专利名称：盐酸奈替芬合成新工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于一种化学合成药物的工艺，特别涉及一种盐酸奈替芬合成新工艺。
萘替芬(Naftifm)是1974年Bemey等偶然发现的抗真菌药，其化学结构与已知的抗真菌药完全不同，属烯丙胺类化合物。由于本品具有广谱抗真菌活性、新颖的结构特点和作用机理，很快引起了人们的重视，进行了更为广泛的深入研究，目前已形成了新的一类抗真菌药--烯丙胺类。目前有关盐酸萘替芬合成工艺文献报道有四条合成路线。 第二条 第三条 第四条 a．共沸去H2O或分子筛；b．；NaBH4；c．NaBH4/CH2O或NaH2PO3/CH2O；d．HCl/H2O/EtOH回流；e．NaBH4；f．5NHCl；g．Cucl或ZnCl2作催化剂，二氧六环，回流；h．二异丁基铝氢，甲苯，40℃；i．DMF.NaCO3。在这四条合成路线中合成路线一中两次使用昂贵的NaBH4，同时在用NaBH4时，释放出大量氢气，具极大爆炸危险性，成本极高，不具工业化生产价值。合成路线二中也使用到昂贵的NaBH4，同时最后一步反应体积庞大，无工业应用价值。合成路线三需使用过量极昂贵的二异丁铝氢，原料也不易获得，仅有实验室价值。合成路线四原料易得，反应也较为简单，较适合于工业生产。但是合成线路四以纯1-氯甲基萘和甲胺合成N-甲基-1-萘甲胺，而纯化1-氯甲基萘时，需二次蒸馏，周期长，成本高。蒸馏时冷凝管易被未反应的萘填塞，稍有不慎易导致爆炸发生。
本发明的目的是提供一种合成周期短、原料价廉、易得，反应条件温和、安全、得率高，适合工业化生产的盐酸奈替芬合成新工艺以克服现有技术之不足。
本发明的目的是这样实现的，它是以三步合成盐酸萘替芬，第一步以萘为起始原料与多聚甲醛盐酸合成1-氯甲基萘粗品；第二步将1-氯甲基萘粗品与甲胺合成N-甲基-1-萘甲胺；第三步再将N-甲基-1-萘甲胺与肉桂基氯合成盐酸萘替芬。
本发明采用价廉、易得的萘为原料直接合成1-氯甲基萘粗品后直接与甲胺反应，然后成盐，将反应未完全的萘与N-甲基-1-氯萘甲胺分离，后者再经碱化后，蒸馏制得纯的N-甲基-1-萘甲胺。避免了线路四易爆的操作步骤，操作简单化，反映周期短，而且收率达到线路四报道的最高收率。另外肉桂基氯与N-甲基-1-萘甲胺反应合成萘替芬时，线路四是以DMF做溶剂，以无水Na2CO3为缚酸剂，此方法成本较高，而要在减压下回收DMF在工业上使用不方便。本发明则采用30％NaOH作缚酸剂，在甲苯中将肉桂基氯与N-甲基-1-萘甲胺缩合的方法，不仅大大降低了成本，简化了操作，缩短反映周期，而且萘替芬的收率达到或超过线路四。并且本发明所生产出的盐酸萘替芬产品成本仅900-1100元/公斤，为迄今生产该品工艺最简单，成本最低的工艺。
以下是
具体实施例方式详细操作步骤(1)第一步在反应器中按加入萘320g、多聚甲醛110g、冰醋酸260ml、85％磷酸165ml、浓盐酸362ml，将混合物加温至80-85℃(内温)，剧烈搅拌6小时，将混合物冷至15-20℃，转至分离器中，加入冰水，分出下层1-氯甲基萘粗产物，粗产物依次用冰水、冰冷10％碳酸钾溶液、冰水洗涤。
(2)第二步将1-氯甲基萘粗产物溶于500ml乙醇中，在搅拌下将其慢慢倒入到预先用冰浴冷却的1.5L30％甲胺乙醇中，室温搅拌过夜，常压蒸去乙醇和过量的甲胺，在残留物中加入水1L，用HCL调PH至强酸性过滤，固体用3×100ml水滤。滤液用30％NaOH溶液调至PH呈强碱性，3×300ml氯仿萃取，萃取液依次用3×300ml饱和食盐水洗，氯仿液用无水碳酸钠干燥，回收氯仿，残留物减压蒸溜，得产物约99g,bp:142-144℃/约6mmHg，收率按加入萘计算为46.5％，按起反应的萘计算为64.7％。
(3)第三步在反应器中，加入30％氢氧化钠170ml、N-甲基-1-萘甲胺171g和甲苯1L，加热至回流，搅拌滴加肉桂基氯153g约2小时加完，然后继续搅拌回流5小时，冷却，分去下层水层，用2×500ml水洗，在冰浴冷却下，在甲苯层中加入浓盐酸调节PH至强酸性，析出油状物，摩擦至油状物固化、过滤，固化物干燥后得盐酸萘替芬粒品320g，收率按投入萘计算为39.58％，按起反应萘算为55％。用异丙醇重结晶。
权利要求
1．一种盐酸奈替芬合成新工艺，其特征在于是以三步合成盐酸萘替芬，第一步以萘为起始原料与多聚甲醛盐酸合成1-氯甲基萘粗品；第二步将1-氯甲基萘粗品与甲胺合成N-甲基-1-萘甲胺；第三步再将N-甲基-1-萘甲胺与肉桂基氯合成盐酸萘替芬。
2．根据权利要求1所述的盐酸奈替芬合成新工艺，其特征在于第一步是在反应器中加入萘320g、多聚甲醛110g、冰醋酸250-300ml、85％磷酸165ml、浓盐酸300-400ml，将混合物加温至80-85℃(内温)，剧烈搅拌6小时，将混合物冷至15-20℃，转至分离器中，加入冰水，分出下层1-氯甲基萘粗产物，粗产物依次用冰水、冰冷10％碳酸钾溶液、冰水洗涤。
3．根据权利要求1所述的盐酸奈替芬合成新工艺，其特征在于第二步是将1-氯甲基萘粗产物溶于500ml乙醇中，在搅拌下将其慢慢倒入到预先用冰浴冷却的1.5L30％甲胺乙醇中，室温搅拌过夜，常压蒸去乙醇和过量的甲胺，在残留物中加入水1L，用HCL调PH至强酸性过滤，固体用3×100ml水滤。滤液用30％NaOH溶液调至PH呈强碱性，3×300ml氯仿萃取，萃取液依次用3×300ml饱和食盐水洗，氯仿液用无水碳酸钠干燥，回收氯仿，残留物减压蒸溜，得产物约99g,bp:142-144℃/约6mmHg，收率按加入萘计算为46.5％，按起反应的萘计算为64.7％。
4．根据权利要求1所述的盐酸奈替芬合成新工艺，其特征在于第三步是在反应器中，加入30-35％氢氧化钠170-200ml、N-甲基-1-萘甲胺171g和甲苯1L，加热至回流，搅拌滴加肉桂基氯153g约2小时加完，然后继续搅拌回流5小时，冷却，分去下层水层，用2×500ml水洗，在冰浴冷却下，在甲苯层中加入浓盐酸调节PH至强酸性，析出油状物，摩擦至油状物固化、过滤，固化物干燥后得盐酸萘替芬粒品320g，收率按投入萘计算为3958％，按起反应萘算为55％。用异丙醇重结晶。
5．根据权利要求4所述的盐酸奈替芬合成新工艺，其特征在于所述的N-甲基-1-萘甲胺与肉桂基氯合成盐酸萘替芬是以NaOH作缚酸剂，以甲苯作为溶剂。
6-根据权利要求5所述的盐酸奈替芬合成新工艺，其特征在于所述的缚酸剂NaOH的浓度为20-40％。
全文摘要
本发明是一种盐酸奈替芬合成新工艺。它是以三步合成盐酸萘替芬,第一步以萘为起始原料与多聚甲醛盐酸合成1－氯甲基萘粗品;第二步将1－氯甲基萘粗品与甲胺合成N－甲基－1－萘甲胺;第三步再将N－甲基－1－萘甲胺与肉桂基氯合成盐酸萘替芬。本发明采用价廉、易得的萘为原料而且合成步骤少,反应条件温和,无需特殊昂贵试剂,产品收率高。从而大大降低了成本,简化了操作,缩短了反应周期,适合工业化生产。
文档编号C07C211/26GK1324790SQ0110314
公开日2001年12月5日 申请日期2001年2月27日 优先权日2001年2月27日
发明者李保国, 戴建平 申请人:天津石化医院, 福州立康技术开发应用有限公司