专利名称：α－L－天冬氨酰基－L－苯丙氨酸甲基酯的结晶的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于制备α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲基酯(“α-APM”或“天冬甜素”)的方法。更具体地，本发明涉及从亚稳态过饱和溶液中结晶α-APM。
天冬甜素或α-APM是公知的低卡路里甜味剂，其广泛用于许多食品和饮料产品中。现有多种用于结晶α-APM的方法，包括冷却结晶。
典型的冷却结晶方法开始将热的未饱和料液装入配有用于冷却的热交换器的反应器中。开始冷却后很快产生过饱和状态。然后晶核形成，结晶长大，过饱和结束。因为结晶的粒径分布依赖于结晶过程出现的过饱和剖面，所以冷却速率对确定得到结晶的粒径分布特别重要。因此，为了获得最佳结晶粒径分布，必须精密调节和控制冷却速率。
然而，当结晶方法使用配有冷却外套或线圈的搅拌结晶器时，很难精密控制冷却速率。在该系统中，结晶沉积到结晶器的冷却表面上。这大大减少了表面和溶液间的传热系数，因此减少了冷却过程的效率，就更难控制冷却速率，也就难以控制结晶粒径分布。并且，由该方法产生的结晶通常过滤性差，这就使结晶沉淀的过程更加困难。
本领域公知的另一种制备α-APM结晶的方法包括通过传导传热，而不是通过机械搅拌冷却α-APM水溶液。该方法产生一种果汁冻状的伪固相的α-APM结晶。通过该方法产生的结晶比上文描述的常规冷却方法(其中在结晶中搅拌混合物)产生的结晶具有更好的过滤性。然而，涉及通过传热冷却而不是通过机械搅拌冷却结晶方法具有需要很长操作时间的缺点。
因此，在本发明的第一个实施方案中，提供了一种制备α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲基酯结晶的方法，该方法包括以下步骤形成α-APM的过饱和溶液，起始α-APM的晶核形成，在过饱和溶液中形成晶核的混悬液，在过饱和溶液中生长α-APM晶核形成结晶，而基本上不形成新的晶核。
在本发明的一个方面，形成过饱和溶液的步骤包括制备非饱和的α-APM溶液，冷却非饱和溶液，形成过饱和溶液。非饱和α-APM溶液的浓度优选范围在大约1.5wt.％至大约7.0wt.％之间，更优选范围在大约3.0wt.％至大约5.5wt.％之间。在冷却前非饱和α-APM溶液的温度优选范围在大约35℃至大约85℃之间，更优选范围在大约55℃至大约75℃之间。冷却步骤可以在小于浓度最大可允许的过冷下进行，或通过具有冷却剂的热交换。溶液可以为水溶液，在起始晶核形成前过饱和溶液中α-APM的浓度可以大于大约3.5wt.％。起始晶核形成步骤可以通过溶液的机械力进行，如通过泵，优选蠕动泵。起始晶核形成步骤还可以通过向溶液中引入晶种进行。起始晶核形成步骤可以进行的溶液温度范围在大约28℃至大约80℃之间，更优选范围在大约48℃至大约66℃之间。
在该实施方案的另一方面，α-APM晶核生长的步骤可以包括起始晶核形成后的自发生长阶段，和自发生长阶段后的强制生长阶段。自发生长阶段进行时，过饱和溶液的温度范围在大约45℃至60℃之间。强制生长阶段可以包括冷却过饱和溶液中的晶核混悬液。冷却进行的温度范围在大约5℃至60℃之间，以成批或连续的方式进行，时间大约为50至大约300分钟。在冷却中，可以搅拌过饱和溶液中的晶核混悬液，如通过锚式叶片或板式叶片，刮刀可以附着到叶片上。可以在大约2rpm至大约100rpm范围内进行搅拌。在冷却前，过饱和溶液中的晶核混悬液可以不与空气接触。
在该实施方案的另一方面，本方法进一步包括过饱和溶液中的α-APM晶核生长形成α-APM结晶后进行固液分离。然后可以提高温度干燥结晶。
在本发明的第二个实施方案中，提供了在溶液中溶解的溶质连续结晶的方法，该方法包括向蠕动泵中连续加入过饱和溶液，通过泵的滚动运动，在过饱和溶液中连续产生溶质的晶核，在过饱和溶液中形成晶核混悬液，连续将混悬液转移至以结晶器中，通过冷却结晶器中的混悬液，晶核连续生长，而基本上不形成新的晶核。
在该实施方案的一方面，连续进料的步骤可以包括连续冷却非饱和溶液，形成过饱和溶液。连续生长的步骤可以包括连续搅拌混悬液或连续刮削结晶器的内表面。可以通过锚式叶片或板式叶片提供搅拌。该方法可以进一步包括从结晶器中连续取出混悬液。
在本发明的第三个实施方案中，提供了用于溶剂中溶解的溶质进行结晶的装置，该装置包括一个溶质的过饱和溶液源，与过饱和溶液液体联系的蠕动泵，和与泵液体联系的结晶器。
在该实施方案的一方面，该装置可以进一步包括一个任选装有热交换器的传送线，与过饱和溶液源和泵之间的液体联系。任选装有热交换器的结晶器可以包括一个冷却容器，其适合接受和冷却从泵中进入的晶核混悬液。该装置可以进一步包括锚式叶片或板式叶片，或刮刀。该装置可以进一步包括一个结晶器与泵液体联系的传送线。
通过参照下面的附图和描述，进一步详细讨论本发明的其它方面和特征。
图1图示了本发明优选实施方案的结晶系统。
图2图示了溶度-过溶度图，表明在没有固相时冷却中温度与溶质的浓度之间的关系。
图3图示了溶度-过溶度图，表明在本发明的控制结晶过程中温度与溶质的浓度之间的关系。
图4图示了图1所示的优选方案的晶核形成泵的概念上操作。
目前本领域在α-APM结晶过程中，必须在以下两种方法间选择，或是不需要很长的结晶时间，但制备的结晶物理性质差的方法，或是制备的结晶物理性质良好，但需要很长的结晶时间的方法。然而，对于结晶过程，短的结晶时间和物理性质优良的结晶都是需要的。因此，需要一种不需要过长结晶时间且物理性质优良的α-APM结晶方法。应用本发明的方法可达到该目的，它的α-APM结晶过程的操作不需要过长结晶时间，但还避免了导致产生的结晶物理性能变差的未控制的自发结晶。
关于结晶形成的温度和溶质浓度之间的关系如图2所示。曲线α代表α-APM的溶解度。曲线β，其大致平行于溶解度曲线α，为亚稳区的边界。有时，该曲线指最大可允许的过饱和曲线，或不稳定过饱和的限制。在曲线α和β之间的区域定义为亚稳态过饱和区，其中不可能形成自发结晶，但如果晶核开始形成或引入晶种，可以出现结晶。通过向亚稳态过饱和溶液中引入一种能量，可以开始形成晶核。
在常规的搅动结晶过程中，机械搅拌使在亚稳态过饱和区中过饱和α-APM溶液开始形成晶核。通过该机械搅拌或搅动引起的晶核形成是大量的并且特别剧烈，产生特征为针状结晶的细小结晶。一个可能的解释是，当搅动α-APM亚稳态过饱和溶液，立即产生过多的α-APM晶核，消耗了大多数在给定温度溶解度水平下过度溶解的溶质。因此，在该温度下溶液中已没有许多溶质以供应小晶核的生长。可以冷却溶液，进一步将溶质沉淀到作为晶种现有结晶上。然而，由于溶液中混悬有大量细小结晶，通过冷却引起的溶质沉淀不能显著使结晶生长，增加它们的粒径。并且，即使机械搅拌缓慢或轻微，晶核仍旧以大量和未控制的方式产生。
为了避免这种剧烈和大量的晶核形成，制备粗大的结晶，建议进行非搅拌的α-APM结晶。现在参照图2概念地描述非搅拌结晶。例如，考虑浓度和温度具体为A点的溶液。逐渐降低温度，到达溶解度曲线α的B点。如果系统里不含有固相，进一步降低温度直到到达C点，不会导致结晶。在C点，开始出现最初的结晶，即晶核形成和生长，直到浓度减少至溶解度平衡点F点。进一步逐渐冷却导致沿平衡曲线α移动。更快的冷却相应的转移路径在在曲线α和β之间。迅速冷却，即沿着曲线β移动，将会连续产生新的晶核。然而，如上所述，该非搅拌结晶需要很长时间才能产生粗大的α-APM结晶。
本发明提供了溶液中溶解的溶质结晶的一种新概念。将该概念应用到α-APM结晶上，在显著短的时间内工业级别上可以制备出粗大的α-APM结晶。图3表示了按照本发明有控制的结晶的原理。制备A点的溶液冷却至C’点。其表示亚稳区过饱和溶液。当溶液到达C’点，向溶液中供给某种形式的机械能量，其可以以控制的方式开始形成晶核。控制α-APM的晶核形成，使晶核产生的速率同搅拌结晶相比显著减少。在给定的温度下，只有一部分过度溶解的α-APM被消耗，在晶核形成中产生恒定数量的α-APM晶核，这样溶液从图3的C’点移动到D点。然后，α-APM结晶在现有的晶核上自发生长，而不明显形成晶核，导致从D点转变到E点。
在给定的温度或浓度下，当接近溶解度曲线α时，亚稳态溶液变得更加稳定，反之亦然。换句话说，当其它条件相同时，接近曲线α的溶液比另一个接近曲线β的溶液可能形成更少的晶核。在亚稳区中有控制的晶核形成和随后的自发结晶生长是溶液向溶解度曲线α移动。在E点，溶质的浓度接近溶解度，溶液非常稳定。
在E点的溶液仍含有大量的溶质。为了制备更粗大的结晶增加结晶的产量，进行进一步结晶。冷却溶液和结晶混悬在其中的α-APM稀浆。随着温度降低，E点的溶液向左移向亚稳区的曲线β。在给定的温度下，可以沉淀一些相对于溶解度曲线α过度溶解的溶质。随着稀浆逐渐变冷，由于消耗过度溶解的α-APM溶质，稀浆中存在的结晶持续增长。冷却和溶质的持续消耗导致沿着溶解度曲线α移动。由于溶液已处于稳定状态，在冷却中没有明显形成新的晶核。同样地，可以向稀浆加入机械能量，如搅动或搅拌，而不会明显形成另外的晶核。
现在参照图1和3，描述按照本发明的有控制结晶的优选实施方案。如图1所示，通过将α-APM在溶解器中溶于水，或α-APM的合成液，制备非饱和的α-APM水溶液。将溶液转移到热交换器2进行冷却。将冷的亚稳态溶液加入到晶核形成的泵3中，在其内部通过形成新的晶核，开始出现结晶。然后在传送线4中，通过消耗亚稳态溶液中的溶质，晶核生长。将α-APM稀浆传送至结晶器5中，在其中通过连续冷却剂循环和搅动，进行进一步结晶。
例如在溶解器1中，可以调节溶液的浓度和温度。溶液浓度的范围在大约1.5wt.％至大约7.0wt.％之间，该浓度的温度范围在大约35℃至大约85℃之间。优选地，溶液的浓度在大约3.0wt.％至大约5.5wt.％之间，温度在大约55℃至大约75℃之间，更优选地，浓度在大约3.5wt.％至大约5.0wt.％之间，温度在大约60℃至大约70℃之间。水溶液由图3中的点A表示。
作为一个例子，制备温度大约60℃，浓度大约为4.0wt.％的α-APM水溶液。如图1所示，将溶液加入到位于溶解器1和晶核形成泵3之间的热交换器2。不改变α-APM的浓度进行冷却，直到达到亚稳区中某种程度的过饱和(假定为图3中的C’点。在冷却过程中(如图3中的阶段Ⅰ所表示)，没有自发形成晶核。控制冷却，使溶液迅速向左移，接近最大可允许的过饱和曲线β，开始形成晶核。
最大可允许的过冷△Tmax[℃]和冷却速率-dT/dt[℃/hr]之间的关系，对于未加入晶种的α-APM水溶液可以表达为-dT/dt=0.231*(△Tmax)2.266最大可允许的过冷为在给定浓度下曲线α和β之间的温度差。该结果可以实际用于评价α-APM结晶的亚稳区宽度。在本发明的这个实施方案中，设计热交换器2，使其在小于最大可允许的过冷下进行冷却。溶液冷却至温度范围在大约28℃至大约80℃之间，浓度在大约1.5wt.％至大约7.0wt.％之间。优选地，热交换器后的温度在大约48℃至大约66℃之间，浓度范围在大约3.0wt.％至大约5.5wt.％之间，更优选温度在大约51℃至大约62℃之间，浓度范围在大约3.5wt.％至大约5.0wt.％之间。与溶液的冷却剂热交换温度范围在大约0℃至大约40℃之间。冷却剂温度优选在大约5℃至大约30℃之间，更优选在10℃至大约25℃之间。
由于来自晶核形成泵3的滚动作用的机械力，在亚稳态温度Tc，下的溶液一进入晶核形成泵3，就开始晶核形成阶段(如图3中阶段Ⅱ所指)。泵3优选包括蠕动泵，通常指挤压泵。图4概念性地图示了蠕动泵。在该泵中，通过旋转滚柱结构7(交替挤压和放松管7部分)，管6产生蠕动流动。当压缩部分形状还原，产生吸入，将液体吸起，推向下面的滚柱。泵作用开始形成晶核和结晶，因此减少了在亚稳区内溶液中α-APM的浓度。在该阶段，由于泵中的晶核形成和形成晶核的结晶生长两方面都消耗溶质，α-APM溶液的浓度迅速减少(到达图3的D点)。尽管在本发明优选实施方案中使用蠕动泵，但任何可以产生恒定数量的α-APM晶核的装置或设备可以替代该泵。
当含有结晶(在挤压管部分形成)的溶液离开泵3，在结晶器5的上游传送线4中基本上不产生新的晶核，产生的晶核也不再生长。由于结晶潜热的释放，图3中阶段Ⅱ的温度缓慢增加，但是通过与周围环境热交换进行的冷却使溶液中结晶混合物的温度过度减小。结晶混合物到达结晶器5时，溶质的浓度降低，接近于溶解度水平(图3中E点)。α-APM的晶核形成停止，恒定数量的稳定α-APM引入到结晶器5中。引入到结晶器5的溶液中结晶混合物的温度范围在大约45℃至大约60℃之间，尽管没有另外限制。优选地，温度范围在大约48℃至大约55℃之间，更优选在大约50℃至大约52℃之间，但是也可以应用更高的温度。
当稀浆进入结晶器5，优选避免将稀浆暴露于环境的空气或大气中。如果稀浆与空气接触，结晶器的稀浆可能捕集或带入一些气体，在结晶器中另外产生另外的晶核形成，其产生细小的晶核。大量新的细小晶核的形成破坏了粗大α-APM结晶的产品。因此，在该优选实施方案中，至少在将稀泥装入空的结晶器时，传送线4延伸到结晶器5的底部。或者，当结晶器5含有一些稀泥时，传送线4可以仅仅延伸到稀泥上表面的下面。
溶液在进行有控制的结晶(如上所述)后，通过冷却稀泥和让料液中的结晶生长，对溶液中的α-APM结晶混合物进行进一步结晶。如图3所示，通过与外面冷却套中的循环冷却剂的直接热交换，冷却结晶器5。进入冷却套的冷却剂的温度在大约0℃至大约25℃之间。优选地，温度范围在大约2℃至大约20℃之间，更优选在大约5℃至大约15℃之间。进行冷却时可以搅拌稀浆，也可以不搅拌稀浆。并且，冷却结晶可以以成批的方式或连续的方式进行。
在本发明的优选实施方案中，在冷却中对稀浆进行搅拌，而基本上不产生新的晶核。可以使用任何形式的搅拌器或混合器，搅拌结晶器5中的稀浆。然而，通过碰撞，搅拌器可能打碎一些混悬在溶液中的结晶。优选使用既不打碎结晶，也不使结晶产生不明显的破碎。示范性的搅拌器包括锚式叶片，和当工业生产级别时，板式叶片。如图1所示，结晶器4具有一个锚式叶片8。刮刀9优选附着到锚式或板式叶片的边缘，通过连续刮削结晶器壁冷表面的结晶沉积物，保持结晶器5的内壁不附着α-APM结晶。或者，在本发明中使用分离的刮刀和搅拌器。根据结晶器的大小和对结晶器5含有的泥浆混合有明显影响的参数，确定搅拌器8的旋转速度。但是，搅拌器旋转速度在大约2rpm至大约100rpm之间，优选速度在大约3rpm至大约70rpm之间，更优选在大约5rpm至大约50rpm之间。
搅拌使溶液中α-APM结晶的泥浆均匀，并增加整个泥浆的热传递。通过冷却溶液中溶解的α-APM溶质，可以明显减少进一步沉淀所需的时间。在结晶步骤的传导中，减少附着到结晶器壁上的结晶量是很有利的。通过减少附着到壁上的结晶，热传递层可以被更大范围地更新。总起来说，与刮刀更新热传递表面相结合，搅拌稀泥可以明显增加热传递效率，使该进一步结晶的操作在长时间内连续进行，而不会因为除去附着物而中止。
如果以连续的方式进行该过程，那么连续方式操作的最初阶段，当将结晶混合物开始加入到结晶器5中时，可以任选进行老化步骤。在老化步骤中，对最初加入的溶液中结晶混合物“老化”一定时间，而不向结晶器5中加入任何另外的溶液。最初的老化期后，将溶液中的结晶混合物引入到结晶器5中，与含有已长大的α-APM结晶的溶液从结晶器5中被取出的速率相同，通过排出泵10的作用，传送到接收槽中(图中未显示)。当以连续方式操作时，结晶器5中混合物的平均滞留时间范围在大约50-300分钟之间，优选在60-180分钟之间。当以连续方式操作时，结晶中混合物的温度范围在大约5℃至大约45℃之间，优选在大约6℃至大约35℃之间，更优选在大约6℃至大约20℃之间。
该过程还可以以批方式进行。在批方式中，将一定量的溶液加入到结晶器5中，进行冷却，不加入或取出溶液。结晶步骤完成后，然后取出溶液，传送到接收槽中(图中未显示)。当以比方式操作时，结晶器5中的温度和滞留时间不需要像连续操作时那样严格控制，因此操作条件具有更大的弹性。
上面讨论的结晶完成后，对α-APM稀浆进行固液分离。例如，可以使用重力过滤、压力过滤、离心过滤、减压过滤或蒸发溶剂，将α-APM与母液分离。固液分离后进行干燥阶段，除去残留在分离的固体α-APM上的水分。通常，升高温度干燥固体α-APM。
通过利用本发明的结晶方法，获得的α-APM结晶性质可能优于传统方法制备的结晶。该结晶具有良好的过滤性和固液分离性质。按照本发明结晶方法制备的结晶是离散的、粗大结晶，形状为针状，但比现有技术冷却结晶方法(其中溶液为混合的)制备的结晶更粗大。并且，因为稀浆需要的滞留时间明显减少，结晶系统装置比常规方法更紧凑。因此，从经济的观点，本发明提供了具有明显优越性的α-APM结晶方法。本发明在批方式以及连续操作方式中有效。
通过下面的实施例对本发明进一步详细说明。本领域技术人员可以对本发明进行改变和修饰，但都包括在本发明的范围内。因此，下面的实施例只是为了解释本发明，而不是要限制本发明的范围。
一旦结晶器中填充满稀浆，停止向结晶器加入稀浆，将稀浆老化30分钟，稳定结晶系统。老化后再开始将稀浆以50ml/min的速率加入到结晶器中，并以相同的速率50ml/min从结晶器中取出稀浆。稀浆在结晶器中的平均滞留时间为大约60分钟，结晶中稳定状态下稀浆的温度范围在6℃至12℃。结晶过程连续进行两天，其中在结晶器的边缘从不产生时标。由此制备的稀浆具有良好的过滤性，即，得到的湿α-APM结晶的水分含量范围在37-45％。
尽管按照某个优选实施方案描述了本发明，鉴于本文的公开，其它的实施方案对本领域技术人员是显而易见的。因此，通过优选实施方案的描述不是为了限制本发明，而只是参照下面的权利要求进行限制。
权利要求
1．一种用于制备α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲基酯(“α-APM”)的方法，包括以下步骤形成α-APM的过饱和溶液；起始α-APM结晶晶核形成，从而在过饱和溶液中形成结晶晶核的混悬液；和在过饱和溶液中生长α-APM结晶晶核，形成结晶，而基本上不形成新的结晶晶核。
2．按照权利要求1的方法，其中形成过饱和溶液的步骤包括制备非饱和的α-APM溶液；和冷却非饱和溶液，形成过饱和溶液。
3．按照权利要求2的方法，其中非饱和α-APM溶液的浓度范围在大约1.5wt.％至大约7.0wt.％之间。
4．按照权利要求3的方法，其中非饱和α-APM溶液的浓度范围在大约3.0wt.％至大约5.5wt.％之间。
5．按照权利要求2的方法，其中冷却前非饱和α-APM溶液的温度范围在大约35℃至大约85℃之间。
6．按照权利要求5的方法，其中冷却前非饱和α-APM溶液的温度范围在大约55℃至大约75℃之间。
7．按照权利要求2的方法，其中冷却在小于该浓度最大可允许的过冷下进行。
8．按照权利要求2的方法，其中冷却通过冷却剂的热交换进行。
9．按照权利要求1的方法，其中溶液为水溶液。
10．按照权利要求9的方法，其中在起始晶核形成前过饱和溶液中α-APM的浓度大于大约3.5wt.％。
11．按照权利要求1的方法，其中起始晶核形成步骤是通过溶液的机械力进行的。
12．按照权利要求11的方法，其中机械力通过泵提供。
13．按照权利要求12的方法，其中泵为蠕动泵。
14．按照权利要求1的方法，其中起始晶核形成步骤使通过向溶液中引入晶种进行的。
15．按照权利要求1的方法，其中起始晶核形成步骤是在溶液温度范围为大约28℃至大约80℃之间进行的。
16．按照权利要求15的方法，其中溶液温度在大约48℃至大约66℃之间。
17．按照权利要求1的方法，其中生长α-APM结晶晶核的步骤包括起始晶核形成后的自发生长阶段和自发生长阶段后的强制生长阶段。
18．按照权利要求17的方法，其中自发生长阶段是在过饱和溶液的温度范围在大约45℃至60℃之间进行的。
19．按照权利要求17的方法，其中强制生长阶段包括冷却过饱和溶液中的结晶晶核混悬液。
20．按照权利要求19的方法，其中冷却是在温度范围在大约5℃至60℃之间进行的。
21．按照权利要求19的方法，其中冷却是以批方式操作进行的。
22．按照权利要求19的方法，其中冷却是以连续方式操作进行的。
23．按照权利要求19的方法，其中冷却进行时间大约为50至大约300分钟。
24．按照权利要求19的方法，其中在冷却中搅拌过饱和溶液中的结晶晶核混悬液。
25．按照权利要求24的方法，其中搅拌通过锚式叶片或板式叶片进行。
26．按照权利要求25的方法，其中刮刀附着到叶片上。
27．按照权利要求25的方法，其中搅拌在大约2rpm至大约100rpm内进行。
28．按照权利要求19的方法，其中在冷却前过饱和溶液中的结晶晶核混悬液不与空气接触。
29．按照权利要求1的方法，进一步包括过饱和溶液中的α-APM结晶晶核生长形成α-APM结晶后进行固液分离。
30．按照权利要求1的方法，进一步包括在升高温度下干燥结晶。
31．一种溶液中溶解的溶质连续结晶的方法，包括向蠕动泵中连续加入过饱和溶液；通过泵的滚动运动，在过饱和溶液中连续产生溶质的结晶晶核，从而在过饱和溶液中形成结晶晶核混悬液；连续将混悬液转移至以结晶器中；和通过冷却结晶器中的混悬液，晶核连续生长，而基本上不形成新的晶核。
32．按照权利要求31的方法，其中连续进料的步骤包括连续冷却非饱和溶液，形成过饱和溶液。
33．按照权利要求31的方法，其中连续生长的步骤包括连续搅拌混悬液。
34．按照权利要求33的方法，其中通过锚式叶片或板式叶片提供搅拌。
35．按照权利要求31的方法，其中连续生长的步骤包括连续刮削结晶器的内表面。
36．按照权利要求31的方法，进一步包括从结晶器中连续取出混悬液。
37．一种用于溶剂中溶解的溶质进行结晶的装置，该装置包括一个溶质的过饱和溶液源；与过饱和溶液液体联系的蠕动泵；和与泵液体联系的结晶器。
38．按照权利要求37的装置，进一步包括一个与过饱和溶液源和泵之间的液体联系的传送线。
39．按照权利要求38的装置，其中传送线装配有热交换器。
40．按照权利要求38的装置，其中结晶器包括一个冷却容器，其适合接受和冷却从泵中进入的晶核混悬液。
41．按照权利要求40的装置，其中结晶器包括一个热交换器。
42．按照权利要求37的装置，其中结晶器进一步包括一个搅拌器。
43．按照权利要求42的装置，其中搅拌器包括锚式叶片或板式叶片。
44．按照权利要求37的装置，其中搅拌器包括刮刀。
45．按照权利要求37的装置，进一步包括与一个结晶器和泵液体联系的传送线。
全文摘要
本发明提供了一种用于α－L－天冬氨酰基－L－苯丙氨酸甲基酯结晶的新方法,其中在亚稳态溶液中的最初的晶核形成和最初的结晶生长在有控制的方式下进行,随后通过冷却结晶步骤,结晶进一步生长。
文档编号C07K1/30GK1286260SQ0012346
公开日2001年3月7日 申请日期2000年8月17日 优先权日1999年8月18日
发明者崔青松 申请人:大象株式会社