专利名称：用于制备3,5－二(三氟甲基)苯甲酰氯的方法和新的3,5－二(三卤甲基)－和3,5－二甲 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及从相应的3,5-二甲基苯甲酸制备3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯的方法和新的在该方法中作为中间体产生的3,5-二(三卤甲基)-和3,5-二甲基苯甲酰卤。下文中，3,5-二(三氟甲基)-苯甲酰氯也称为BTBs。
BTBs是制备药物和农用化学品活性成分以及光致抗蚀剂成分的中间体。
通过氯化从相应的3,5-二(三氟甲基)苯甲酸制备BTBs的方法是已知的(见，例如J.Med.Chem.38,3106(1995))。这种酸可以通过两种不同的方法获得，即，a)用镁或锂将1-溴-3,5-二(三氟甲基)苯进行金属化处理(见，Bull.Soc.Chim.Fr.1962(587)和Chem.Ber.129,233(1996))，然后与二氧化碳反应，或在钯催化剂存在下与一氧化碳和水反应(见JP-OS 09-67 297)，或b)3,5-二(三氟甲基)苯与丁基锂和叔丁醇钾的混合物反应(见，Synlett 1990,747)或只与丁基锂反应(见，J.Organomet.Chem.67,321(1974))，然后与二氧化碳反应。
对于工业规模，这些制备BTBs的方法较不适用，因为在所有方法中，必须制备和处理有机金属化合物，这在巨额技术开支的情况下才有可能。另外，只有用复杂的路线才可以制备3,5-二(三氟甲基)苯和相应的1-溴化合物。此外，还有金属三氟甲基取代的苯基镁和-锂化合物放热分解的危险，这同样需要巨额开支以确保控制。
还已知3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氟可通过用水选择性水解1,3,5-三(三氟甲基)苯得到3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(见，德国专利说明书705 650)，然后用氟化氢或三氟化锑进行完全的氯/氟交换(见德国专利说明书707 955)。是否并且如何适当地从3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氟得到相应的苯甲酰氯(=BTBs)是未知的。
因此，需要一种制备BTBs的方法，该方法可以可靠地以工业规模进行并且不特别复杂，并且从易于得到的原料开始。
我们已经发现了一种制备式(Ⅰ)的3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯的方法， 其中X 是氢、氟或氯，其特征在于，将式(Ⅴ)的3,5-二甲基苯甲酸 其中X 如式(Ⅰ)中所定义，转化为相应的式(Ⅳ)的酰氯， 其中X 如式(Ⅰ)中所定义，将所述的酰氯在侧链上完全自由基氯化，得到式(Ⅲ)的3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯， 其中X 如式(Ⅰ)中所定义，将该化合物用无水氟化氢和/或五氟化锑氟化，得到式(Ⅱ)的3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氟， 其中X 如式(Ⅰ)中所定义，然后通过在另外的路易斯酸存在下与四氯化硅反应由此得到相应的式(Ⅰ)化合物。
在式(Ⅰ)-(Ⅴ)中，X优选氢。
根据本发明方法的第一步，从苯甲酸(Ⅴ)制备式(Ⅳ)的酰氯，可用类似于已知的从羧酸制备酰氯的方法进行。从Can.J.Chem.41,2962(1963)可知一种用于3,5-二甲基苯甲酸与五氯化磷反应的方法，从J.Org.Chem.24,1301(1959)可知另一种与亚硫酰氯反应的方法。这些反应可类似地用于其中X是氟或氯的化合物的制备。
进行第一步骤需要的式(Ⅴ)苯甲酸可用已知的或其类似的方法制备。3,5-二甲基苯甲酸可从市场买到。
向式(Ⅳ)酰氯的转化可用氯化剂进行，例如用亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、磷酰氯、草酰氯或光气。优选使用亚硫酰氯或草酰氯，其反应产物(分别是氯化氢和二氧化硫或氯化氢、一氧化碳和二氧化碳)易于挥发并因此可以容易地除去。
向式(Ⅳ)酰氯的转化优选在稀释剂存在下进行。适合此目的的是惰性有机溶剂或其混合物。举例而言，可以是脂族、脂环族、芳族的烃类，诸如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯和萘烷；卤代烃类，诸如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷和四氯乙烯；醚类，诸如乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚和苯甲醚；酯类，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；和砜类，诸如环丁砜。每摩尔式(Ⅴ)苯甲酸可使用例如50-150ml稀释剂。
使用过量的氯化剂是有利的，例如每摩尔式(Ⅴ)苯甲酸使用1.1-10mol、优选1.2-3mol氯化剂。
该步骤的反应温度可以在较宽的范围内变化。例如其可以是0-150℃，优选20-120℃。
反应后的后处理可以例如通过蒸馏进行。如果使用优选的氯化剂，可容易地将剩余的氯化剂和可能存在的稀释剂蒸馏除去并将蒸馏残余物作为粗产物用于下一步骤。
根据本发明方法的第二步骤，式(Ⅳ)的3,5-二甲基苯甲酰氯的侧链氯化是新的。该侧链氯化作为自由基反应进行。这可以通过提高温度、用光源引发和/或加入自由基引发剂实现。适合的光源的例子是白炽灯，优选卤灯和介质-和高压汞蒸气灯。适合的自由基引发剂是例如过氧化苯甲酰、二叔丁基过氧化物、2,2-氮杂-二(异丁腈)和2-苯基氮杂-2,4-二甲基-4-甲氧基戊腈。优选在升高的温度使用光源。反应温度可以是例如80-250℃，优选100-220℃，特别优选110-190℃。在此，有利的是，在例如80-140℃的较低的温度开始氯化和在例如160-250℃的较高的温度继续直到完成。
该步骤中使用的氯化剂通常为元素氯。
每摩尔式(Ⅳ)的二甲基苯甲酰氯可以使用例如6.3-18mol、优选7.2-12mol氯气。
对于反应后的后处理，可以例如通过引入诸如氮气的惰性气体置换任何过量的氯，或通过抽真空除去之。这样得到的粗产物可直接用于下一个反应步骤，尽管如果需要可通过例如真空蒸馏将其纯化。
根据本发明方法的第三步骤是氟化式(Ⅲ)的3,5-二(三氯甲基)苯甲酰氯得到式(Ⅱ)的3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氟。从德国专利说明书707 955已知用于制备3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氟的一种方法，并且可类似地套用于其中X是氟或氯的化合物。
氟化用无水的氢氟酸和/或五氟化锑进行。在一些情况下，可加入催化剂，例如路易斯酸，诸如四氯化钛、三氯化硼或五氟化锑，其通常提高反应的速率。优选以与四氯化钛的混合物使用无水氟化氢。还可以在反应开始后加入路易斯酸。
每摩尔式(Ⅲ)的苯甲酰氯可使用例如7.7-21mol(相当于10-200％过量)无水氟化氢，或相应量的五氟化锑和例如0-0.2mol路易斯酸。
氟化可例如通过在低于氟化氢沸点(在大气压下)的温度例如-20至+15℃的温度开始，在例如100-180℃的较高温度完成反应，继续进行直至结束。由于氟化氢的蒸气压力，在此压力可升高到直到100巴，这需要使用适合的耐压反应容器。例如经压力解除阀，在高于+20℃的温度，对释放出的氯化氢减压。
氟化后的反应混合物可例如通过分馏进行处理。
本发明方法的最后的第四步是在羰基上的氯/氟交换，它对这些化合物迄今未曾公开过。该步骤使用四氯化硅作为反应剂在另外的路易斯酸例如氯化铝、三氟化硼、四氯化钛、三氯化铁或其混合物的存在下进行。
每摩尔式(Ⅱ)的苯甲酰氟可使用例如0.25-1mol(1-4当量)、优选0.3-0.5mol四氯化硅和0.01-0.1mol、优选0.02-0.05mol另外的路易斯酸。
该氯/氟交换可在例如0-70℃、优选20一50℃的温度进行。在此，工艺过程可包括先与式(Ⅱ)的苯甲酰氟一起或与四氯化硅一起引入所述的另外的路易斯酸，并且在每种情况下计量加入另一种组分。以这种方式，可容易地控制气体的放出。
氯/氟交换后存在的反应混合物的后处理可例如通过首先分离固体成分，例如通过过滤，优选在加入诸如纤维素或沸石之类的过滤助剂后。通过真空分馏滤液可以以纯净形式得到制备的BTB。为了使四氯化硅和/或另外的路易斯酸的残留物失活，在待蒸馏的混合物中加入少量的芳基-或烷基膦是有利的，例如0.1-1％重量。例如三苯基膦适用于此目的。
使用本发明的方法，可以以好的产率从易得的式(Ⅴ)的3,5-二甲基苯甲酸按照可以迅速和容易地在工业规模上进行的方法制备式(Ⅰ)的BTBs。就所有反应步骤而言，产率明显大于理论量的60％。
式(Ⅰ)-(Ⅳ)的化合物中一些是新的。本发明因此还涉及式(Ⅰa)的3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯， 其中X’是氟或氯，式(Ⅱa)的3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氟， 其中X’是氟或氯，式(Ⅲa)的3,5-二(三氯甲基)苯甲酰氯， 其中X’是氟或氯，和式(Ⅳa)的3,5-二甲基苯甲酰氯， 其中X’是氟或氯。式(Ⅰa)-(Ⅳa)化合物的制备如上所述。它们是用于通过根据本发明的方法有利地制备3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯的新中间体。
权利要求
1．制备式(Ⅰ)的3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯的方法， 其中X 是氢、氟或氯，其特征在于，将式(Ⅴ)的3,5-二甲基苯甲酸 其中X 如式(Ⅰ)中所定义，转化为相应的式(Ⅳ)酰氯， 其中X 如式(Ⅰ)中所定义，所述的酰氯在侧链上完全自由基氯化，得到式(Ⅲ)的3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯， 其中X 如式(Ⅰ)中所定义，该化合物用无水氟化氢和/或五氟化锑氟化，得到式(Ⅱ)的3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氟， 其中X 如式(Ⅰ)中所定义，然后，通过在另外的路易斯酸存在下与四氯化硅反应得到相应的式(Ⅰ)化合物。
2．根据权利要求1的方法，其特征在于，向式(Ⅳ)酰氯的转化使用选自亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、磷酰氯、草酰氯和光气的氯化剂并在稀释剂存在下进行。
3．根据权利要求2的方法，其特征在于，每摩尔式(Ⅴ)苯甲酸，使用1.1-10mol氯化剂，并且操作温度是0-150℃。
4．根据权利要求1-3的方法，其特征在于，自由基侧链氯化通过提高温度、用光源辐照和/或加入自由基引发剂在80-250℃并使用元素氯进行。
5．根据权利要求4的方法，其特征在于，每摩尔式(Ⅳ)二甲基苯甲酰氯使用7.2-12mol氯气。
6．根据权利要求1-5的方法，其特征在于，使用无水氢氟酸和加入路易斯酸进行氟化，其中每摩尔式(Ⅲ)苯甲酰氯使用7.7-21mol无水氟化氢。
7．根据权利要求1-6的方法，其特征在于，与四氯化硅的反应在氯化铝、三氟化硼、四氯化钛、三氯化铁或其混合物的存在下进行。
8．根据权利要求1-7的方法，其特征在于，基于1摩尔式(Ⅱ)的苯甲酰氟，与四氯化硅的反应使用0.25-1mol四氯化硅和0.01-0.1mol另外的路易斯酸进行。
9．式(Ⅰa)的3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯， 其中X’是氟或氯。
10．式(Ⅱa)的3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氟， 其中X’是氟或氯。
11．式(Ⅲa)的3,5-二(三氯甲基)苯甲酰氯， 其中X’是氟或氯。
12．式(Ⅳa)的3,5-二甲基苯甲酰氯， 其中X’是氟或氯。
全文摘要
通过将任选被氟或氯取代的3,5－二甲基苯甲酸转化为相应的酰氯,在侧链上完全自由基氯化所述的酰氯,得到被氟或氯任选取代的3,5－二(三氯甲基)苯甲酰氯,用无水氟化氢和/或五氟化锑氟化后者,得到被氟或氯任选取代的3,5－二(三氟甲基)苯甲酰氟,然后其与四氯化硅在另外的路易斯酸存在下反应,可有利地制备被氟或氯任选取代的3,5－二(三氟甲基)苯甲酰氯。作为中间体生成的一些3,5－二－(三卤甲基)－和3,5－二甲基－苯甲酰卤是新化合物。
文档编号C07C63/70GK1308050SQ01103210
公开日2001年8月15日 申请日期2001年2月5日 优先权日2000年2月3日
发明者A·马霍尔德, J·斯特尔廷 申请人:拜尔公司