专利名称：取代1－和2－萘酚曼尼希碱的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱、其制备方法、包含这些化合物的药物以及应用这些化合物制备药物。
疼痛是基本临床症状之一。在全世界范围内都需要有效治疗疼痛的方法。近几年来，伤害的止痛性应用研究和基础研究领域公布了大量科学研究工作，说明迫切需要定向治疗患者慢性疼痛状态和急性疼痛状态的措施，当然所述措施可以成功而令人满意地治疗患者的疼痛。
常用的类阿片(例如吗啡)有效治疗严重至非常严重的疼痛。然而，它们具有不希望有的伴发症状、尤其是呼吸抑制、呕吐、镇静作用、便秘并且发生耐受性。
盐酸曲马朵一(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇-在中枢神经系统作用的镇痛药中占据特殊地位，这是由于该活性化合物能够有效抑制疼痛而没有已知的类阿片副作用所致(J.Pharmacol.Exptl.Ther.267，33(1993))。全世界一直在进行其它疼痛抑制药的研究。
因此，本发明的目的是提供尤其适合用作药物活性化合物的新型化合物。
这些活性化合物尤其适用于治疗疼痛以及治疗炎症反应和变态反应、药物滥用和/或酗酒、腹泻、胃炎、溃疡、心血管疾病、尿失禁、抑郁症、休克状态、偏头痛、发作性睡眠、肥胖症、哮喘、青光眼和/或多动综合征。
按照本发明通过提供以下通式I的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，达到所述目的，所述化合物具有显著的镇痛作用，而且适用于治疗/控制炎症反应和变态反应、药物滥用和/或酗酒、腹泻、胃炎、溃疡、心血管疾病、尿失禁、抑郁症、休克状态、偏头痛、发作性睡眠、肥胖症、哮喘、青光眼和/或多动综合征。
因此，本发明提供下述通式I的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱和/或其外消旋体、对映体、非对映体和/或相应的碱和/或生理上可耐受酸的相应盐 其中R1＝CH(R9)N(R10)(R11)，R2＝OR12或R1＝OR12，R2＝CH(R9)N(R10)(R11)，并且在每种情况下R3至R8相同或不同，并且＝H、F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、SO2NH2、SO2NHR13、NHR13、SR15、OR16、CO(OR20)、CH2CO(OR21)、CO(R22)、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选＝H、F、Cl、Br、SO2NH2、NHR13、CO(R22)、OR16、CO(OR20)、C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基键合的芳基，特别优选H、NHR13、CO(R22)、OR16或CO(OR20)，R9表示芳基、杂芳基或在α-位置无酸性质子的烷基，优选未取代的苯基或被以下基团至少单取代的苯基C1-4-烷基、C1-3-烷氧基、卤素、CF3、CN、O-苯基或OH，特别优选未取代的苯基或2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-叔丁基-苯基、3-叔丁基-苯基、4-叔丁基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、5-溴-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、4-溴-2-氟-苯基、3-溴-4-氟-苯基、3-溴-2-氟-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基或4-三氟甲基-苯基，更特别优选未取代的苯基，R10、R11相同或不同，并且表示支链或直链、饱和或不饱和、未取代或至少单取代的C1-6-烷基或者未取代或至少单取代的苯基、苄基或苯乙基，优选饱和、未取代或至少单取代的C1-6-烷基，特别优选CH3基团，或者R10和R11一起表示(CH2)n(其中n＝3-6的整数)或(CH2)2O(CH2)2，优选(CH2)n(其中n＝4或5)，R12＝H、COR22、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选＝H、C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基键合的芳基，R13＝H、COR14、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选＝H、C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基键合的芳基，特别优选＝H，R14＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基键合的芳基，R15＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基键合的芳基，R16＝H、CO(R17)、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选H、C1-6-烷基、通过C1-2-亚烷基键合的芳基或CO(R17)，特别优选H或CO(R17)，R17＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选C1-6-烷基、通过C1-2-亚烷基键合的芳基或任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，特别优选任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，R18＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选C1-6-烷基、通过C1-2-亚烷基键合的芳基或任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基或萘基，特别优选任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，R20＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选H、C1-6-烷基、通过C1-2-亚烷基键合的芳基或任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，特别优选H或任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，R21＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选＝H、C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基键合的芳基，R22＝H、NHNH2、NHR18、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选H、C1-6-烷基、通过C1-2-亚烷基键合的芳基、NHNH2、NHR18或任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，特别优选NHNH2、NHR18或任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，更特别优选NHNH2或NHR18。
排除在外的是下述这样的化合物的外消旋体其中基团R1＝CH(R9)N(R10)(R11)，R2＝OR12，并且在每种情况下基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯、4-CH3OCO-苯基或2-甲氧基苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)5或基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-羟基-2，3-二叔丁基苯基、2，3-二氢苯并二噁烷、4-硝基苯基或苯并-1，3-间二氧杂环戊烯，基团R10和R11一起＝(CH2)2O(CH2)2或基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝4-甲氧基苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)4或基团R3＝CO(OR20)，基团R4至R8和R12＝H，基团R9＝苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基或对苯甲醛，基团R10和R11一起＝(CH2)5，基团R21＝CH3或基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝苯基，基团R10和R11两者各自＝CH3、C2H5或n-C3H7或基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝4-甲氧基苯基或苯并-1，3-间二氧杂环戊烯，基团R10和R11各自＝CH3或基团R3至R5、R7、R8、R12＝H，基团R6＝Br，基团R9＝苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)5或基团R3至R5、R7、R8、R12＝H，基团R6＝Br，基团R9＝4-羟基-3，5-二叔丁基苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)2O(CH2)2或基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝苯基，基团R10和R11各自＝CH3，为盐酸盐或基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝苯基或4-甲氧基苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)5，为盐酸盐或基团R3＝CO(OR20)，基团R4至R8和R12＝H，基团R9＝苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)5，基团R20＝CH3，为盐酸盐或基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝噻吩，基团R10和R11一起＝(CH2)2O(CH2)2或基团R3至R8＝H，基团R12＝CH3，基团R9＝噻吩、4-甲氧基苯基或3，4-二甲氧基苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)2O(CH2)2以及通式I的化合物的对映体，其中R1＝CH(R9)N(R10)(R11)，R2＝OR12，基团R3至R8、R12＝H，R9＝苯基，R10和R11一起＝(CH2)5和以下这样的化合物的外消旋体其中基团R1＝OR12，R2＝CH(R9)N(R10)(R11)，并且在每种情况下基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝苯基、2-溴苯基、3-溴苯基或4-溴苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)5或基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝苯基或2-硝基苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)2O(CH2)2或基团R3、R4、R6、R8和R12＝H，基团R5、R7＝CH3，基团R9＝苯基或4-甲氧基苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)5或基团R3至R6、R8、R12＝H，基团R7＝CH3，基团R9＝4-甲氧基苯基或苯基，基团R10、R11一起＝(CH2)5或基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝苯基，基团R10＝CH3和基团R11＝C6H11或者基团R10和R11各自＝CH3或基团R3至R6、R8、R12＝H，基团R7＝CH3，基团R9＝苯基或4-甲氧基苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)2O(CH2)2或基团R3、R4、R6、R8、R12＝H，基团R5和R7＝CH3，基团R9＝4-甲氧基苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)2O(CH2)2或基团R3至R8、R12＝H，基团R9＝苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)2O(CH2)2，为盐酸盐。
烷基最好理解为被卤素、CN、CF3和/或OH、特别优选被F、Cl、Br或OH至少单取代的烃基。如果上述烷基基团含有一个以上的取代基，则这些取代基可以相同或不同。所述烷基可以是支链烷基、直链烷基或环烷基。特别优选的烷基为甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、庚基、壬基或癸基。
芳基最好理解为被OH、卤素(最好是F、Cl或Br)、CF3、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基至少单取代的苯基或萘基。未取代的苯基或取代的苯基也可以与其它环稠合。特别优选的芳基为2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-溴-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、4-叔丁基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、4-氰苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-苯氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基。
杂芳基理解为具有至少一个杂原子、优选氮原子和/或氧原子和/或硫原子、特别优选氮原子和/或氧原子的芳香化合物，而且最好是可以被卤素、CN、CF3或羟基取代的芳香化合物。所述杂芳基更特别优选的是取代的或未取代的噻吩基、吡咯基或糠基。
特别优选以下取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱6-(二甲基氨基苯基甲基)-5-羟基-萘-1-磺酰胺4-氨基-2-(二甲基氨基苯基甲基)-萘-1-酚4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸酰肼4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸甲酯4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸苯酯[5-(二甲基氨基苯基甲基)-6-羟基-萘-2-基]-苯基甲酮3-氨基-1-(二甲基氨基苯基甲基)-萘-2-酚4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸邻甲苯基酰胺4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸萘-1-基酰胺4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-7-甲氧基-萘-2-羧酸5-(二甲基氨基苯基甲基)-6-羟基-萘-2-羧酸1-(二甲基氨基苯基甲基)-7-甲氧基-萘-2-酚1-(二甲基氨基苯基甲基)-6-甲氧基-萘-2-酚5-(二甲基氨基苯基甲基)-6-羟基-萘-1-羧酸4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-7-甲氧基-萘-2-羧酸钠盐4-氯-2-(吗啉-4-基-邻甲苯基甲基)-萘-1-酚4-氯-2-(哌啶-1-基-邻甲苯基甲基)-萘-1-酚4-氯-2-[(2-氯苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-1-酚4-氯-2-[(2，3-二甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-1-酚5-氨基-2-[(2-氯苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-1-酚5-氨基-2-[(2，3-二甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-1-酚3-羟基-4-(哌啶-1-基-邻甲苯基甲基)-萘-2-羧酸酰肼7-甲氧基-1-(吗啉-4-基-邻甲苯基甲基)-萘-2-酚1-[(2-氯苯基)-哌啶-1-基-甲基]-7-甲氧基-萘-2-酚1-[(2，3-二甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-7-甲氧基-萘-2-酚6-溴-1-[(2-甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-2-酚6-羟基-5-[(2-甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-1-羧酸7-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-2-酚6-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-2-酚4-氯-2-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-1-酚6-溴-1-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-2-酚6-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-2-酚7-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-2-酚5-氯-2-[二甲基氨基-(2-甲氧基苯基)-甲基]-萘-1-酚{[1-(4-甲氧基苄氧基)-萘-2-基]-苯基甲基}-二甲胺{[2-(4-甲氧基苄氧基)-萘-1-基]-苯基甲基}-二甲胺4-甲氧基苯甲酸1-(二甲基氨基苯基甲基)-萘-2基酯2-氯苯甲酸1-(二甲基氨基苯基甲基)-萘-2-基酯1-(吗啉-4-基-苯基甲基)-萘-2-酚1-(苯基哌啶-1-基-甲基)-萘-2-酚2-[(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-萘-1-酚本发明也提供以下这样的通式I的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱的制备方法其中基团R12代表H，基团R1至R11、基团R13至R18和基团R20至R22具有按照通式I的含义，所述方法的特征在于将以下通式II的芳香醛化合物、杂芳香醛化合物和/或脂族醛化合物(其中R9具有按照通式I的含义) 在溶液、优选在有机溶剂、特别优选在甲苯溶液中，在碱、优选碳酸钾或硼酸酐存在下，优选于温度-10℃至+110℃下，与以下通式III的仲胺反应， 其中R10和R11具有按照通式I的含义，得到通式IV的缩醛胺化合物， 上述通式IV的缩醛胺化合物不需要进一步纯化与酰基氯、最好与乙酰氯在无水溶剂、优选乙醚中反应，得到通式V的亚铵盐， 以上通式V亚铵盐不需要进一步纯化而在溶液、优选乙腈中与通式VI的取代的和/或未取代的萘酚化合物反应 其中R1＝H，R2＝OH，或者R1＝OH，R2＝H，基团R3至R8、R13至R18和R20至R22具有按照通式I的含义，由此获得的通式I的1-萘酚化合物和2-萘酚化合物(其中基团R12代表H，基团R1至R11、基团R13至R18和基团R20至R22具有按照通式I的含义)用萃取法纯化，用常规方法将其分离。
此外，本发明也提供以下这样的通式I的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱的制备方法其中基团R12＝COR22、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，基团R1至R11、R13至R18和R20至R22具有按照通式I的含义，所述方法的特征在于将通式II的芳香醛化合物、杂芳香醛化合物和/或脂族醛化合物(其中R9具有按照通式I的含义) 在溶液、优选在有机溶剂、特别优选在甲苯中，在碱、优选碳酸钾或硼酸酐存在下，优选于温度-10℃至+110℃下，与通式III的仲胺反应， 其中基团R10和R11具有按照通式I的含义，得到通式IV的缩醛胺化合物， 这些通式IV的缩醛胺化合物不需要进一步纯化与酰基氯、最好与乙酰氯在无水溶剂、优选乙醚中反应，得到通式V的亚铵盐， 上述通式V的亚铵盐不需要进一步纯化而在溶液、优选乙腈中与通式VI的取代的和/或未取代的萘酚化合物反应， 其中R1＝H，R2＝OH，或者R1＝OH，R2＝H，并且在每种情况下，基团R3至R8、R13至R18和R20至R22具有按照通式I的含义，将由此获得的通式VI的化合物(其中R1＝CH(R9)N(R10)(R11)，R2＝OH或者R1＝OH，R2＝CH(R9)N(R10)(R11)，并且在每种情况下，基团R3至R11、R13至R18和R20至R22具有按照通式I的含义)在溶液、优选二甲基甲酰胺中与通式XR12′的化合物(其中X＝Cl、Br或I、最好是Cl，R12′代表COR22、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，最好是C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基键合的芳基)在碱、最好是三乙胺或叔丁酸钾存在下，最好于温度10℃至150℃下反应，然后通过过滤、优选经清除树脂过滤、特别优选经聚合物结合的三(2-氨基乙基)胺(Novabiochem，Bad Soden)和/或3-(3-巯苯基)-丙烷-酰胺甲基聚苯乙烯(Argonaut，Muttenz，瑞士)过滤纯化由此获得的通式I的1-萘酚曼尼希碱和2-萘酚曼尼希碱，其中基团R12代表COR22、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选C1-6-烷基、通过C1-2-亚烷基键合的芳基，基团R1至R11、R13至R18和R20至R22具有按照通式I的含义。
最好是按照如下所述的
图1和图2，在Zymark自动装置上进行按照本发明的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱的合成。
可以将按照本发明通式I的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱以技术人员已知的方式与生理可耐受酸、最好与以下酸转化成它们的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。优选在溶剂、特别优选在乙醚、二异丙醚、乙酸烷基酯(最好是乙酸乙酯)、丙酮和/或2-丁酮中进行所述盐的生成。更特别优选与三甲基氯硅烷在甲乙酮中生成所述盐。
按照本发明通式I的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱是毒理学上可接受的，并因此是合适的药用活性化合物。
因此，本发明也提供包含通式I的至少一种取代1-萘酚曼尼希碱和/或取代2-萘酚曼尼希碱作为活性化合物以及任选其它活性化合物和/或辅助物质的药物。
所述药物也可以优选包含通式I的至少一种取代1-萘酚曼尼希碱和/或取代2-萘酚曼尼希碱的对映体混合物，所述混合物最好不含等摩尔量的所述对映体。其中一种对映体的相对比例特别优选为5-45mol％，更特别优选为10-40mol％(以对映体总混合物计)。
最好用所述药物治疗/控制疼痛和/或炎症反应和/或变态反应和/或药物滥用和/或酗酒和/或腹泻和/或胃炎和/或溃疡和/或心血管疾病和/或尿失禁和/或抑郁症和/或休克状态和/或偏头痛和/或发作性睡眠和/或肥胖症和/或哮喘和/或青光眼和/或多动综合征。
本发明也提供应用按照本发明通式I的至少一种取代1-萘酚曼尼希碱和/或取代2-萘酚曼尼希碱制备治疗/控制以下疾病的药物疼痛和/或炎症反应和/或变态反应和/或药物滥用和/或酗酒和/或腹泻和/或胃炎和/或溃疡和/或心血管疾病和/或尿失禁和/或抑郁症和/或休克状态和/或偏头痛和/或发作性睡眠和/或肥胖症和/或哮喘和/或青光眼和/或多动综合征。
除通式I的至少一种取代1-萘酚曼尼希碱和/或取代2-萘酚曼尼希碱外，还应用载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、染料和/或粘合剂配制合适的药用制剂。例如对于皮肤、粘膜和眼部的感染，辅助物质的选择取决于是否经口服、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、口腔含化或局部给予所述药物。片剂、包衣片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、汁液和糖浆形式的制剂适用于口服给药，而溶液剂、悬浮剂、容易重建的干制剂和喷雾剂适用于胃肠外、局部和吸入给药。
贮库型溶解形式或贴剂(任选添加促进药物透皮吸收的物质)中的按照本发明通式I的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱是用于经皮给药的合适制剂。按照本发明通式I的化合物可以延迟方式从口服剂型或经皮剂型中释放。
需给予患者的活性化合物的剂量随患者的体重、给药方式、所述疾病的指征和严重程度而变化。药理学研究1.)体外试验用常规的高通量筛选方法，例如John P.Devlin，High ThroughputScreening，1997，Marcel Dekker Inc.中介绍的高通量筛选方法，广泛测试本发明的1-萘酚曼尼希碱和2-萘酚曼尼希碱的活性。所述文献内容作为参考文献结合到本文中，因此它们构成本发明公开内容的一部分。
尤其根据对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体家族、α-肾上腺素能受体和阿片样物质受体的亲和力，测定按照本发明的1-萘酚曼尼希碱和2-萘酚曼尼希碱的作用。2.)小鼠扭体试验性镇痛试验用苯醌诱导的小鼠扭体反应(I.C.Hendershot，J.Forsaith，J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240(1959)的改进方法)，深入研究镇痛活性。为此使用体重为25-30g的雄性NMRI小鼠。每种物质使用10只动物为一组进行试验，每只小鼠静脉内给予试验物质后10分钟，再腹膜内给予0.3ml的0.02％苯醌水溶液(苯基苯醌，Sigma，Deisenhofen；制备的溶液中加有5％乙醇，于45℃水浴中贮存)。小鼠单个放在观察笼中。在给予苯醌后5-20分钟，借助于按钮计数器，对疼痛诱导的伸展运动(所谓的扭体反应＝躯体伸直与后肢伸长)的次数进行计数。也将仅接受生理盐溶液的动物用作对照。
以标准剂量为10mg/kg测试所述物质。依照下列公式计算一种物质对扭体反应的抑制作用
以下实施例用以说明本发明，但不用来限制本发明的总构思。
图2也包括自动机1(1号)和自动机2(2号)，这两个自动机均将装有合成产物的玻璃试管移到各个工作站。准确地说，所述工作站是充分混合样品并对溶液或溶剂进行计量的涡旋机(3号)、充分混合样品的旋转式反应器(4号)、用于检测相界和相分离的相检测工作站(5号)和经盐柱体干燥合成产物的工作站(6号)。
为了进行合成，按照图1人工提供带有搅棒的螺纹玻璃圆底试管(直径16mm，长度125mm)，并在封口机站(1号)用带隔片的螺帽进行密封。由自动机1(2号)将试管放入反应装置(4号)中，这时温度控制在25℃。自动机2(3号)连续加入以下试剂1.)1ml 0.1M通式VI的1-萘酚化合物或2-萘酚化合物或取代1-萘酚化合物或取代2-萘酚化合物和14μl三乙胺的乙腈溶液
2.)1.2ml 0.1M通式V亚铵盐的乙腈溶液所述亚铵盐如以下实施例所述进行预先制备。此后，将反应混合物于90℃在一个搅拌装置(5号)内搅拌960分钟。然后，反应溶液在过滤装置(6号)过滤。此时在各种情况下都用1ml二氯甲烷和200μl水洗涤试管二次。
然后，用手将装有试管的试管架放入按照图2的自动工作装置内。将2ml水和2ml乙酸乙酯加入到涡旋机(3号)上的反应混合物中。
用1ml 5％盐酸水溶液将混合物的pH调为1。组分在旋转式反应器(4号)中充分混合10分钟，通过缓慢减少旋转运动形成澄清相界面。在相检测工作站(5号)上用光学法检测该相界面，然后吸出水相。在下一步骤中，将2ml乙酸乙酯加到该溶液中，用1ml饱和碳酸氢钠水溶液将混合物的pH调为11。组分再次在旋转式反应器(4号)中充分混合10分钟，然后吸出有机相。在下一步骤中，又将1.5ml乙酸乙酯加到水相中。溶液震荡后离心，吸出有机相。合并的有机相经2.4g MgSO4(颗粒状)干燥。在真空离心机中去除溶剂。合成通式I的烷基化1-萘酚曼尼希碱和烷基化2-萘酚曼尼希碱的通用合成说明通用合成说明51.0相当量的通式I的1-萘酚曼尼希碱和/或2-萘酚曼尼希碱(其中R12＝H)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液用1.0相当量的叔丁酸钾处理15分钟，然后加入1.0相当量的烷基化试剂(R12-Hal)，随后将混合物于约20℃再搅拌24小时。然后，将3.0相当量的3-(3-巯苯基)-丙烷-酰胺甲基聚苯乙烯加到该混合物中，让组分再相互反应3小时，滤出PS树脂，滤液在真空中浓缩。将由此获得的残余物溶于1∶1二氯甲烷/水混合物中，将混合物搅拌30分钟，各相分开，水相总是用20ml二氯甲烷萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥，并且不含所述溶剂。合成通式I的酰基化1-萘酚曼尼希碱和酰基化2-萘酚曼尼希碱的通用合成说明通用合成说明61.0相当量的通式I的1-萘酚曼尼希碱和/或2-萘酚曼尼希碱(其中R12＝H)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液用1.0相当量的叔丁酸钾处理15分钟，然后加入1.0相当量的酰基化试剂(R12-Hal)，随后将混合物于约20℃再搅拌24小时。然后，将3.0相当量的聚合物结合的三(2-氨基乙基)胺加入到该混合物中，让组分再相互反应3小时，滤出PS树脂，滤液在真空中浓缩。将由此获得的残余物溶于1∶1二氯甲烷/水混合物中，将混合物搅拌30分钟，各相分开，水相总是用20ml二氯甲烷萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥，并且不含所述溶剂。通式I的1-萘酚曼尼希碱和2-萘酚曼尼希碱的合成
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值356.45g/mol，质量实测值M+H＝357.3g/mol。
实施例2 4-氨基-2-(二甲基氨基苯基甲基)-萘-1-酚用1-氨基-4-萘酚和按照实施例1制备的亚苄基-二甲基-氯化铵，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值292.38g/mol，质量实测值M+H＝293.8。
实施例3 4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸酰肼用2-羟基-3-萘甲酸酰肼和按照实施例1制备的亚苄基-二甲基-氯化铵，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值335.41g/mol，质量实测值M+H＝336.3。
实施例4 4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸甲酯用3-羟基-2-萘甲酸甲基酯和按照实施例1制备的亚苄基-二甲基-氯化铵，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值335.41g/mol，质量实测值M+H＝336.5。
实施例5 4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸用2-羟基-3-萘甲酸和按照实施例1制备的亚苄基-二甲基-氯化铵，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值321.38g/mol，质量实测值M+H＝322.2。
实施例6 4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸苯酯用2-羟基-3-萘甲酸苯酯和按照实施例1制备的亚苄基-二甲基-氯化铵，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值397.48g/mol，质量实测值M+H＝398.2。
实施例7 [5-(二甲基氨基苯基甲基)-6-羟基-萘-2-基]-苯基-甲酮用6-苯甲酰基-3-萘酚和按照实施例1制备的亚苄基-二甲基-氯化铵，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值381.48g/mol，质量实测值M+H＝382.2。
实施例8 3-氨基-1-(二甲基氨基苯基甲基)-萘-2-酚用3-氨基-2-萘酚和按照实施例1制备的亚苄基-二甲基-氯化铵，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值292.38g/mol，质量实测值M+H＝293.3；M+H-NMe2＝249.3。
实施例9 4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺用3-羟基-N-(2-甲氧基-苯基)-2-萘甲酰胺和按照实施例1制备的亚苄基-二甲基-氯化铵，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值426.52g/mol，质量实测值M+H＝427.0。
实施例10 4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸邻甲苯基酰胺用3-羟基-N-(邻甲苯基)-2-萘甲酰胺和按照实施例1制备的亚苄基-二甲基-氯化铵，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值410.52g/mol，质量实测值M+H＝412.0。
实施例11 4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸萘-1-基酰胺用3-羟基-N-(萘基)-2-萘甲酰胺和按照实施例1制备的亚苄基-二甲基-氯化铵，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值446.55g/mol，质量实测值M+H＝447.8。
实施例12 4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-7-甲氧基-萘-2-羧酸用3-羟基-7-甲氧基-2-萘甲酸和按照实施例1制备的亚苄基-二甲基-氯化铵，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值351.41g/mol，质量实测值M+H＝352.3。
实施例13 5-(二甲基氨基苯基甲基)-6-羟基-萘-2-羧酸用6-羟基-2-萘甲酸和按照实施例1制备的亚苄基-二甲基-氯化铵，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值321.38g/mol，质量实测值M+H＝322.1。
实施例14 1-(二甲基氨基苯基甲基)-7-甲氧基萘-2-酚用7-甲氧基-2-萘酚和按照实施例1制备的亚苄基-二甲基-氯化铵，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值307.36g/mol，质量实测值M+H＝308.4。
实施例15 1-(二甲基氨基苯基甲基)-6-甲氧基萘-2-酚用6-甲氧基-2-萘酚和按照实施例1制备的亚苄基-二甲基-氯化铵，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值307.4g/mol，质量实测值M+H＝308.3。
实施例16 5-(二甲基氨基苯基甲基)-6-羟基萘-1-羧酸用6-羟基-1-萘甲酸和按照实施例1制备的亚苄基-二甲基-氯化铵，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值321.38g/mol，质量实测值M+H＝322.2。
实施例17 4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-7-甲氧基萘-2-羧酸钠盐用3-羟基-7-甲氧基-2-萘甲酸钠盐和按照实施例1制备的亚苄基-二甲基-氯化铵，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值373.39g/mol，质量实测值M+H-Na＝352.0。
实施例18 4-氯-2-(吗啉-4-基-邻甲苯基甲基)-萘-1-酚第一步4-(2-甲基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物按照通用合成说明2，将8.5g(0.100mol)吗啉和7.0g(0.050mol)2-甲氧基苯甲醛反应，随后按照通用合成说明3，将其与3.9g(0.050mol)乙酰氯反应，得到7.1g(相当于理论计算产量的58％)4-(2-甲基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物。第二步4-氯-2-(吗啉-4-基-邻甲苯基甲基)-萘-1-酚用4-氯-1-萘酚和4-(2-甲基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值367.88g/mol，质量实测值M+H＝368.1。
实施例19 4-氯-2-(哌啶-1-基-邻甲苯基甲基)-萘-1-酚第一步1-(2-甲基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物按照通用合成说明2，将9.5ml(0.096mol)哌啶和4.7ml(0.040mol)2-甲基苯甲醛反应，随后按照通用合成说明3，将其与2.4ml(0.040mol)乙酰氯反应，得到5.8g(相当于理论计算产量的65％)1-(2-甲基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物。第二步4-氯-2-(哌啶-1-基-邻甲苯基甲基)-萘-1-酚用1-(2-甲基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物和4-氯-1-萘酚，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值365.91g/mol，质量实测值M+H＝366.2。
实施例20 4-氯-2-[(2-氯苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-1-酚第一步1-(2-氯-亚苄基)-哌啶鎓氯化物按照通用合成说明2，将8.5g(0.100mol)哌啶和7.0g(0.050mol)2-氯苯甲醛反应，随后按照通用合成说明3，将其与3.9g(0.050mol)乙酰氯反应，得到7.1g(相当于理论计算产量的58％)1-(2-甲基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物。第二步4-氯-2-[(2-氯苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-1-酚用1-(2-氯-亚苄基)-哌啶鎓氯化物和4-氯-1-萘酚，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值386.32g/mol，质量实测值M+H＝386.1。
实施例21 4-氯-2-[(2，3-二甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-1-酚第一步4-(2，3-二甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物按照通用合成说明2，将7.3ml(0.084mol)吗啉和5.8g(0.035mol)2，3-二甲氧基苯甲醛反应，随后按照通用合成说明3，将其与2.1ml(0.035mol)乙酰氯反应，得到5.6g(相当于理论计算产量的59％)4-(2，3-二甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物。第二步4-氯-2-[(2，3-二甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-1-酚用4-(2，3-二甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物和4-氯-1-萘酚，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值413.91g/mol，质量实测值M+H＝414.0。
实施例22 5-氨基-2-[(2-氯苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-1-酚用5-氨基-1-萘酚和按照实施例20制备的1-(2-氯-亚苄基)-哌啶鎓氯化物，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值366.89g/mol，质量实测值M+H＝367.4。
实施例23 5-氨基-2-[(2，3-二甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-1-酚用5-氨基-1-萘酚和按照实施例21制备的4-(2，3-二甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值394.47g/mol，质量实测值M+H＝395.1。
实施例24 3-羟基-4-(哌啶-1-基-邻甲苯基甲基)-萘-2-羧酸酰肼第一步1-(2-甲基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物按照通用合成说明2，将9.5ml(0.096mol)哌啶和4.7ml(0.040mol)2-甲基苯甲醛反应，随后按照通用合成说明3，将其与2.4ml(0.040mol)乙酰氯反应，得到5.8g(相当于理论计算产量的65％)1-(2-甲基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物。第二步3-羟基-4-(哌啶-1-基-邻甲苯基甲基)-萘-2-羧酸酰肼用1-(2-甲基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物和2-羟基-3-萘甲酸酰肼，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值389.5g/mol，质量实测值M+H＝388.5。
实施例25 7-甲氧基-1-(吗啉-4-基-邻甲苯基甲基)-萘-2-酚用7-甲氧基-2-萘酚和按照实施例18制备的4-(2-甲基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值389.41g/mol，质量实测值M+H＝389.5。
实施例26 1-[(2-氯苯基)-哌啶-1-基-甲基]-7-甲氧基-萘-2-酚用7-甲氧基-2-萘酚和按照实施例20制备的1-(2-氯-亚苄基)-哌啶鎓氯化物，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值381.91g/mol，质量实测值M+H＝382.2。
实施例27 1-[(2，3-二甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-7-甲氧基-萘-2-酚用7-甲氧基-2-萘酚和按照实施例21制备的4-(2，3-二甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值409.49g/mol，质量实测值M+H＝409.9。
实施例28 6-溴-1-[(2-甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-2-酚第一步4-(2-甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物按照通用合成说明2，将18.8ml(0.216mol)吗啉和12.4g(0.09mol)2-甲氧基苯甲醛反应，随后按照通用合成说明3，将其与5.3ml(0.110mol)乙酰氯反应，得到7.61g(相当于理论计算产量的38％)4-(2-甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物。第二步6-溴-1-[(2-甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-2-酚用4-(2-甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物和6-溴-2-萘酚，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值428.33g/mol，质量实测值M+H＝428.1/430.0。
实施例29 6-羟基-5-[(2-甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-1-羧酸用6-羟基-1-萘甲酸和按照实施例28制备的4-(2-甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值393.44g/mol，质量实测值M+H＝394.1。
实施例30
7-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-2-酚用7-甲氧基-2-萘酚和按照实施例28制备的4-(2-甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值379.46g/mol，质量实测值M+H＝380.2。
实施例31 6-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-2-酚用6-甲氧基-2-萘酚和按照实施例28制备的4-(2-甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值379.46g/mol，质量实测值M+H＝380.1。
实施例32
4-氯-2-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-1-酚第一步1-(2-甲氧基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物按照通用合成说明2，将18.4g(0.216mol)哌啶和25.9g(0.090mol)2-甲氧基苯甲醛反应，随后按照通用合成说明3，将其与5.3ml(0.11mol)乙酰氯反应，得到13.4g(相当于理论计算产量的62％)l-(2-甲氧基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物。第二步4-氯-2-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-l-基-甲基]-萘-1-酚用1-(2-甲氧基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物和4-氯-1-萘酚，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值381.91g/mol，质量实测值M+H-哌啶＝297.2。
实施例33 6-溴-1-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-2-酚用6-溴-2-萘酚和按照实施例32制备的1-(2-甲氧基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值426.36g/mol，质量实测值M+H＝426.1/428.2。
实施例34 6-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-2-酚用6-甲氧基-2-萘酚和按照实施例32制备的1-(2-甲氧基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值377.49g/mol，质量实测值M+H＝378.2。
实施例35 7-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-2-酚用7-甲氧基-2-萘酚和按照实施例32制备的1-(2-甲氧基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值377.49g/mol，质量实测值M+H＝378.2。
实施例36 5-氯-2-[二甲基氨基-(2-甲氧基苯基)-甲基]-萘-1-酚第一步(2-甲氧基-亚苄基)-二甲基-氯化铵按照通用合成说明1，将17.0ml(0.135mol)二甲胺溶液和6.8ml(0.050mol)2-甲氧基苯甲醛反应，随后按照通用合成说明3，将其与3.0ml(0.050mol)乙酰氯反应，得到4.8g(相当于理论计算产量的48％)(2-甲氧基-亚苄基)-二甲基-氯化铵。第二步5-氯-2-[二甲基氨基-(2-甲氧基苯基)-甲基]-萘-1-酚用(2-甲氧基-亚苄基)-二甲基-氯化铵和5-氯-1-萘酚，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值341.84g/mol，质量实测值M+H-NMe2＝297.2。
实施例37 {[1-(4-甲氧基-苄氧基)-萘-2-基]-苯基甲基}-二甲胺用1-萘酚和亚苄基-二甲基-氯化铵和4-甲氧基苄基氯，按照通用合成说明4和5进行制备。
借助于13C-NMR证实了上述结构6＝159.59；151.92；143.30；134.03；132.03；129.22(Cq)；129.76；128.38；128.07；127.99；126.87；125.84；125.74；124.61；122.40；114.10(Ct)；75.85(Cs)；69.46；55.38；44.82(Cp)。
实施例38 {[2-(4-甲氧基苄氧基)-萘-1-基]-苯基甲基}-二甲胺用2-萘酚、亚苄基-二甲基-氯化铵和4-甲氧基苄基氯，按照通用合成说明4和5进行制备。借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值397.52g/mol，质量实测值M+H＝398.0。
实施例39 4-甲氧基苯甲酸1-(二甲基氨基苯基甲基)-萘-2-基酯用2-萘酚、亚苄基-二甲基-氯化铵和4-甲氧基苯甲酰氯，按照通用合成说明4和6进行制备。借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值411.51g/mol，质量实测值M+H＝412.0。
实施例40 2-氯苯甲酸1-(二甲基氨基苯基甲基)-萘-2-基酯用2-萘酚、亚苄基-二甲基-氯化铵和2-氯苯甲酰氯，按照通用合成说明4和6进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值415.92g/mol，质量实测值M+H＝416.0。
实施例41 1-(吗啉-4-基-苯基甲基)-萘-2-酚第一步4-亚苄基-吗啉-4-鎓氯化物按照通用合成说明2，将17.9ml(0.200mol)吗啉和10.1ml(0.100mol)苯甲醛反应，随后按照通用合成说明3，将其与6.0ml(0.100mol)乙酰氯反应，得到10.1g(相当于理论计算产量的48％)4-亚苄基-吗啉-4-鎓氯化物。第二步1-(吗啉-4-基-苯基-甲基)-萘-2-酚用4-亚苄基-吗啉-4-鎓氯化物和2-萘酚，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值319.41g/mol，质量实测值M+H＝320.1g/mol。
实施例42 1-(苯基哌啶-1-基-甲基)-萘-2-酚第一步1-亚苄基-哌啶鎓氯化物按照通用合成说明2，将19.8ml(0.200mol)哌啶和10.1ml(0.100mol)苯甲醛反应，随后按照通用合成说明3，将其与6.0ml(0.100mol)乙酰氯反应，得到11.7g(相当于理论计算产量的56％)1-亚苄基-哌啶鎓氯化物。第二步1-(苯基哌啶-1-基-甲基)-萘-2-酚用1-亚苄基-哌啶鎓氯化物和2-萘酚，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值317.43g/mol，质量实测值M+H＝318.3g/mol。
实施例432-[(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-萘-1-酚 用1-萘酚和由4-氟苯甲醛和吡咯烷按照实施例41制备的(4-氟-亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物，按照通用合成说明4进行制备。
借助于ESI-MS证实了上述结构质量计算值321.4g/mol，质量实测值M+H＝322.1g/mol，M-吡咯烷251.3g/mol。药理学研究1.)体外试验如上所述测试按照本发明的1-萘酚曼尼希碱和2-萘酚曼尼希碱的活性。2.)小鼠扭体试验性镇痛试验如上所述用苯醌诱导的小鼠扭体反应，深入研究镇痛活性。
所研究的按照本发明的化合物显示镇痛作用。
权利要求
1.以下通式I的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱和/或其外消旋体、对映体、非对映体和/或相应的碱和/或生理可耐受酸的相应盐 其中R1＝CH(R9)N(R10)(R11)，R2＝OR12或R1＝OR12，R2＝CH(R9)N(R10)(R11)，并且在每种情况下R3至R8相同或不同，并且＝H、F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、SO2NH2、SO2NHR13、NHR13、SR15、OR16、CO(OR20)、CH2CO(OR21)、CO(R22)、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，R9表示芳基、杂芳基或在α-位置无酸性质子的烷基，R10、R11相同或不同，并且表示支链或直链、饱和或不饱和、未取代或至少单取代的C1-6-烷基或者未取代或至少单取代的苯基、苄基或苯乙基，或者R10和R11一起表示(CH2)2O(CH2)2或(CH2)n，其中n＝3-6的整数，R12＝H、COR22、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，R13＝H、COR14、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，R14＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，R15＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，R16＝H、CO(R17)、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，R17＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，R18＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，R20＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，R21＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，R22＝H、NHNH2、NHR18、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，排除在外的是下述这样的化合物的外消旋体其中基团R1＝CH(R9)N(R10)(R11)，R2＝OR12，并且在每种情况下基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯、4-CH3OCO-苯基或2-甲氧基苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)5或基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-羟基-2，3-二叔丁基苯基、2，3-二氢苯并二噁烷、4-硝基苯基或苯并-1，3-间二氧杂环戊烯，基团R10和R11一起＝(CH2)2O(CH2)2或基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝4-甲氧基苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)4或基团R3＝CO(OR20)，基团R4至R8和R12＝H，基团R9＝苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基或对苯甲醛，基团R10和R11一起＝(CH2)5，基团R20＝CH3或基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝苯基，基团R10和R11两者各自＝CH3、C2H5或n-C3H7或基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝4-甲氧基苯基或苯并-1，3-间二氧杂环戊烯，基团R10和R11各自＝CH3或基团R3至R5、R7、R8、R12＝H，基团R6＝Br，基团R9＝苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)5或基团R3至R5、R7、R8、R12＝H，基团R6＝Br，基团R9＝4-羟基-3，5-二叔丁基苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)2O(CH2)2或基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝苯基，基团R10和R11各自＝CH3，为盐酸盐或基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝苯基或4-甲氧基苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)5，为盐酸盐或基团R3＝CO(OR20)，基团R4至R8和R12＝H，基团R9＝苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)5，基团R20＝CH3，为盐酸盐或基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝噻吩，基团R10和R11一起＝(CH2)2O(CH2)2或基团R3至R8＝H，基团R12＝CH3，基团R9＝噻吩、4-甲氧基苯基或3，4-二甲氧基苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)2O(CH2)2和其中R1＝CH(R9)N(R10)(R11)，R2＝OR12，基团R3至R8、R12＝H，R9＝苯基，R10和R11一起＝(CH2)5的通式I化合物的对映体，以及以下这样的化合物的外消旋体其中基团R1＝OR12，基团R2＝CH(R9)N(R10)(R11)，并且在每种情况下基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝苯基、2-溴苯基、3-溴苯基或4-溴苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)5或基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝苯基或2-硝基苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)2O(CH2)2或基团R3、R4、R6、R8和R12＝H，基团R5、R7＝CH3，基团R9＝苯基或4-甲氧基苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)5或基团R3至R6、R8、R12＝H，基团R7＝CH3，基团R9＝4-甲氧基苯基或苯基，基团R10、R11一起＝(CH2)5或基团R3至R8和R12＝H，基团R9＝苯基，基团R10＝CH3和基团R11＝C6H11，或者基团R10和R11各自＝CH3或基团R3至R6、R8、R12＝H，基团R7＝CH3，基团R9＝苯基或4-甲氧基苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)2O(CH2)2或基团R3、R4、R6、R8、R12＝H，基团R5和R7＝CH3，基团R9＝4-甲氧基苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)2O(CH2)2或基团R3至R8、R12＝H，基团R9＝苯基，基团R10和R11一起＝(CH2)2O(CH2)2，为盐酸盐。
2.权利要求1的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个代表H，其它基团R3、R4、R5、R6、R7或R8、R9至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
3.权利要求1的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个代表C1-6-烷基，其它基团R3、R4、R5、R6、R7或R8、R9至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
4.权利要求1的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个代表通过C1-2-亚烷基键合的芳基，其它基团R3、R4、R5、R6、R7或R8、R9至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
5.权利要求1的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个代表F、Cl或Br，其它基团R3、R4、R5、R6、R7或R8、R9至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
6.权利要求1的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个代表SO2NH2，其它基团R3、R4、R5、R6、R7或R8、R9至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
7.权利要求1的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个代表NHR13，其它基团R3、R4、R5、R6、R7或R8、R9至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
8.权利要求1的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个代表CO(R22)，其它基团R3、R4、R5、R6、R7或R8、R9至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
9.权利要求1的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个代表OR16，其它基团R3、R4、R5、R6、R7或R8、R9至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
10.权利要求1的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个代表CO(OR20)，其它基团R3、R4、R5、R6、R7或R8、R9至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
11.权利要求1-10中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R9表示未取代的苯基或被以下基团至少单取代的苯基C1-4-烷基、C1-3-烷氧基、卤素、CF3、CN、O-苯基或OH，优选未取代的苯基或2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-叔丁基-苯基、3-叔丁基-苯基、4-叔丁基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、5-溴-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、4-溴-2-氟-苯基、3-溴-4-氟-苯基、3-溴-2-氟-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基或4-三氟甲基-苯基，特别优选未取代的苯基，而基团R10至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
12.权利要求1-11中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R10或R11中的至少一个代表饱和、未取代或至少单取代的C1-6-烷基、优选CH3基团，其它具体基团R10或R11和基团R12至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
13.权利要求1-11中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R10和R11一起表示(CH2)n，其中n＝4或5，而基团R12至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
14.权利要求1-13中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R12代表H，基团R13至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
15.权利要求1-13中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R12代表C1-6-烷基，基团R13至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
16.权利要求1-13中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R12代表通过C1-2-亚烷基键合的芳基，基团R13至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
17.权利要求1-16中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R13代表H，基团R14至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
18.权利要求1-16中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R13代表C1-6-烷基，基团R14至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
19.权利要求1-16中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R13代表通过C1-2-亚烷基键合的芳基，基团R14至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
20.权利要求1-19中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R14代表C1-6-烷基，基团R15至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
21.权利要求1-19中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R14代表通过C1-2-亚烷基键合的芳基，基团R15至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
22.权利要求1-21中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R15代表C1-6-烷基，基团R16至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
23.权利要求1-21中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R15代表通过C1-2-亚烷基键合的芳基，基团R16至R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
24.权利要求1-23中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R16代表C1-6-烷基，基团R17、R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
25.权利要求1-23中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R16代表通过C1-2-亚烷基键合的芳基，基团R17、R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
26.权利要求1-23中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R16代表H，基团R17、R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
27.权利要求1-23中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R16代表CO(R17)，基团R17、R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
28.权利要求1-27中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R17代表C1-6-烷基，基团R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
29.权利要求1-27中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R17代表通过C1-2-亚烷基键合的芳基，基团R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
30.权利要求1-27中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R17代表任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，基团R18和R20至R22具有按照权利要求1的含义。
31.权利要求1-30中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R18代表C1-6-烷基，基团R20至R22具有按照权利要求1的含义。
32.权利要求1-30中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R18代表通过C1-2-亚烷基键合的芳基，基团R20至R22具有按照权利要求1的含义。
33.权利要求1-30中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R18代表任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基或萘基、最好是任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，基团R20至R22具有按照权利要求1的含义。
34.权利要求1-33中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R20代表C1-6-烷基，基团R21和R22具有按照权利要求1的含义。
35.权利要求1-33中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R20代表通过C1-2-亚烷基键合的芳基，基团R21和R22具有按照权利要求1的含义。
36.权利要求1-33中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R20代表H，基团R21和R22具有按照权利要求1的含义。
37.权利要求1-33中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R20代表任选被F、C1、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，基团R21和R22具有按照权利要求1的含义。
38.权利要求1-37中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R21代表H，基团R22具有按照权利要求1的含义。
39.权利要求1-37中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R21代表C1-6-烷基，基团R22具有按照权利要求1的含义。
40.权利要求1-37中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R21代表通过C1-2-亚烷基键合的芳基，基团R22具有按照权利要求1的含义。
41.权利要求1-40中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R22代表H。
42.权利要求1-40中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R22代表C1-6-烷基。
43.权利要求1-40中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R22代表通过C1-2-亚烷基键合的芳基。
44.权利要求1-40中任一项的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，其特征在于基团R22代表NHNH2、NHR18、任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基、最好是NHNH2或NHR18。
45.权利要求1的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱，它是6-(二甲基氨基苯基甲基)-5-羟基-萘-1-磺酰胺4-氨基-2-(二甲基氨基苯基甲基)-萘-1-酚4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸酰肼4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸甲酯4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸苯酯[5-(二甲基氨基苯基甲基)-6-羟基萘-2-基]-苯基甲酮3-氨基-1-(二甲基氨基苯基甲基)-萘-2-酚4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基萘-2-羧酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-萘-2-羧酸邻甲苯基酰胺4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基萘-2-羧酸萘-1-基酰胺4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-7-甲氧基萘-2-羧酸5-(二甲基氨基苯基甲基)-6-羟基萘-2-羧酸1-(二甲基氨基苯基甲基)-7-甲氧基萘-2-酚1-(二甲基氨基苯基甲基)-6-甲氧基萘-2-酚5-(二甲基氨基苯基甲基)-6-羟基萘-1-羧酸4-(二甲基氨基苯基甲基)-3-羟基-7-甲氧基萘-2-羧酸钠盐4-氯-2-(吗啉-4-基-邻甲苯基甲基)-萘-1-酚4-氯-2-(哌啶-1-基-邻甲苯基甲基)-萘-1-酚4-氯-2-[(2-氯苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-1-酚4-氯-2-[(2，3-二甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-1-酚5-氨基-2-[(2-氯苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-1-酚5-氨基-2-[(2，3-二甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-1-酚3-羟基-4-(哌啶-1-基-邻甲苯基甲基)-萘-2-羧酸酰肼7-甲氧基-1-(吗啉-4-基-邻甲苯基甲基)-萘-2-酚1-[(2-氯苯基)-哌啶-1-基-甲基]-7-甲氧基-萘-2-酚1-[(2，3-二甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-7-甲氧基萘-2-酚6-溴-1-[(2-甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-2-酚6-羟基-5-[(2-甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-1-羧酸7-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-2-酚6-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-萘-2-酚4-氯-2-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-1-酚6-溴-1-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-1-酚6-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-2-酚7-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-萘-2-酚5-氯-2-[二甲基氨基-(2-甲氧基苯基)-甲基]-萘-1-酚{[1-(4-甲氧基苄氧基)-萘-2-基]-苯基甲基}-二甲胺{[2-(4-甲氧基苄氧基)-萘-1-基]-苯基甲基}-二甲胺4-甲氧基苯甲酸1-(二甲基氨基苯基甲基)-萘-2基酯2-氯苯甲酸1-(二甲基氨基苯基甲基)-萘-2-基酯1-(吗啉-4-基-苯基甲基)-萘-2-酚1-(苯基哌啶-1-基-甲基)-萘-2-酚2-[(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-萘-1-酚。
46.一种制备权利要求1-45中任一项的通式I的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱的方法，所述通式I化合物中基团R12代表H，基团R1至R11、R13至R18和R20至R22具有按照通式I的含义，所述方法的特征在于将其中R9具有按照通式I的含义的以下通式II的芳香醛化合物和/或杂芳香醛化合物和/或脂族醛化合物 在溶液中，在碱存在下最好于温度-10℃至+110℃下，与通式III的仲胺反应， 其中R10和R11具有按照通式I的含义，得到通式IV的缩醛胺化合物， 上述通式IV的缩醛胺化合物不需要进一步纯化与酰基氯在无水溶剂中反应，得到通式V的亚铵盐， 上述通式V的亚铵盐不需要进一步纯化而在溶液、优选乙腈溶液中与通式VI的取代和/或未取代1-萘酚化合物和2-萘酚化合物反应 其中R1＝H，R2＝OH，或者R1＝OH，R2＝H，并且在每种情况下，基团R3至R8、R13至R18和R20至R22具有按照通式I的含义，将由此获得的其中基团R12代表H，基团R1至R11、R13至R18和R20至R22具有按照通式I的含义的通式I1-萘酚曼尼希碱和2-萘酚曼尼希碱用萃取法纯化，用常规方法将其分离。
47.一种制备权利要求1-45中任一项的通式I的取代1-萘酚曼尼希碱和取代2-萘酚曼尼希碱的方法，所述通式I化合物中基团R12＝COR22、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，基团R1至R11、R13至R18和R20至R22具有按照通式I的含义，所述方法的特征在于将其中R9具有按照通式I的含义的以下通式II的芳香醛化合物和/或杂芳香醛化合物和/或脂族醛化合物 在溶液中，在碱存在下最好于温度-10℃至+110℃时，与通式III的仲胺反应， 其中R10和R11具有按照通式I的含义，得到通式IV的缩醛胺化合物， 上述通式IV的缩醛胺化合物不需要进一步纯化与酰基氯在无水溶剂中反应，得到通式V的亚铵盐， 上述通式V的亚铵盐不需要进一步纯化而在溶液、优选乙腈溶液中与通式VI的取代和/或未取代1-萘酚化合物和2-萘酚化合物反应， 其中R1＝H，R2＝OH，或者R1＝OH，R2＝H，并且在每种情况下，其它基团R3至R8、R13至R18和R20至R22在各种情况下具有按照通式I的含义，然后将由此获得的、其中R1＝CH(R9)N(R10)(R11)，R2＝OH或者R1＝OH，R2＝CH(R9)N(R10)(R11)和基团R3至R11、R13至R18和R20至R22具有按照通式I的含义的通式VI的化合物在溶液中与通式XR12′的化合物在碱存在下于温度最好为10℃至150℃下反应，其中在所述通式XR12′中X＝Cl、Br或I，R12′代表COR22、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，然后将由此获得的、其中基团R12代表COR22、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，基团R1至R11、R13至R18和R20至R22具有按照通式I的含义的通式I1-萘酚曼尼希碱和2-萘酚曼尼希碱用过滤法纯化，用常规方法将其分离。
48.权利要求47的方法，其特征在于在二甲基甲酰胺中进行与通式XR12′的化合物的反应。
49.权利要求47或48的方法，其特征在于X＝Cl。
50.权利要求47-49中任一项的方法，其特征在于存在三乙胺或叔丁酸钾作为碱的情况下进行与通式XR12′的化合物的反应。
51.权利要求47-50中任一项的方法，其特征在于其中R12≠H的通式I的化合物经清除树脂过滤纯化、最好经聚合物结合的三(2-氨基乙基)胺和/或3-(3-巯苯基)丙烷-酰胺甲基聚苯乙烯过滤纯化。
52.权利要求46-51中任一项的方法，其特征在于通式II的芳香醛化合物和/或杂芳香醛化合物和/或脂族醛化合物在有机溶剂、优选甲苯中与通式III的仲胺反应。
53.权利要求46-52中任一项的方法，其特征在于通式II的芳香醛化合物和/或杂芳香醛化合物和/或脂族醛化合物在存在碳酸钾或硼酸酐作为碱的情况下进行反应。
54.权利要求46-53中任一项的方法，其特征在于将通式IV的缩醛胺化合物与乙酰氯反应，得到通式V的亚铵盐。
55.权利要求46-54中任一项的方法，其特征在于将通式IV的缩醛胺化合物在无水乙醚中反应，得到通式V的亚铵盐。
56.一种药物，它包含作为活性化合物的以下通式I的至少一种取代1-萘酚曼尼希碱和/或取代2-萘酚曼尼希碱和/或其外消旋体、对映体、非对映体和/或相应的碱和/或生理可耐受酸的相应盐以及任选其它活性化合物和/或辅助物质 其中R1＝CH(R9)N(R10)(R11)，R2＝OR12，或R1＝OR12，R2＝CH(R9)N(R10)(R11)，并且在每种情况下R3至R8相同或不同，并且＝H、F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、SO2NH2、SO2NHR13、NHR13、SR15、OR16、CO(OR20)、CH2CO(OR21)、CO(R22)、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选＝H、F、Cl、Br、SO2NH2、NHR13、CO(R22)、OR16、CO(OR20)、C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基键合的芳基，特别优选H、NHR13、CO(R22)、OR16或CO(OR20)，R9表示芳基、杂芳基或在α-位置无酸性质子的烷基，优选未取代的苯基或被以下基团至少单取代的苯基C1-4-烷基、C1-3-烷氧基、卤素、CF3、CN、O-苯基或OH，特别优选未取代的苯基或2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-叔丁基-苯基、3-叔丁基-苯基、4-叔丁基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、5-溴-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、4-溴-2-氟-苯基、3-溴-4-氟-苯基、3-溴-2-氟-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基或4-三氟甲基-苯基，更特别优选未取代的苯基，R10、R11相同或不同，并且表示支链或直链、饱和或不饱和、未取代或至少单取代的C1-6-烷基或者未取代或至少单取代的苯基、苄基或苯乙基，优选饱和、未取代或至少单取代的C1-6-烷基，特别优选CH3基团，或者R10和R11一起表示(CH2)n，其中n＝3-6的整数，或(CH2)2O(CH2)2，优选(CH2)n，其中n＝4或5，R12＝H、COR22、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选＝H、C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基键合的芳基，R13＝H、COR14、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选＝H、C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基键合的芳基，特别优选＝H，R14＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基键合的芳基，R15＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基键合的芳基，R16＝H、CO(R17)、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选H、C1-6-烷基、通过C1-2-亚烷基键合的芳基或CO(R17)，特别优选H或CO(R17)，R17＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选C1-6-烷基、通过C1-2-亚烷基键合的芳基或任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，特别优选任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，R18＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选C1-6-烷基、通过C1-2-亚烷基键合的芳基或任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基或萘基，特别优选任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，R20＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选H、C1-6-烷基、通过C1-2-亚烷基键合的芳基或任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，特别优选H或任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，R21＝H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选＝H、C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基键合的芳基，R22＝H、NHNH2、NHR18、C1-10-烷基、芳基或杂芳基或者通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基，优选H、C1-6-烷基、通过C1-2-亚烷基键合的芳基、NHNH2、NHR18或任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1- 3-烷氧基取代的苯基，特别优选NHNH2、NHR18或任选被F、Cl、Br、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，更特别优选NHNH2或NHR18。
57.权利要求56的药物，其特征在于所述药物包含作为活性化合物的通式I的至少一种取代1-萘酚曼尼希碱和/或取代2-萘酚曼尼希碱对映体的混合物，该混合物含有非等摩尔量的所述对映体。
58.权利要求57的药物，其特征在于所述混合物中的其中一种对映体的相对比例为基于所述对映体混合物的5-45mol％，最好是10-40mol％。
59.权利要求56-58中任一项的药物，所述药物用来治疗/控制疼痛和/或炎症反应和/或变态反应和/或药物滥用和/或酗酒和/或腹泻和/或胃炎和/或溃疡和/或心血管疾病和/或尿失禁和/或抑郁症和/或休克状态和/或偏头痛和/或发作性睡眠和/或肥胖症和/或哮喘和/或青光眼和/或多动综合征。
60.权利要求1-45中任一项的至少一种通式I化合物的用途，所述化合物用以制备控制疼痛的药物。
61.权利要求1-45中任一项的至少一种通式I化合物的用途，所述化合物用以制备治疗炎症反应的药物。
62.权利要求1-45中任一项的至少一种通式I化合物的用途，所述化合物用以制备治疗变态反应的药物。
63.权利要求1-45中任一项的至少一种通式I化合物的用途，所述化合物用以制备治疗药物滥用和/或酗酒的药物。
64.权利要求1-45中任一项的至少一种通式I化合物的用途，所述化合物用以制备治疗腹泻的药物。
65.权利要求1-45中任一项的至少一种通式I化合物的用途，所述化合物用以制备治疗胃炎的药物。
66.权利要求1-45中任一项的至少一种通式I化合物的用途，所述化合物用以制备治疗溃疡的药物。
67.权利要求1-45中任一项的至少一种通式I化合物的用途，所述化合物用以制备治疗心血管疾病的药物。
68.权利要求1-45中任一项的至少一种通式I化合物的用途，所述化合物用以制备治疗尿失禁的药物。
69.权利要求1-45中任一项的至少一种通式I化合物的用途，所述化合物用以制备治疗抑郁症的药物。
70.权利要求1-45中任一项的至少一种通式I化合物的用途，所述化合物用以制备治疗休克状态的药物。
71.权利要求1-45中任一项的至少一种通式I化合物的用途，所述化合物用以制备治疗偏头痛的药物。
72.权利要求1-45中任一项的至少一种通式I化合物的用途，所述化合物用以制备治疗发作性睡眠的药物。
73.权利要求1-45中任一项的至少一种通式I化合物的用途，所述化合物用以制备治疗肥胖症的药物。
74.权利要求1-45中任一项的至少一种通式I化合物的用途，所述化合物用以制备治疗哮喘的药物。
75.权利要求1-45中任一项的至少一种通式I化合物的用途，所述化合物用以制备治疗青光眼的药物。
76.权利要求1-45中任一项的至少一种通式I化合物的用途，所述化合物用以制备治疗多动综合征病例的药物。
全文摘要
本发明涉及取代1－萘酚曼尼希碱和取代2－萘酚曼尼希碱、其生产方法、包含所述化合物的药物以及应用所述化合物生产药物。
文档编号C07C311/37GK1413185SQ00817733
公开日2003年4月23日 申请日期2000年12月20日 优先权日1999年12月27日
发明者M·格尔拉赫, C·毛尔 申请人:格吕伦塔尔有限公司