专利名称：粉状甘露糖醇及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种粉状甘露糖醇，其具有细粒度、高密度和优良流动能力并具有高甘露糖醇含量且其在水中的溶解速率快。
本发明还涉及制备上述甘露糖醇的方法及其在药物和食品中的用途。
在制药工业和食品工业中使用大量的粉状多元醇作为赋形剂、膨松增甜剂或作为添加剂的载体。更准确地讲，所述粉状多元醇涉及山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇和麦芽糖醇。
山梨糖醇的优点是其在上述三种多元醇中是最便宜的，这也是山梨糖醇极为常用的原因。但是，一旦发生任何水的重吸收，那么其高度吸水性将导致生成一种难以流动或甚至是不流动的物质。
为了避免上述问题，选择使用具有较粗粒径的山梨糖醇，但是，将其溶解在水中通常需要太长时间。另外，当将山梨糖醇与对水极敏感的活性物质或组分混合时，由于山梨糖醇具有高度吸水性，使得对于该多元醇的任何利用变得毫无可能。
对于木糖醇而言，由于其缺点是在正常湿度下会发生结块，所以几乎不被用作赋形剂，木糖醇的结块现象甚至胜于山梨糖醇。
由于甘露糖醇具有低吸水性且与大多数活性成分相容，因而是优良的赋形剂，但不幸的是，通过在水中由过饱和溶液开始进行结晶而得到的产物的流动性能一般。
事实上，晶体甘露糖醇极度易碎，由此形成的细粒对其流动性能非常不利。
另外，由于通过在水中结晶而得到的甘露糖醇具有紧密晶体结构，因此，其溶解能力差。尽管在某些特定的应用领域中，这种缓慢的溶解速率是一个优点，但是，在本发明所考虑的领域中，缓慢的溶解速率通常被认为是其主要缺点，防碍了甘露糖醇的应用。
其它的粉状甘露糖醇及其制备方法在文献中已有报道。
例如，US 3341415涉及一种制备药物赋形剂的方法，所述药物赋形剂含有至少20重量％甘露糖醇和另一种选自乳糖、蔗糖、赤藓醇、半乳糖和山梨糖醇的糖。但是，该方法在工业规模上操作极其困难。而且，得到的产物高度吸水、非常紧密且极难溶于水。
日本公开专利JP61.85330涉及一种制备赋形剂的方法，其特征在于，该方法是通过喷淋雾化干燥D-甘露糖醇。但是，由此得到的产物所含有的粒度小于75m的颗粒多于50％，这不利于产物的合适流动。
US3145146描述了通过喷雾干燥改善甘露糖醇物理性能的方法及其所制得的产品。
得到的产品是粒度为5-100m的粉末。但是，该方法由下述步骤组成在喷淋雾化步骤之前，加入粘合剂，粘合剂可以是石蜡、树胶或纤维素衍生物。另外，至少有50％粉末颗粒的粒度仍小于75m，这远未实现获得优良流动性的最终目的。
上文所述的内容表明，对于用作赋形剂并具有细粒度、高密度和优良流动能力的甘露糖醇的需求不能得到满足，将这些性能与高甘露糖醇含量和在水中的快溶解速率相结合是有利的。
另外，为了使该赋形剂能够以粉末的形式优选用于填充硬胶囊，已发现，需要有一种产品，该产品能和与之混合的活性组分相容，并且，该产品的自由流动性、混合均匀性、溶解曲线和填充密度与要求的应用领域相适应。
为了获得这种具有上述所有功能性的赋形剂，申请人发现，与所有预期相反，可以从多元醇中选择纯的晶体甘露糖醇并通过使用适当的方法改善其物理性能，例如，使其同时具备细粒度、高密度和优良流动能力并具备高甘露糖醇含量且其在水中的溶解速率快。
截至目前为止，所有上述目标被认为是相互矛盾的，通过协调实现上述目标，并通过进行大量研究，设计和开发出一种新的粉状甘露糖醇，申请人因此而作出了卓越的成绩。
因此，本发明涉及一种粉状甘露糖醇，其特征在于该粉状甘露糖醇具有—60-200m的平均直径，优选80-180m，—根据试验A测得的填充密度为0.65-0.85g/ml，优选0.7-0.8g/ml，—至少60，优选60-90的流动指数。
本发明的粉状甘露糖醇具有60-200m，优选80-180m的平均直径。这些数值是在COULTER LASERLS粒度分析仪上，通过测定粉状甘露糖醇颗粒的体积大小分布测定。
本发明粉状甘露糖醇的混合颗粒大小使本发明粉状甘露糖醇能保持与大部分活性成分的平均直径相对应的平均直径，因而，通过颗粒(粒度)等量可获得活性组分与甘露糖醇的均匀混合物。
事实上，现常常发现，增加活性组分晶体大小会降低其溶解速率。因此，建议采用80-200m平均直径。
本发明粉状甘露糖醇的特征还在于其填充密度。
根据HOSOKAWA P.T.N.粉末测试仪的操作说明中详细说明的方法测定填充密度。
在这些条件下，本发明粉状甘露糖醇具有高填充密度，即，包括0.65-0.85g/ml，优选包括0.7-0.8g/ml。
高密度值使本发明的粉状甘露糖醇特别适合用作药物学中小型号硬微胶囊的填充剂，即，这类小型号硬胶囊的大小使患者更易接受。
另外，本发明粉状甘露糖醇的特征还在于其流动性，当上述甘露糖醇被用于填充硬胶囊时，该性能是尤其合适的。
上述甘露糖醇的流动能力使用HOSOKAWA公司出售的粉末测试仪测定。该设备能在标准化可再现性条件下测定粉末流动能力并计算流动指数，也叫做Carr指数。
本发明粉状甘露糖醇具有优良的流动指数，一般为至少60，优选60-90。
该流动指数值一般比现有技术得到的晶体甘露糖醇粉末的值好得多，并与用挤出法或雾化法得到的甘露糖醇粉末的流动指数值相当。
但是，用挤出法得到的产物一般具有大粒度，其平均直径为250-600m，而用雾化法得到的产物一般具有低填充密度，小于0.6g/ml，这使得这两种类型的产品特别不适合于所要求的应用领域。
本发明粉状甘露糖醇的特征在于，还具有至少等于96重量％，优选至少等于98重量％的甘露糖醇含量。
因此，从其化学组成的观点看，本发明粉状甘露糖醇是相当纯的。
因此，令人吃惊和出乎意料的是，一种粉状甘露糖醇，其在具有细粒度的条件下，不仅已具有上述流动能力和上述填充密度，同时还具有上述高化学纯度。
事实上，就申请人所知，唯一的具有优良流动性的粉状甘露糖醇，如前所述，含有粘合剂，如石蜡、树胶或纤维素衍生物。
最后，本发明粉状甘露糖醇的特征在于其在水中的溶解速率快，该速率是根据申请人设计的试验B进行测定的。
为了根据试验B测定在水中的溶解速率，将正好5克的待测产品投入150ml保持在20℃的去离子脱气水中，并以200rpm的速率搅拌。
在投入产物后，溶解速率等于由此制得的悬浮液经目测达到完全透明时所需的时间。
在这样的条件下，本发明粉状甘露糖醇具有快溶解速率，即，溶解速率为20-60秒。这种溶解速率一般能很好地适合于所要求的应用领域。
使用粘合剂，采用湿法进行甘露糖醇粉末制粒步骤，然后，通过将得到的粉状甘露糖醇干燥进行硬化步骤，即可制得本发明粉状甘露糖醇。
为了得到本发明具有上述功能特性的粉状甘露糖醇，申请人发现，宜选择在水或其它一些溶剂(例如醇)中进行结晶得到的甘露糖醇粉末作为甘露糖醇原料。
所述甘露糖醇粉末原料的粒度本身不会构成生产本发明粉状甘露糖醇的限制因素。
如下文的举例说明，对于粘合剂而言，其由水或干物质含量等于最多50％，优选20-40％的甘露糖醇糖浆或甚至水蒸气(蒸汽)组成。
令人吃惊和出乎意料的是，申请人发现，就产品的粒度、密度和流动性而论，通过使用粘合剂的湿法将甘露糖醇粉末制粒，能以高收率制得本发明产品。
事实上，采用现有技术描述的方法不能获得所需的全部特性。
为了进行制粒，可以使用例如HOSOKAWA SCHUGI公司出售的立式FLEXOMIX型或LOEDIGE公司出售的卧式CB型连续混合成粒机，经重量配料设备将待进行制粒的甘露糖醇粉末原料连续加入到成粒机中，并经体积配料设备将粘合剂(水、水蒸气(蒸汽)或甘露糖醇溶液)连续加入到成粒机中。也可以在喷淋雾化塔或流化床成粒机中进行制粒。
优选选择使用立式HOSOKAWA SCHUGI FLEXOMIX型连续混合成粒机。在混合成粒机中，甘露糖醇粉末原料与粘合剂非常均匀地混合，所述混合成粒机装备了一个轴和一个用于将由注射管嘴注入的液体雾化的系统，所述轴上带有设置成叶片的刮刀。
在本发明方法的优选操作方式中，通过进行高速混合，即，以至少等于2000rpm，优选至少等于3000rpm的速率进行混合，可使组份的分散效果良好并使甘露糖醇粉末原料的颗粒附聚。在混合成粒机的出口，形成的颗粒被连续卸放到干燥器上。在使用上述立式成粒机的情况下，优选利用重力卸出颗粒，如果使用的是卧式成粒机，则利用旋转刮刀的轴的推力卸出颗粒。
在混合成粒机出口处进行的干燥(第二步骤)能除去来自粘合剂的水和在使用甘露糖醇溶液的情况下使来自粘合剂的干物质结晶，这样结晶在前述成粒步骤后发生。干燥器可以是例如流化床干燥器或旋转式硬化鼓。
在冷却和任选进行筛选后，得到本发明的粉状甘露糖醇。此时，细颗粒可以直接循环到制粒步骤的起点中，而粗颗粒可以被压碎或磨碎并循环到筛选进料口或制粒进料口。
一旦理解了下述实施例，那么，本发明的其它特性和优点是显而易见的。但是，此处给出的实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1经粉末给料器，以500kg/h的加料速率，将通过结晶得到的晶体甘露糖醇连续加入到立式SCHUGI FLEXOMIX型混合成粒机中。
经雾化喷嘴，在80℃，以60-70l/h的加料速率，将含有50重量％的甘露糖醇溶液也连续加入到混合成粒机中。将旋转刮刀轴预先调节至3000rpm的速率。
混合成粒机出口处的湿粒状粉末在重力下连续落入有4个隔室的SCHUGI流化床干燥器一硬化器中。在前面3个隔室中，用125-150℃的空气干燥粒状产物，然后，在最后一个隔室中，用30℃的空气冷却粒状产物。
然后，在带有740m金属布的旋转筛上连续筛选冷却后的粒状干燥产物。
晶体甘露糖醇原料A和用甘露糖醇溶液作为粘合剂制得的本发明粉状甘露糖醇B的特性列于下表I中。表I
实施例2经粉末给料器，以500kg/h的加料速率，将通过结晶得到的晶体甘露糖醇连续加入到立式SCHUGI FLEXOMIX型混合成粒机中。
经雾化喷嘴，在90℃，以90l/h的加料速率，将含有40重量％的甘露糖醇溶液也连续加入到混合成粒机中。将旋转刮刀轴预先调节至3000rpm的速率。
混合成粒机出口处的湿粒状粉末在重力下连续落入有4个隔室的SCHUGI流化床干燥器一硬化器中。在前面3个隔室中，用125-150℃的空气干燥粒状产物，然后，在最后一个隔室中，用30℃的空气冷却粒状产物。
然后，在带有740m金属布的旋转筛上连续筛选冷却后的粒状干燥产物。
晶体甘露糖醇原料A和用甘露糖醇溶液作为粘合剂制得的本发明粉状甘露糖醇C的特性列于下表II中。表II
实施例3经粉末给料器，以450kg/h的加料速率，将通过结晶得到的晶体甘露糖醇连续加入到立式SCHUGI FLEXOMIX型混合成粒机中。
在1.3bar压力和107℃温度下，经雾化喷嘴，以40kg/h的加料速率，将水蒸汽也连续加入到混合成粒机中。将旋转刮刀轴预先调节至3000rpm的速率。
混合成粒机出口处的湿粒状粉末在重力下连续落入有4个隔室的SCHUGI流化床干燥器—硬化器中。在前面3个隔室中，用150℃的空气干燥粒状产物，然后，在最后一个隔室中，用30℃的空气冷却粒状产物。
然后，在带有740m金属布的旋转筛上连续筛选冷却后的粒状干燥产物。
晶体甘露糖醇原料A和用水蒸汽作为粘合剂制得的本发明粉状甘露糖醇D的特性列于下表III中。表III
实施例4经粉末给料器，以800kg/h的加料速率，将通过结晶得到的晶体甘露糖醇连续加入到立式SCHUGI FLEXOMIX型混合成粒机中。
经雾化喷嘴，在50℃，以75l/h的加料速率，将含有20重量％的甘露糖醇溶液也连续加入到混合成粒机中。将旋转刮刀轴预先调节至3650rpm的速率。
混合成粒机出口处的湿粒状粉末在重力下连续落入有4个隔室的SCHUGI流化床干燥器—硬化器中。在前面3个隔室中，用120-125℃的空气干燥粒状产物，然后，在最后一个隔室中，用25℃的空气冷却粒状产物。
然后，在带有740m金属布的旋转筛上连续筛选冷却后的粒状干燥产物。
晶体甘露糖醇原料E和用甘露糖醇溶液作为粘合剂制得的本发明粉状甘露糖醇F的特性列于下表IV中。表IV
实施例5采用实施例1描述的方法制备本发明的其它粉状产物，但是，改变操作条件，以便制得一系列具有不同粒度、填充密度和流动性的样品。
得到的产物具有下表V所列的特性，并与用其它方法制得的已知粉状甘露糖醇进行对比。表V
与现有技术的产物相比，所有的本发明粉状甘露糖醇不仅具有优良的功能性、流动性和水中溶解速率，而且具有细粒度和高填充密度，同时，具有高甘露糖醇含量。这些新的产物，特别是那些具有高流动性且填充密度大于0.7g/ml的产物尤其可以顺利地用于制药工业中，特别是用作填充硬胶囊的赋形剂。就申请人所知，具有上述特性的粉状甘露糖醇是不存在的。
实施例6将本发明粉状甘露糖醇(采用实施例1中的粉状甘露糖醇B)的药物特性与现有技术进行比较。使用欧洲药典方法测定药物特性，结果列于下表VI中。粒度采用激光粒度分析仪测定。表VI
本发明粉状甘露糖醇B具有许多药物配制法所必需的和追求的流变性质，即—自由流动性，使药剂重量和活性成分剂量均匀，—高自由密度和填充密度，减小了成品药剂的尺寸，因而更易于吞咽，—与大多数活性成分粒度相似的粒度，确保药剂中活性组份分布的均匀性和活性组份的准确剂量。
相反，发现，结晶的甘露糖醇不能自由流动，因而当使用结晶的甘露糖醇时，预先需要一个制粒步骤。
采用雾化法得到的甘露糖醇粉末具有较低的自由密度和填充密度，这导致制药过程中致密性不足，并导致药剂尺寸较大，因而更难以吞咽。
最后，相对于活性组份粒度而言，采用挤压法制得的甘露糖醇粉末具有太大的粒度；不过，当活性组份被制粒或包衣时，采用挤压法制得的甘露糖醇粉末可被用于药剂配制。
实施例7在用于填充硬胶囊的粉末的配制中，将本发明粉状甘露糖醇(采用实施例1中的粉状甘露糖醇B)与其它甘露糖醇粉末作对比。
硬胶囊壳为2号，是-种易于吞咽的小型号，每个硬胶囊中粉末的重量为250mg。
通过整平和振动，半自动填充硬胶囊。
为此，所需的药物技术特性通常为—自由流动性，使硬胶囊填充均匀，—大于0.675g/ml的填充密度，使2号硬胶囊(内体积为0.37ml)中包封250mg粉末，—80-150m的粒度，以便与活性组份均匀混合。
下表VII列出了所需的药物技术特性的对比结果。表VII
本发明的粉状甘露糖醇B是唯一的具有全部所需特性的甘露糖醇，因而，也是唯一能配制提供用于胶囊的粉末的甘露糖醇。
实施例8在填充硬胶囊的粉末的配制中，将本发明粉状甘露糖醇(采用实施例1中的粉状甘露糖醇B)与其它甘露糖醇粉末作对比。
硬胶囊壳为0号，是能够提供大剂量活性组份的型号，即，活性组份的剂量高达700mg。
采用压缩计量技术填充硬胶囊。
为了配制用于填充硬胶囊的粉末，在一个专门设计的带有体积为0.78ml的模和直径为6.3mm的钻孔器的设备上模拟填充。
模的下部可以被打开，因而能够卸放出在0号硬胶囊壳中形成的栓。
在试验过程中，使用钻孔器将粉末压缩到模中，直至得到一个充分粘聚进而能被卸载的栓。
为了使药物治疗产生即时疗效，快速溶解是必须的，因此，必须避免栓的过度粘聚，因为，过度粘聚会降低溶解速率。
将润滑剂硬脂酸镁加入到粉末中，以便在卸载栓时，栓更易于滑落。
其含量取决于所用的粉末，并根据经验作出决定。
为了选择出最适用于上述硬胶囊粉末制剂的粉状甘露糖醇，用粉状甘露糖醇和硬脂酸镁的二元(双组分)混合物进行试验。
下表VIII列出了所有试验结果。表VIII
基于下述技术条件，最适合的粉状甘露糖醇是本发明的甘露糖醇—试验过程中，栓的填充均匀，—最终密度高，高于其它所有粉状甘露糖醇的最终密度，—溶解时间短(3分钟)。
事实上，由于缺乏流动性，结晶的甘露糖醇会带来栓重量不稳定的问题。
通过雾化制得的甘露糖醇所提供的栓的密度太低；用本发明粉状甘露糖醇代替雾化制得的甘露糖醇，可以降低硬胶囊的体积，进而能明显改善患者的舒适性。
通过挤压制得的甘露糖醇的粒度不合适。除了甘露糖醇粒度与活性组份粒度不同会带来剂量不匀的问题外，还会导致硬胶囊的溶解速率太低。
只有本发明粉状甘露糖醇能提供用于填充硬胶囊并符合所有的规定技术条件的粉末制剂。
权利要求
1.一种粉状甘露糖醇，具有—60-200m的平均直径，优选80-180m，—根据试验A测得的填充密度为0.65-0.85g/ml，优选0.7-0.8g/ml，—至少60，优选60-90的流动指数。
2.根据权利要求1的粉状甘露糖醇，具有至少等于96重量％，优选至少等于98重量％的甘露糖醇含量。
3.根据权利要求1或2的粉状甘露糖醇，根据试验B，其在水中具有20-60秒的溶解速率。
4.制备权利要求1-3中任一权利要求的粉状甘露糖醇的方法，该方法包括制粒步骤和硬化步骤，所述制粒步骤是借助于粘合剂采用湿法将甘露糖醇粉末制粒，所述硬化步骤是通过将得到的粉状甘露糖醇进行干燥。
5.根据权利要求4的方法，其中制粒步骤在连续混合制粒机中进行。
6.权利要求1-3中任一权利要求的粉状甘露糖醇或根据权利要求4或5的方法制得的粉状甘露糖醇在尤其供制药领域使用的制剂中用作赋形剂的用途。
7.权利要求1-3中任一权利要求的粉状甘露糖醇或根据权利要求4或5的方法制得的粉状甘露糖醇用作填充硬胶囊的粉末赋形剂的用途。
全文摘要
本发明涉及一种粉状甘露糖醇,其特征在于该粉状甘露糖醇具有60－200m,优选80－180m的平均直径,根据试验A测得的填充密度为0.65－0.85g/ml,优选0.7－0.8g/ml,并且具有至少60、优选60－90的流动指数。本发明还涉及制备所述粉状甘露糖醇在尤其供制药领域使用的制剂中用作赋形剂的用途,特别是用作填充硬胶囊的粉末的用途。
文档编号C07C31/00GK1358703SQ0111780
公开日2002年7月17日 申请日期2001年3月29日 优先权日2000年3月29日
发明者E·拉贝热里, P·勒菲弗尔, J·利斯 申请人:罗凯脱兄弟公司