专利名称：通过转缩酮化生产16,17－[(环己基亚甲基)]双(氧基)]－11,21－二羟－孕－1,4－二烯 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备已知的糖皮质激素的一种新方法，该方法用于制药工业中以生产药物。
现在发现，除了用16，17-二羟基化合物或16，17-二酯类外，若用相应的16，17-缩酮，特别是用16，17-丙酮缩合衍生物做起始物，是生产式1化合物的一种简单、收率高且能获得纯净差向异构体产物的方法。
本发明涉及主要以纯的差向异构体形式存在的式1化合物的一种制备方法，该方法包括用式2代表的化合物与环己烷基甲醛反应。 其中R为氢(H)或异丁酰基[CO-CH(CH3)2]，R1为C1-4烷基，以及R2为C1-4烷基。
该方法中所用式2代表的那些化合物中，优选的是其中R1和R2各为甲基(CH3)。
该反应在合适的溶剂中进行，诸如醚类，如二噁烷、二异丙醚；酯类，如乙酸乙酯；卤代烃类，如二氯甲烷、氯仿；硝基烃类，如硝基甲烷、2-硝基丙烷，优选地1-硝基丙烷；或者该反应不用溶剂，而加入催化量的或相对大量的酸，诸如矿酸类，如四氟硼酸、或特别是用高氯酸，或磺酸，特别是甲磺酸。该反应的温度为0℃～60℃。
式2代表的16-羟基氢化泼尼松缩酮与环己烷基甲醛的反应通常产生一种差向异构体混合物。然而令人惊奇的是，本发明中的这个反应是通过合适的反应条件来控制，以致于生成了式1代表的那种所希望的R-差向异构体。按照本发明，“主要以纯的差向异构体形式”意味着在其中R为为氢的式1化合物中R-差向异构体(基于在C-22位上的绝对构型)占总产量的至少90％，优选至少95％、更优选至少97％)的。
为主要制备R-差向异构体，下列条件为优选例如，作为溶剂，有卤代烃(例如二氯甲烷或氯仿)或者硝基化烃(例如硝基甲烷，2-硝基丙烷或，优选地，1-硝基丙烷)；和作为催化剂，包括甲磺酸(在10℃～40℃温度条件下)，或者35～70％浓度(优选60℃～70℃％浓度)的高氯酸(在0℃～40℃、优选地在15℃～30℃、更优选地在20℃～25℃温度条件下)。
如果希望R-差向异构体的纯度比反应条件所能达到的纯度还要高，在反应之后可以进行适合的分离和纯化步骤，例如制备高效液相色谱法或分馏结晶法，例如按WO 9809982号国际专利申请中描述的方法步骤进行分离和纯化。
下面的实施例用以详细说明本发明。
权利要求
1.一种制备主要以纯的差向异构体形式的式1化合物的方法， 其中R为氢(H)或异丁酰基[CO-CH(CH3)2]，该方法包括用式2代表的化合物与环己烷基甲醛反应， 其中R为氢(H)或异丁酰基[CO-CH(CH3)2]，R1为C1-4烷基，以及R2为C1-4烷基。
2.权利要求1的方法，其中R为氢(H)。
3.权利要求1的方法，其中R为异丁酰基[CO-CH(CH3)2]。
4.权利要求1的方法，其中R1和R2各为甲基(CH3)。
5.权利要求1的方法，其中使用卤代烃或硝基烃做为溶剂。
6.权利要求1的方法，其中使用甲磺酸做为催化剂。
7.权利要求1的方法，其中使用高氯酸做为催化剂。
8.权利要求1的方法，其中所述反应在0℃～40℃的温度下进行。
9.权利要求1的方法，用于制备其中R为氢(H)的式1化合物，其差向异构体纯度大于95％，其中将R为氢(H)、R1为甲基(CH3)和R2为甲基(CH3)的式2化合物在用高氯酸做催化剂、温度为0℃～40℃的条件下与环己烷基甲醛反应。
全文摘要
本发明涉及通过用一种合适的缩酮与环己烷基甲醛反应制备16，17－[(环己基亚甲基)双(氧基)]－11，21－二羟－孕－1，4－二烯－3，20－二酮[11β，16α(R)]及其类似化合物的方法。
文档编号C07B61/00GK1473164SQ01818551
公开日2004年2月4日 申请日期2001年11月6日 优先权日2000年11月10日
发明者B·施密德特, B 施密德特 申请人:奥坦纳医药公司