号溶液，会根据酸性聚合物溶液滴加的量而稍微添加多一点的乙酸钠粉末，以维持1.15的过饱和度。

在添加完不同分量的酸性添加剂后，溶液密封放回高温进行再度溶解以防止异相成核的出现，3-4小时后放置于20℃室温中进行冷却3-4小时，随后进行非光化学激光结晶实验。激光器选用的是Quantel品牌、型号为Q-smart 450，波长为1064nm,10Hz。所导出的激光光斑调控到2.0mm，能量为控制为200mJ左右。

实施例1

(1)按照过饱和度为1.15(浓度1.42g g^-1)制作乙酸钠过饱和溶液，密封后放入75℃干燥箱中进行溶解，分别添加不同分量的酸性聚合物来制作1-3号溶液，由于1-3号溶液所含的酸性聚合物占溶液比例极少，经过计算酸性聚合物溶液中的水分对过饱度几乎没有影响。添加完酸性聚合物后，溶液密封重新放回干燥箱内进行再溶液几小时，之后将其放置20℃室温进行冷却。

(2)在溶液冷却不同时间后，将波长为1064nm、频率为10Hz激光的一个脉冲来照射溶液样品，导出激光能量为200mJ左右。

(3)在脉冲进过溶液的几秒后，可明显观察到激光轨道上有晶粒的出现(图2)。对照图2-图3中相同的冷却时间会发现溶液含有浓度越高的酸性聚合物，所得到的晶体数量越少，且生长速度也越缓慢。对比图3，在图2(a)中，晶体生长6mins会发现有云片装的晶体出现。在图2(b)中，所有晶体生长速度一致，并没有个别区域出现特别晶型。所以冷却的时间和浓度可影响晶体的生长形态和速度还有大小。

(4)该晶体结构由X射线单晶衍射(Bruker APEX-II CCD单晶衍射仪)分析为无水乙酸钠，其晶体相关数据的采集在200.02K，其得到相关晶格参数与晶体结构已在表格1中列出。

表格1非光化学激光合成的乙酸钠晶体结构与晶格参数。其晶体由X射线单晶衍射分析为无水乙酸钠晶体。如图7所示。

(5)在激光诱导出晶体后并采集了晶体的XRD谱图，见图4。从谱图的特征性波峰可以判断出为无水乙酸钠晶体结构。可以看出酸性聚合物的含量越高，(010)面的强度减弱，可显示酸性聚合物有阻碍(010)面的生长。

实施例2

(1)将浓度1-4号溶液分别静置不同时间后，用激光对其进行诱导结晶。

(2)观察酸性聚合物以及静置时间对结晶率的影响，见表格2。结果显示静置时间越长或酸性聚合物在溶液中含量越高，晶体在激光作用下出现的可能性越小。

表格2不同浓度的酸性聚合物与静置时间对激光结晶的影响。符号l√代表激光能诱导出晶体。符号×代表在激光的作用下，没有晶体出现。PA-聚丙烯酸。

PM-聚马来酸。-0～-4为浓度1号～浓度4号。

实施例3

(1)从实施例1-2中可知，溶液含有浓度4号聚马来酸在激光的作用下，没有晶体出现，因此将无水乙酸钠晶体颗粒加入到4号溶液。

(2)查看晶体颗粒在4号溶液中逐渐溶解并消失，见图5。

(3)在无水乙酸钠晶体消失后，将三水乙酸钠晶体颗粒加入溶液中。与原溶液中加入三水乙酸钠晶体颗粒相对比，发现其生长的速度变得比原溶液中要缓慢好几秒，见图6。在原溶液中，三水乙酸钠的加入可以在瞬间也就是1秒以内使得整个溶液都长满三水乙酸钠。

用一个脉冲且能量较低的激光穿过玻璃容器时，不含酸性聚合物的原溶液几秒后就能明显看到晶体沿着激光轨道生长出来，10分钟内，无水乙酸钠晶体将布满整个容器。而含有酸性聚合物的溶液，随着所含质量百分比的提高，单个脉冲结束后，结晶生长的形态有所改变以及生长速度变得缓慢，甚至没有晶体出现。

图7是本发明实施例提供的非光化学激光合成的乙酸钠晶体结构由X射线单晶衍射分析为无水乙酸钠晶体。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。