专利名称：5－芳基烟碱醛的生产方法
技术领域：
本发明涉及一种在羧酸酐存在下，通过由催化氢化的相应5-芳基烟酸的还原制备5-芳基烟碱醛的方法，其中使用的催化剂是钯/配体配合物，其特征在于钯和配体之间的摩尔比在单齿配体的情况下为1∶5-1∶15和在双齿配体的情况下为1∶2.5-1∶7.5。
5-芳基烟碱醛在有机化学工业中是重要的中间体和最终产物。合适取代的衍生物特别是在高附加值最终产物合成中有价值的中间体或自身是这样的最终产物，特别是用于农作物保护，例如杀真菌剂、杀昆虫剂、除草剂或杀虫剂，或用于制备具有高药物活性的物质。在工业规模上相应5-芳基烟碱醛的生产需要高度经济性和环境良好的制备方法的。
5-芳基烟碱醛的著名之处是对于氧化和岐化的出人意料的敏感性。因此，在文献中描述的通过芳族酸或它们的酯的化学选择还原或通过芳族醇的氧化制备这些化合物的方法，不能令人满意应用到相应的5-芳基烟酸或相应的5-芳基烟醇。
烟酸的还原方法是已知的。因此，例如，通过钯催化氢化的烟酸还原描述在Chemistry Letters 1998，1143-1144中。其中公开的工艺在新戊酸酐(三甲基乙酸酐)存在下进行，在未取代烟酸的情况下，以良好的收率得到相应的醛。
然而，如果在此工艺中采用取代烟酸和特别是芳族取代的烟酸，发生收率的相当大的损失。此外，使用新戊酸成本相当可观，因此此工艺不适于工业应用。
本发明基于的目的是发现一种5-芳基烟碱醛的制备方法，该方法使得甚至使用此类物质也可达到成本低廉且环境良好，而且没有上述缺点。
令人惊奇地，现在已经发现可以通过如下方式在羧酸酐存在下，通过由催化氢化的相应5-芳基烟酸的还原获得5-芳基烟碱醛，其中使用的催化剂是钯/配体配合物，如果在单齿配体的情况下钯和配体之间的摩尔比观察为1∶5-1∶15和在双齿配体的情况下为1∶2.5-1∶7.5。
根据本发明的措施也允许使用其它羧酸酐，它们不如新戊酸酐昂贵并且没有过量配体，仅得到低的产物收率。
因此，本发明涉及一种在羧酸酐存在下，通过由催化氢化的相应5-芳基烟酸的还原制备5-芳基烟碱醛的方法，其中使用的催化剂是钯/配体配合物，其特征在于钯和配体之间的摩尔比在单齿配体的情况下为1∶5-1∶15和在双齿配体的情况下为1∶2.5-1∶7.5。
本发明特别优选涉及如下通式I的5-芳基烟碱醛的制备方法 其中A是苯基或萘基，它们每一个是未取代的或被如下基团单取代或多取代R、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCHFCF3或-OH，另外，其中一个或多个CH基团可被N取代，和R是H、含有1-15个碳原子的直链或支化烷基，它被-CF3单取代或至少被氟单取代，另外，其中在这些基团中的CH2基团可以每个彼此独立地被-S-、-O-、-O-CO-、-CO-O-或-CH＝CH-以杂原子不直接相邻的方式取代，该方法是在羧酸酐存在下，通过由催化氢化的相应5-芳基烟酸的还原进行，其中使用的催化剂是钯/配体配合物，其特征在于钯和配体之间的摩尔比在单齿配体的情况下为1∶5-1∶15和在双齿配体的情况下为1∶2.5-1∶7.5。
本发明另外涉及通过如下方式将5-芳基烟碱醛用于制备N-烷基化胺的用途5-芳基烟碱醛和伯胺反应以得到相应的亚胺，随后还原。醛和胺的反应以及亚胺的还原可以通过自身已知的方法，如在文献中描述的方法(例如在标准著作中，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart，或Organikum[有机化学]，第17版，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin，1988)，确切地讲在已知和适于该反应的反应条件下进行。
特别是式I的化合物非常适于制备通式X的N-烷基化胺 其中R’和R″彼此独立地如R所定义或是F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCHFCF3或-OH，A如上所定义，该制备是通过如下方式进行相应胺的反应和通过常规还原工艺将所得的亚胺还原，特别是通过催化氢化或通过使用硼氢化物，例如硼氢化钠。
相似的化合物公开于EP 0707007。
优选使用通式I的醛，其中A是4-氟苯基，通过与R-苯并二氢吡喃胺反应和使所得亚胺还原，制备(R)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃。
在以上和以下通式的优选化合物中，R是H、含有1-10个碳原子的烷基或烷氧基或含有2-7个碳原子的烯基。
A优选是苯基、被F单取代或二取代的苯基、4-氟苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基，特别是4-氟苯基。
优选是包含至少一个优选基团的化合物。
如果R是烷基，其中，另外一个CH2基团(烷氧基或噁烷基)可以被O原子取代，它可以是直链或支化的。它优选含有2、3、4、5、6、7、8、9或12个碳原子和因此优选是乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基或癸氧基，另外也是十一烷基、十二烷基、十一烷氧基、十二烷氧基、2-噁丙基(＝2-甲氧基甲基)、2-噁丁基(＝甲氧基乙基)、或3-噁丁基(＝2-乙氧基甲基)、2-，3-或4-噁戊基、2-，3-，4-或5-噁己基、或2-，3-，4-，5-或6-噁庚基。特别优选是己基、戊基、丁基、正丁基、丙基、异丙基、甲基和乙基，特别是丙基和戊基；特别优选的烷氧基是己氧基、戊氧基、正丁氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氧基和乙氧基，特别是乙氧基和正丁氧基。含有支化翼状基团(wing group)R的以上和以下通式化合物可能是重要的。此类型的支化基团-般包含不大于两个支链。R优选是直链基团或含有不大于一个支链的支化基团。
优选的支化基团是异丙基、2-丁基(＝1-甲基丙基)、异丁基(＝3-甲基丙基)、叔丁基、2-甲基丁基、异戊基(＝3-甲基丁基)、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基己基、5-甲基己基、2-丙基戊基、6-甲基庚基、7-甲基辛基、异丙氧基、2-甲基丙氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-乙基己氧基、1-甲基己氧基、1-甲基庚氧基、2-噁-3-甲基丁基和3-噁-4-甲基戊基。
基团R也可以是包含一个或多个不对称碳原子的光学活性有机基团。
根据本发明的方法非常适于制备通式I1-I10的醛
其中R1和R2，彼此独立地，如R所定义且特别是F、-CF3、-OCF3、-OCHF2或H，和特别优选是F。
可根据本发明方法制备的特别优选的5-芳基烟碱醛是通式I1，I2，I9和I10的化合物。
用作本发明方法起始原料的5-芳基烟酸是已知的或通过自身已知的方法，如在文献中描述的方法(例如在标准著作中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，确切地讲在已知和适于该反应的反应条件下进行。然而，也可以使用变化方案，它是自身已知的，但在此没有详细提及。
5-芳基烟酸优选通过Suzuki偶合(N.Miyaura，A.Suzuki，Chem.Rev.95，2457(1995))制备，通过在已知反应条件下，使5-溴烟酸、5-溴烟酸烷基酯、5-溴烟醇或它的烷基羧酸酯与相应的芳基硼酸反应，以得到通式II，III，IV或V的化合物
其中A如上所定义，且R3是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
随后通过常规工艺水解通式III或V的酯，以得到通式II的游离酸或通式IV的醇，和通过常规方法氧化通式IV的醇以得到通式II的酸。
以此方式获得的通式II的酸可以直接用于本发明的方法。
R3优选是甲基或乙基，特别是甲基。
特别优选是通式I，II，III和IV的化合物，其中A是4-氟苯基。
本发明同样涉及通式I，II，III和IV的新颖化合物。
在钯/配体配合物存在下，采用被讨论的5-芳基烟酸，优选被在有机溶剂中氢化，在10-180℃，优选在20-150℃，和特别优选在40-100℃的温度下，和在1-150巴，优选在1.5-120巴和特别是在2-100巴的压力下，加入羧酸酐，根据本发明用于制备5-芳基烟碱醛的方法简单地进行。
用于根据本发明的方法的溶剂优选是醚，例如乙醚或四氢呋喃、酮，例如丙酮、烃，例如甲苯、苯、己烷或庚烷、酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、或酸酐，例如乙酸酐。
特别优选是醚，特别是四氢呋喃。
也可使用该溶剂的混合物。
溶剂的数量不是很严格；相对于每克要处理的通式II化合物优选可以加入10g-500g溶剂。
反应的持续时间依赖于选择的反应条件。一般情况下，反应持续时间是0.5小时-10天，优选1-24小时。
在本发明的优选实施方案中，通过合适的分析方法，例如HPLC确定转化成醛的还原的终点，和中断还原反应。
使用的氢化催化剂是钯/配体配合物。
优选的配体如下三苯基膦、二苯基膦基二茂铁、三-邻甲苯基膦、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、2，4-双(二苯基膦基)戊烷、双(二苯基膦基)甲烷和三(叔丁基)膦。同样可以使用配体的混合物。
钯一般采用钯化合物形式，通过配体的加成从它制备相应的催化剂。同样可以采用钯作为具有正确化学计量组成的配合物，根据本发明，向其加入一定数量的配体使得观察到根据本发明定义的配体过量。
在存在过量配体的情况下采用的合适钯化合物优选如下四(三苯基膦)钯(O)、二亚苄基钯(O)配合物、钯碳(优选5％)、PdCl2dppf、乙酸钯/三-O-甲苯基膦配合物、Pd(0)*dppe、Pd(O)*dppp、Pd(O)*dppm、Pd(COD)Cl2、PdCl2、Pd(OAc)2和PdBr2。
在钯和要氢化的酸之间的摩尔比优选为1∶500-1∶200，特别是1∶50-1∶100。
在单齿配体的情况下，在钯和配体之间的摩尔比为1∶5-1∶15，优选1∶5-1∶10，特别是1∶5-1∶6和在双齿配体的情况下，在钯和配体之间的摩尔比为1∶2.5-1∶5，优选1∶2.5-1∶3。
用于该方法中的非溶剂酸酐优选是新戊酸酐、乙酸酐、异丁酸酐、5-降冰片烯-2，3-二羧酸酐、1，2，3，6-四氢邻苯二酸酐和萘-1，8-二羧酸酐。
在羧酸酐和5-芳基烟酸之间的摩尔比为10∶1-8∶1，优选7∶1-6∶1和特别是5∶1-2∶1。
可以在溶剂脱除之后，通过常规处理步骤，例如向反应混合物中加入水和萃取，获得通式I的化合物。对于产物的进一步精制，可能有利的是随后进行蒸馏或结晶。
可通过根据本发明方法制备的通式I化合物是有机化学工业中重要的中间体和最终产物。合适取代的衍生物特别是在高附加值最终产物合成中有价值的中间体或自身是这样的最终产物，特别是用于农作物保护，例如杀真菌剂、杀昆虫剂、除草剂或杀虫剂，或用于制备具有高药物活性的物质。
即使没有进一步的实施方案，假定本领域技术人员可以在最宽的范围采用以上描述。因此优选的实施方案应当仅被作为说明性公开内容，它不以任何方式限制本发明。
以下实施例用于说明本发明，而不表示限制。除非另外说明，百分比以重量计。所有的温度以℃给出。
实施例1
初始引入13.2g的4-氟苯硼酸和10.8g碳酸氢钠，和采用搅拌并在保护气体下加入16.1g的5-溴-3-羟甲基吡啶，30ml水和60ml甲苯的混合物。随后加入另外14ml水，28ml甲苯和0.5g四(三苯基膦基)钯(O)。将反应混合物加热到回流并保持在此温度下2小时。在冷却之后，将混合物进行常规的处理，得到5-(4-氟苯基)烟醇。随后通过常规方法将醇氧化以得到5-(4-氟苯基)烟酸。
实施例2将1.38kg的5-溴烟酸，1.10kg的4-氟苯硼酸和0.40kg的Pd/活性炭(5％)引入到8.5升水中。将黑悬浮液使用1.39kg的32％氢氧化钠溶液变成碱性并升温到100℃。在4小时之后，将混合物进行常规的处理，得到5-(4-氟苯基)烟酸。
熔融范围198.5-203℃。
实施例3将15.3g的5-(4-氟苯基)烟酸甲酯(可相似于实施例1或2，通过5-溴吡啶-3-羧酸甲酯和4-氟苯硼酸的Suzuki偶合获得)通过常规方法皂化，以得到5-(4-氟苯基)烟酸。
实施例4按实施例1中所述，将5-溴-3-乙酰氧基吡啶与4-氟苯硼酸反应。将获得的5-(4-氟苯基)吡啶-3-基甲基乙酸酯通过常规方法皂化并随后氧化，以得到5-(4-氟苯基)烟酸。
实施例5将5-(4-氟苯基)烟酸溶于高压釜中的四氢呋喃，加入三当量各自的酸酐，通过重复注入保护气体使混合物变成惰性。以保护气的逆流加入在四氢呋喃中的Pd(OAc)2和PPh3的溶液，和随后在80℃下，在8巴的氢气压力下，采用搅拌，氢化反应溶液。常规处理得到收率为98％的醛。
权利要求
1.一种在羧酸酐存在下，通过由催化氢化的相应5-芳基烟酸的还原制备5-芳基烟碱醛的方法，其中使用的催化剂是钯/配体配合物，其特征在于钯和配体之间的摩尔比在单齿配体的情况下为1∶5-1∶15和在双齿配体的情况下为1∶2.5-1∶7.5。
2.通式I的5-芳基烟碱醛的制备方法 其中A是苯基或萘基，它们每一个是未取代的或被如下基团单取代或多取代R、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCHFCF3或-OH，另外，其中一个或多个CH基团可被N取代，和R是H、含有1-15个碳原子的直链或支化烷基，它被-CF3单取代或至少被氟单取代，另外其中在这些基团中的一个或多个CH2基团可以各自独立地被-S-、-O-、-O-CO-、-CO-O-或-CH＝CH-以杂原子不直接相邻的方式取代，该方法是在羧酸酐存在下，通过由催化氢化的相应5-芳基烟酸的还原进行，其中使用的催化剂是钯/配体配合物，其特征在于钯和配体之间的摩尔比在单齿配体的情况下为1∶5-1∶15和在双齿配体的情况下为1∶2.5-1∶7.5。
3.通式I的化合物，其中A是4-氟苯基。
4.通式II，III，IV或V的化合物 其中A如权利要求2所定义，和R3是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
5.通式II，III，IV或V的化合物，其中A是4-氟苯基。
6.通式I的化合物用于制备N-烷基化胺的用途。
7.通式I的化合物用于制备(R)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃的用途。
全文摘要
本发明涉及一种在羧酸酐存在下，通过由催化氢化的相应5－芳基烟酸的还原制备5－芳基烟碱醛的方法，其中使用的催化剂是钯/配体配合物，本方法的特征在于钯和配体之间的摩尔比在单齿配体的情况下为1∶5－1∶15和在双齿配体的情况下为1∶2.5－1∶7.5。
文档编号C07D213/80GK1398256SQ01804610
公开日2003年2月19日 申请日期2001年1月5日 优先权日2000年2月7日
发明者A·巴瑟, H·博克, T·科尔, R·克尼利曼, C·穆尔曼 申请人:默克专利股份有限公司