专利名称：新的偶合方法
技术领域：
本发明涉及一种生产含有肽键的化合物的新方法。
这种偶合反应常常在存在所谓的“偶合试剂”的条件下进行，其中所说的偶合试剂如草酰氯、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)、DCC(二环己基碳化二亚胺)、异丁基氯甲酸酯、HBTU([N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-I-基)脲阳离子六氟代磷酸酯])、HATU(O-(aza苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子六氟代磷酸酯)或TBTU([N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲阳离子四氟硼酸酯])，以及适当的碱。
这类物质一般被用于增强偶合反应的效率和/或给出想要的“偶合”产物，这类物质的缺点是它们很昂贵。此外，它们还可能促进副反应的进行和/或副产物的形成，这样就导致在使用这些被偶合的产物前就必须对其进行纯化，和/或向环境中排放的化学废液的水平超标。
因此，需要一种改进的、经济有效的方法来形成肽键。该类方法应该优选的将所需使用的试剂的量减到最小，减少副反应的数目和形成的副产物的量，并且还能减少在被偶合产物在进一步加工前所需除去的副产物的量。.
欧洲专利中请EP168 769和EP336 368，以及US专利号为5,359,086的美国专利公开了N-羟基酸酐(NCAs)与环氨基酸的偶合，其中所说的环氨基酸如脯氨酸及其酯。在这文件中并没有提及NCAs与环氨基酸酰胺的偶合。
我们令人吃惊的发现，可以通过一种有效率的一步法过程来形成肽键，在该方法中，NCAs直接与特别的环状氨基酸酰胺衍生物偶合。
R1、R2、R4、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R14所代表的烷基和可以取代R2、R5和R13的烷基均可以是直链烷基，并且当有足够数目的碳原子(如三个)时也可以是支链烷基和/或环烷基。此外，当有足够的碳原子数(即四个)时，该类烷基也可以是部分环状的/无环的。该类烷基也可以是饱和烷基，或当有足够的碳原子数(即两个)时，可以是不饱和烷基和/或中间杂有氧原子。
为了避免疑惑，R5和R13所代表的烷基苯基基团的连接点在该类基团的烷基部分。该类基团的烷基部分可以是直链或，当有足够的碳原子数(即三个)时可以是支链烷基。该类烷基也可以是饱和的烷基或，当有足够的碳原子数(即两个)时可以是不饱和的烷基和/或中间杂有氧原子。
A1代表的烯基链可以是直链烯基或，当有足够的碳原子数时可以是支链烯基。该类链也可以是饱和的烷基或，当有足够的碳原子数(即两个)时可以是不饱和的和/和中间杂有氧原子。
这里所使用的定义“卤素”包括氟、氯、溴或碘。
优选的R1包括C1-3烷基(如乙基或，尤其是甲基基团)，该基团被取代基C(O)OR5所取代和/或封端，当烷基是C2-3烷基基团时，更优选C(O)OR5取代基并不位于NH基团也与之相连的那个碳原子上。优选的R5包括H、直链或支链C1-3烷基(如异丙基或乙基)或C1-2烷基苯基(如苄基)。
优选的R2包括-Al-C5-7环烷基或-Al-苯基，其中，在两种情况中，A代表单键或C1-2烯亚烷基。尤其优选的R2基团包括环己基。
优选的R3包括N(R12)R13，其中R12代表C1-2烷基或，尤其是H和R13代表C1-2烷基苯基(如苄基)，该基团可以被脒基、羟基脒基或，优选的氰基所取代，该取代基优选的位于该基团的苯基部分(相对于C1-2烷基而言)的4位。当R13代表苯基部分被脒基、羟基脒基或氰基取代的烷基苯基时，可以被提及的另外一些取代基团包括苯基部分被一个或多个卤素原子(如氟)任意取代的基团。
优选的n值为2，尤其优选1。
本发明的方法优选的是在存在合适的碱和适合的溶剂的条件下进行的，其中的溶剂系统可以包含水和/或有机溶剂。所使用的碱和溶剂系统应该不与所形成的反应物或产物起化学反应、或使其产生立体化学变化、或导致其它副反应。
合适的碱包括无机碱和有机碱，其中所说的无机碱实例如氢氧化物、醇化物、碱金属(如Na或K)的碳酸氢盐或碳酸盐，其中所说的有机碱实例如常用的叔胺碱(如三乙胺，二异丙基乙基胺和N-甲基吗啉)。尤其优选的碱包括胺碱。
适合的含水溶剂包括水。适合的有机溶剂包括醋酸酯(如乙酸乙酯、异丙基醋酸酯、丁基醋酸酯)、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和这些溶剂中任何一些的混合物。
优选的在所使用的溶剂系统中存在水。我们已经有益的发现，当用水作为溶剂时，本方法的效率对所使用的式III的胺的固态性质不敏感。
式II的NCA化合物在现有技术中是已知的或可以用常规的方法进行制备(例如参见在德国专利申请DE40 11 171和国际专利申请WO96/12729中所描述的类似方法)。
例如，式II的化合物可以通过将式IV的氨基酸化合物与碳酰氯反应来进行制备， 其中R1和R2的定义同上。例如，该反应可以在适宜的溶剂如四氢呋喃的存在下在升高温度(如在30℃和回流温度之间)的条件下来完成。
式IV的化合物可以通过将相应的式IV的化合物与式V的化合物进行反应来进行制备，其中在所说的式IV的化合物中R1代表任意取代的/末端取代的C1-3烷基，且其可任选地以酸(如盐酸)加成盐的形式存在，其中在所说的相应的式IV的化合物中R1是H、或一种酸(如盐酸或烷基磺酸)的附加成盐。式(V)化合物是R1a-L1V其中L1代表一个适宜的离去基团(如卤素(例如CL、Br或I)、三氟甲基磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酰酯等等)且R1a代表C1-3烷基，该烷基可以被一个或多个取代基取代和/或末端取代，其中所说的取代基选自卤素、氰基、硝基、S(O)2NH2、C(O)R4、C(O)OR5、SR6、S(O)R7、S(O)2R8、N(R9)R10或OR11，且R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的定义同前。该反应可以通过例如在室温和回流温度之间的温度下，在存在合适的溶剂系统(如水和/或有机溶剂(如四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、乙腈等等)，包括水/四氢呋喃混合物和水/乙酸乙酯混合物)的条件下进行，在该反应体系中可任选地存在碱(如无机碱，例如碳酸氢钾)。熟练操作者会意识到在进行这一反应之前想要将式IV各化合物的羧酸基团用适合的保护基团(如苄基)保护起来。
R1代表H且可选择性的以酸(如盐酸)加成盐形式存在的式IV的化合物可以通过将相关的式II的化合物在适宜的反应条件下进行水解来进行制备，其中在所说的式II的化合物中的R1代表H。熟练操作者会意识到可能和/或想要用适合的保护试剂(如苯甲醇)保护式IV的生成物化合物的羧酸基团。
作为供替代的另外一种选择，R1代表被C(O)OR5取代或末端是C(O)OR5的C1-3烷基的式IV的化合物时，如果其中R1是C2-3烷基，则C(O)OR5基团并不位于连有NH基团的碳原子上时，则该化合物可以通过将相关的式IV的化合物在存在式VI的化合物或式VII的化合物的情况下，在合适的反应条件下进行氢化作用来进行制备，其中在所说的式IV的化合物中，R1代表H。式VI的化合物如下OHC-R1bVI式VIII的化合物如下 其中，在两种情况中，R1b代表C(O)OR5或C1-2烷基，该烷基被C(O)OR5所取代或末端是C(O)OR5，且R5所的定义同前，并且在式VII的化合物的情况中，Ra基团单独代表C1-4烷基基团或连接起来形成一个C2-4烯基链。R1是氢的式IV的化合物与式VI的化合物或式VII的化合物的反应例如可以在存在合适的溶剂系统(如烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇)，其中所用的醇应该能够避免相关反应中的反应物或产物的反-酯化反应)的条件下进行，并且，可以任意的存在一些合适的酸，如无机酸(例如HCl)或有机酸(例如甲磺酸、甲苯磺酸等等)。熟练操作者会意识到这些反应可以在室温下或在高于室温的温度下(例如高至所使用溶剂的回流温度(例如约40到60℃，如约50℃))、在氢气例如在氢气正压力(例如3到8(例如4到6，如5))下、在存在合适的氢化作用催化剂体系(例如Pd/C/Pt/C)的条件下进行。熟练操作者也会知道改变相关反应的反应压力会改变溶剂的回流温度。
本发明的第二个方面是要提供一种制备式IV的化合物的方法，其中在所说的式IV的化合物中R1代表C1-3烷基，该烷基被C(O)OR5所取代或末端是C(O)OR5，如果其中R1是C2-3烷基，则C(O)OR5基团并不位于连有NH基团的碳原子上，该方法包括在存在前面所定义的式VI的化合物或式VII的化合物的情况下对相关的式IV的化合物进行氢化作用，其中在所说的式IV的化合物中R1代表H。
与本文或现有技术所描述的制备相同的化合物的其它方法相比，这些用于制备R1代表C1-3烷基，该烷基被C(O)OR5所取代或末端是C(O)OR5的式IV的化合物的方法的优点在于，该化合物用这些方法可以通过几步被制备出来。尤其特别的是，正如在本文所描述的，这种方法在与例如式V的化合物进行偶合前不需要对R1代表H的式IV的化合物中的羧酸基团进行保护。
式III、V、VI和VII的化合物可以买到，或者在现有文献中是已知的，或者可以通过这里所描述的类似的方法或一般的合成方法，使用标准技术，用合适的试剂和反应条件从一些易于得到的起始物质来得到。
在芳基(例如苯基)和(如果适当的话)杂环上的取代基，在这里所定义的化合物上的基团可以用一些本领域技术人员所公知的技术被转化成一些其它的取代基。例如，氨基可以被转换成酰胺，酰胺可以被水解成氨基，羟基可以被转换成烷氧基，烷氧基可以被水解成羟基，以及在合适的情况下，氰基可以被转换成脒基或羟基脒基。
本领域熟练操作者应当意识到，在上述方法中，中间化合物的功能基团可以被或需要被保护基团保护起来。特别是想要用合适的保护基团(例如苄基基团)将式IV的化合物(及其酸附加盐)的羧酸基团保护起来，该保护基团在与碳酰氯反应之前可以被除去。
想要被保护的功能基团包括羟基、氨基和羧酸。适合的保护羟基的基团包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(如三-丁基二甲基甲硅烷基，三丁基二苯基甲硅烷基和三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基和烷基羰基(如甲基-和乙基羰基)。适合的氨基保护基团包括苄基、三-丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或苄氧基羰基。适合的羧酸保护基团包括C1-6烷基、烯丙基或苄基酯。
功能基团的保护和去保护可以发生在前面所述的任意一个反应步骤之前或之后。
可以用本领域熟练操作者所公知的技术和下面所描述的技术来除去保护基团。
保护基团的使用的详细描述见“Protective Groups in OrganicChemistry”，由JWF McOmie编辑，Plenum Press(1973)，和“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，TW Greene&PGM Wutz，Wiley-Interscience(1999)。
通过本发明的方法制备的式I的化合物可以被用于随后的肽偶合反应和/或可以被转换成其它的式I的化合物。例如R3代表N(R12)R13，其中R13代表苯基、C(O)苯基，或，优选地，(在相关的苯基部分)被氰基取代的C1-3烷基苯基(如苄基)(例如，在C1-3烷基苯基的情况中，在相对于C1-3烷基部分的4-位上被取代)的式I的化合物可以用本领域熟练操作者公知的技术被转化成相关的苯基被脒基，或优选地，羟基脒基所取代的等效的式I的化合物(如羟胺)。
因此，本发明的方法可用于生产含有肽键的化合物，而且，尤其可用于生产含有环状氨基酸基团的肽化合物。
本发明的方法具有令人吃惊的优点，即式I的肽化合物可有效的从易于得到的起始物质在不需要使用偶合剂的情况下得到。
此外，本发明的方法的另外一个优点是，与现有技术中所描述的制备方法相比，用本发明的方法制备式I的化合物时可以有很高的收率，但是却可以使用较少的时间，并且更方便，成本更低。
用下面的实施例对本发明进行阐述，但本发明并不仅限于下面的
权利要求
1.一种制备式I化合物的方法， 其中R1代表H或C1-3烷基，该烷基可任意被一个或多个取代基所取代和/或末端带有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、S(O)2NH2、C(O)R4、C(O)OR5、SR6、S(O)R7、S(O)2R8、N(R9)R10或OR11；R2代表C1-8烷基、-A1-C4-8环烷基或-A1-C6-10芳基，所有的这些基团都可以被一个或多个取代基任意取代，所述取代基选自C1-4烷基(该基团可以任意的被一个或多个卤素取代基所取代)、亚甲基二氧、卤素、氰基、硝基、S(O)2NH2、C(O)R4、C(O)OR5、SR6、S(O)R7、S(O)2R8、N(R9)R10或OR11；R3代表N(R12)R13或CH(R12)R13；R13在每次出现时代表苯基、C1-3烷基苯基或C(O)苯基，所有这些基团都可以任意的被一个或多个选自氰基、脒基、羟基脒基、卤素、C1-4烷基(该基团可以任选的被一个或多个卤素基团所取代)、SR6、N(R9)R10或OR11的取代基所取代；R9和R10在每次出现时分别代表H、C1-4烷基或C(O)R14；A1在每次出现时代表一个单键或C1-4亚烷基；n代表1、2或3；R5在每次出现时代表H、C1-6烷基或C1-3烷基苯基，其中后者可以任意的被一个或多个取代基所取代，这些取代基选自C1-4烷基(该基团可以被一个或多个卤素取代基所取代)、亚甲二氧基，卤素、氰基、硝基、S(O)2NH2、C(O)R4、C(O)OR5a、SR6、S(O)R7、S(O)2R8、N(R9)R10或OR11；R4、R5a、R6、R11、R12和R14在每次出现时分别代表H和C1-4烷基；以及R7和R8在每次出现时分别代表C1-4烷基，该方法包括将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物反应， 其中R1和R2的定义同上， 其中R3和n的定义同上。
2.如权利要求1所述的方法，其中R1代表C1-3烷基，该烷基被取代基C(O)OR5取代和/或封端基。
3.权利要求2所述的方法，其中所述C1-3烷是甲基或乙基。
4.权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中R5代表H、直链或支链C1-3烷基或C1-2烷基苯基。
5.权利要求4所述的方法，其中R5代表异丙基、乙基或苄基。
6.前面任意一项权利要求所述的方法，其中R2代表-A1-C5-7环烷基或-A1-苯基，其中，在两种情况中，A1代表单键或C1-2亚烷基。
7.前面任意一项权利要求所述的方法，其中R3代表N(R12)R13，其中R12代表H或C1-2烷基和R13代表C1-2烷基苯基，其中后面的基团可以被脒基、羟基脒基或氰基所取代。
8.权利要求7所述的方法，其中该取代基位于C1-2烷基苯基的苯基部分的4-位(相对于C1-2烷基部分而言)。
9.前面任意一项权利要求所述的方法，其特征在于该方法在碱存在下进行。
10.权利要求9所述的方法，其中所说的碱为叔胺碱。
11.权利要求10所述的方法，其中所说的碱是三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。
12.前面任意一项权利要求所述的方法，其特征在于该反应在包括水的溶剂系统的存在下进行。
13.前面任意一项权利要求所述的方法，其特征在于该反应在有机溶剂的存在下进行，其中所说的有机溶剂选自醋酸酯、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或它们的混合物。
14.前面任意一项权利要求所述的方法，其中式II的化合物是由式IV化合物与碳酰氯反应而制得的， 其中R1和R2的定义同权利要求1中的定义相同。
15.权利要求14所述的方法，其中，在式IV的化合物中，R1代表任意取代/末端取代的C1-3烷基，该化合物任选地以酸加成盐的形式存在，且式IV化合物是通过将R1是H的相应的式IV的化合物或其酸加成盐与式V的化合物进行反应来进行制备的，R1a-L1V其中L1代表一个适宜的离去基团且R1a代表C1-3烷基，该烷基可以被一个或多个取代基取代和/或末端取代，其中所说的取代基选自卤素、氰基、硝基、S(O)2NH2、C(O)R4、C(O)OR5、SR6、S(O)R7、S(O)2R8、N(R9)R10或OR11，且R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的定义同权利要求1。
16.权利要求14所述的方法，其中在式IV的化合物中，R1代表H，该化合物任选地以酸加成盐的形式存在，且式IV的化合物是通过如权利要求1所定义的R1代表H的式II的相应化合物的水解来进行制备的。
17.权利要求14所述的方法，其中在式IV的化合物中，R1代表被C(O)OR5取代或末端的C1-3烷基，条件是当R1是C2-3烷基时，则C(O)OR5基团并不位于连有NH基团的碳原子上，且式IV的化合物是通过将R1代表H的相应的式IV化合物在式VI化合物存在下进行氢化作用来进行制备的，OHC-R1bVI其中R1b代表C(O)OR5或被C(O)OR5取代或封端的C1-3烷基，其中R5的定义同在权利要求1中的定义。
18.权利要求14所述的方法，其中在式IV的化合物中，R1代表被C(O)OR5取代或封端的C1-3烷基，前提是当R1是C2-3烷基时，则C(O)OR5基团并不位于连有NH基团的碳原子上，且式IV的化合物是通过将R1代表H的相应的式IV的化合物在式VII化合物存在下进行氢化作用来进行制备的， 其中R1b的定义同在权利要求17中的定义相同，且两个Ra各自独立地各代表C1-4烷基或者它们连接起来形成一个C2-4亚烷基链。
19.一种制备如权利要求14所定义的式IV化合物的方法，其中R1代表被C(O)OR5取代或封端的C1-3烷基的，前提是当R1是C2-3烷基时，则C(O)OR5基团并不位于连有NH基团的碳原子上，该方法包括将R1代表H的相应的式IV的化合物在权利要求17所定义的式VI的化合物存在下进行氢化作用。
20.一种制备权利要求14所定义的式IV的化合物的方法，其中R1代表C被C(O)OR5取代或封端的C1-3烷基，前提是当R1是C2-3烷基时，则C(O)OR5基团并不位于连有NH基团的碳原子上，该方法包括将R1代表H的相应的式IV化合物在权利要求18所定义的式VII化合物存在下进行氢化作用。
21.权利要求17至20中任意一项所述的权利要求，其特征在于在生产式IV的化合物的方法步骤中，该反应是在存在乙醇作为溶剂的条件下进行的。
22.权利要求17至21中任意一项所述的权利要求，其特征在于在生产式IV的化合物的方法步骤中，该反应是在酸存在下进行的。
23.权利要求22所述的方法，其中所说的酸是甲磺酸。
24.权利要求17至23中任意一项所述的权利要求，其特征在于在生产式IV的化合物的方法步骤中，该反应是在Pd/C或Pt/C催化剂存在下进行的。
25.制备式I化合物的方法，其中R3代表N(R12)R13，R12的定义同权利要求1中的定义相同，且R13代表苯基、C(O)苯基或C1-3烷基苯基，所述的每个基团都被羟基脒基所取代；该方法包括权利要求1至18中任意一项或权利要求21至24(是权利要求1至18中任意一项的从属权利要求)中任意一项所述的方法，其中在式III的化合物中，R3代表N(R12)R13，其中R12的定义同权利要求1中的定义相同，且R13代表苯基、C(O)苯基或C13烷基苯基，所述的每个基团都被氰基所取代，随后进行式I的生成物化合物与羟胺的反应。
26.权利要求2至6中任意一项所定义的式II的化合物。
全文摘要
本发明提供了一种制造式(I)的化合物的方法，该方法包括将式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，其中的R
文档编号C07D205/04GK1398255SQ0180463
公开日2003年2月19日 申请日期2001年1月30日 优先权日2000年2月7日
发明者J·阿尔夫海尔, D·埃德瓦松, P·伊奥安尼迪斯, M·舍格伦, M·舍恩伊 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司