专利名称：酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药品、抗病毒剂，尤其涉及对水痘带状疱疹病毒等疱疹病毒引起的疾病的预防和治疗有效的新型酰胺衍生物或其盐。
背景技术：
疱疹病毒科的病毒会对人和动物引起各种各样的感染症。例如，众所周知，水痘带状疱疹病毒(varicella zoster virus；VZV)可能引起水痘、带状疱疹，单纯疱疹病毒-1型和-2型(herpes simplex virus type-1及-2；HSV-1及HSV-2)可能分别引起口唇疱疹、生殖器疱疹等感染症。另外，近年来还搞清楚了巨细胞病毒(cytomegalovirus；CMV)、EB病毒(Epstein-Barr virus；EBV)、人疱疹病毒6、7、8(human herpesvirus 6、7、8)等疱疹病毒是病因的感染症。
现在，作为VZV和HSV的抗疱疹病毒剂一般使用阿昔洛韦(ACV)、其前药的伐昔洛韦(VCV)及泛昔洛韦(FCV)等核酸类药剂。这些核酸类药剂是被VZV和HSV编码的病毒胸苷激酶单磷酸化成核苷单磷酸之后，通过细胞的酶变换成三磷酸酯(triphosphate)。最后三磷酸化的核苷类似物被参入疱疹病毒DNA聚合酶的病毒基因组的复制，抑制病毒DNA链的延长反应。这样，现有的抗疱疹病毒剂的作用机理，因为是依靠对脱氧核苷三磷酸的“竞争性抑制”效应，所以为了发挥抗病毒效应，就必需有高浓度的药剂。实际情况是，这些核酸类抗病毒剂的临床给药量是高达1天数百mg到数g的高用量。另外，核酸类的药剂可通过宿主的DNA聚合酶摄入宿主的基因组DNA，所以其诱变性仍令人担心。
另一方面，最近报道了几个非核酸类的药剂显示抗疱疹病毒活性。例如，在WO97/24343号公报中，揭示了通过抑制HSV酶复合体解旋酶(helicase)-引发酶(primase)而具有抗HSV-1活性和抗CMV活性的如下式(G)所示的N原子由噻唑基苯基氨基甲酰甲基等取代的酰胺或磺酰胺。但是，对这些化合物的抗VZV活性未予具体揭示。 式中，R为氢、低级烷基、氨基、低级烷基氨基等，R2为氢或低级烷基，Q不存在或为亚甲基、R3为氢或低级烷基等，R4为未取代的或取代的苯基(低级)烷基、1-茚满基、2-茚满基、(低级环烷基)-(低级烷基)、(Het)-(低级烷基)等，R5为苯磺基、1-或2-萘磺基、(Het)-磺基、(未取代或取代苯基)-Y-(CH2)nC(O)、(Het)-(CH2)nC(O)等，Y为O或S，n为0，1，2。详见该公报。
在WO00/29399号公报中，揭示了具有抗HSV-1活性和抗CMV活性的如下式(H)中所示的N原子由噻唑基苯基氨基甲酰甲基取代的酰胺或磺酰胺，但是，对这些化合物的抗VZV活性未予具体揭示。 式中，R1为NH2，R2为H，R3为H，R4为CH2Ph、CH2-(4-吡啶基)、CH2-环己基等，R5为CO-(取代苯基)、CO-(未取代或取代的杂环)等。详见该公报。
另外，最近曾有过关于各种疱疹病毒蛋白酶的抑制剂(Waxman Lloyd等，2000，Antiviral Chemisty and Chemotherapy(抗病毒化学和化学疗法)，11，1-22)和作为HSV引发酶抑制剂的N-(羰基苯基)苯甲酰胺衍生物(WO00/58270号公报)的报告。但是这些文献和专利公报都没有对具有良好的抗VZV活性的化合物进行揭示。
人们迫切期待创制具有充分的抗VZV活性而且安全性高的非核酸类抗疱疹病毒剂。
发明的揭示本发明者们对具有抗水痘带状疱疹病毒(抗VZV)作用的化合物进行锐意研究的结果发现了具有良好的抗VZV活性的新型酰胺衍生物(包含磺酰胺衍生物)，完成了本发明。该化合物的结构如以下通式(I)所示，在N原子被噻唑基苯基氨基甲酰甲基取代的酰胺基上，作为基团A有以下特点，即作为芳香环基的芳基或杂芳基不是通过亚烷基而是直接取代的。
即，本发明涉及如以下通式(I)所示的新型的酰胺衍生物或其盐。 式中符号所表示的意义如下R1、R2可相同或不同，为-H、-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-环烷基、-环烯基、-NRaRb、-NRc-NRaRb、-NRc-(可用低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NRc-C(＝NH)-NRaRb、-(可用低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-低级亚烷基-NRaRb、-低级亚烷基-(可用低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NRaCORb、-NRaCO-ORb、-NRaCO-NRbRc、-NRaCO-低级亚烷基-NRbRc、-NRaCO-低级亚烷基-(可用低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NRaSO2Rb、-NRaSO2-NRbRc、-NRaSO2-低级亚烷基-NRbRc、-NRaSO2-低级亚烷基-(可用低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-COORa、-SO2Ra、-CONRa-ORb、-OCORa、-ORa、-卤素、-CORa、-NO2、-CN或一卤代低级烷基；Ra、Rb、Rc可相同或不同，为-H、-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-环烷基、-环烯基、-芳基、-5～6元单环杂芳基或一低级亚烷基芳基；A-可具有取代基的芳基、-可具有取代基的杂芳基、-可具有取代基的饱和碳环稠合芳基或-可具有取代基的饱和杂环稠合芳基，但是饱和碳环稠合芳基及饱和杂环稠合芳基通过芳香环的C原子与邻接的N原子结合；XCO或SO2；R3-可具有取代基的烷基、-可具有取代基的烯基、-可具有取代基的炔基、-可具有取代基的环烷基、-可具有取代基的环烯基、-可具有取代基的芳基、-可具有取代基的杂环、-NRaRb或与邻接的N-(A)-X-一起形成下式所示的基团； 或 YO、S、键或CH2；R3a-H、-可具有取代基的环烷基、-可具有取代基的环烯基、-可具有取代基的芳基或-可具有取代基的杂环基；以及A’、B可相同或不同，为-可具有取代基的苯环。以下同样。
另外，本发明还涉及含有如上述通式(I)所示的酰胺衍生物或其盐和制药学上容许的载体的医药组合物及抗疱疹病毒剂，尤其是抗VZV剂。
以下对通式(I)所示的化合物作进一步说明。
本说明书中的“低级”这一词表示碳原子数1～6个的直链或支链的烃链。作为“低级烷基”最好是碳原子数1～4个的烷基，尤其是甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基及叔丁基。作为“低级烯基”最好是碳原子数2～5个的烯基，尤其是乙烯基、2-丙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基。作为“低级炔基”最好是碳原子数2～5个的炔基，尤其是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基以及1-甲基-2-丙炔基。还有，作为“低级亚烷基”最好是碳原子数1～3个的亚烷基，尤其是亚甲基、亚乙基、三亚甲基以及二甲基亚甲基。作为“烷基”，最好是碳原子数1～10个的直链或支链的烷基，尤其是甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、2，2-二乙基丙基、n-辛基以及n-癸基。作为“烯基”和“炔基”最好是碳原子数2～10个的直链或支链的基团。
“芳基”表示芳香族烃环基，最好是碳原子数6～14个的芳基，尤其是苯基和萘基。作为“环烷基”可以是有交联的碳原子数在3～10个的环烷基，尤其是环丙基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。作为“环烯基”最好是碳原子数3～10个的环烯基，尤其是环戊烯基和环己烯基。作为“饱和碳环稠合芳基”，是指由苯环或萘环和C5-6饱和碳环稠合而成的稠合环基，尤其是茚满基、四氢萘基。
作为“杂环”可以是含有1～4个选自N、S、O的杂原子的饱和或不饱和的单环或2或3环乃至8元杂环，较好的是后述的“杂芳基”、“5～8元的饱和杂环”以及“饱和杂环稠合芳基”。
作为“5～6元单环杂芳基”是指含有1～4个选自N、S、O的杂原子的5～6元单环杂芳基，较好的是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基。作为“杂芳基”是指由上述5～6元单环杂芳基以及与苯环或杂芳基环相互之间稠合而成的2～3环杂芳基。在此，作为单环杂芳基最好是上述基团，作为2～3环杂芳基最好是苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并二氧杂环戊烯基、咪唑并吡啶基、吲哚嗪基(中氮茚基)、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基。
“5～8元单环饱和杂环”是含有1～4个选自N、S、O的杂原子、可以具有交联的5～8元单环饱和杂环，最好是四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、硫杂环辛烷基(thiocanyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、哌啶基、吗啉基。5～7元环的基更好。另外，“含氮饱和杂环”可以举出上述“5～8元单环饱和杂环”中具有至少一个环氮原子的基。最好是哌啶基、吗啉基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基。
作为“饱和杂环稠合芳基”是上述5～8元单环饱和杂环与苯环或萘环稠合而成的基，最好是3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃基、3，4-二氢-2H-2-苯并噻喃基、吲哚满基、异吲哚满基、1，2，3，4-四氢喹啉基及1，2，3，4-四氢异喹啉基。
A环是“饱和碳环稠合芳基”或“饱和杂环稠合芳基”的时候，A环通过芳香环的碳原子与邻接的酰胺基的N原子结合。另一方面，R3是“饱和碳环稠合芳基”或“饱和杂环稠合芳基”的时候，R3通过芳香环的碳原子或饱和环的碳原子或N原子与邻接的X基结合。
作为“卤素”，可以举出F、Cl、Br和I原子。作为“卤代低级烷基”，可以举出由上述卤素1个以上取代了的上述低级烷基，最好是CF3。
作为可具有取代基的烷基、可具有取代基的烯基和可具有取代基的炔基的取代基，最好是选自以下C组的1～4个取代基。
C组-环烷基、-环烯基、-芳基、-NRaRb、-NRc-NRaRb、-(可具有选自-低级烷基、-低级亚烷基-COORa及-NRaRb的取代基的含氮饱和杂环)、-NRc-(可具有选自-低级烷基、-低级亚烷基-COORa及-NRaRb的取代基的含氮饱和杂环)、-O-低级亚烷基-NRaRb、-O-低级亚烷基-(可具有选自-低级烷基、-低级亚烷基-COORa及-NRaRb的取代基的含氮饱和杂环)、-O-低级亚烷基-ORa、-O-低级烷基-COORa、-COORa、-卤素、-CORa、-NO2、-CN、-ORa、-O-(卤代低级烷基)、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-CO-NRaRb、-CO-(可具有选自-低级烷基、-低级亚烷基-COORa及-NRaRb的取代基的含氮饱和杂环)、-NRa-CORb、-SO2NRaRb以及＝O(氧代，oxo)(式中Ra、Rb、Rc如前所述)。
作为可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烯基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的饱和碳环稠合芳基、可具有取代基的饱和杂环稠合芳基、可具有取代基的杂环5～8元环以及可具有取代基的苯环中的取代基，最好是选自以下D组的1～5个取代基。
D组-(可具有选自-ORa、-SRa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-NRaRb及-(可具有选自-低级烷基、-低级亚烷基-COORa及-NRaRb的取代基的含氮饱和杂环)的取代基的低级烷基)、-低级烯基、-低级炔基、-卤代低级烷基、-5～6元单环杂芳基和上述C组记载的取代基。
更好的是选自下述D1组的1～4个基。
D1组-低级烷基、-苯基、-卤代低级烷基、-COOH、-COO-低级烷基、-卤素、-NO2、-CN、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-O-低级亚烷基-O-低级烷基、-O-低级亚烷基-COOH、-O-低级亚烷基-COO-低级烷基、-O-低级亚烷基-NH2、-O-低级亚烷基-NH-低级烷基、-O-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-O-低级亚烷基-(可用低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-(可具有选自-低级烷基及-低级亚烷基-COORa的取代基的含氮饱和杂环)、-NHCO-低级烷基、-N(低级烷基)CO-低级烷基、-CONH2、-CONH-低级烷基、-CON(低级烷基)2、＝O(氧代)、-SH、-S-低级烷基、-SO-低级烷基及-SO2-低级烷基。
在包括含S原子的饱和杂环的化合物中，也可以在该S原子上由1～2个＝O(氧代)取代，形成氧化物(SO)或二氧化物(SO2)。
作为R3与相邻的基-N(A)-X-一起形成的基最好是以下的基。 (Y＝O) (Y＝键) (Y＝CH2) (B＝未取代的苯环)式中，R3a是-H、或可用选自D1组的1～4个取代基取代的环烷基、环烯基、芳基、饱和碳环稠合芳基、饱和杂环稠合芳基、杂芳基或5～8元单环饱和杂环，Rd和Re相同或不同，表示-H、-低级烷基、卤素、-OH或-O-低级烷基。
本发明化合物(I)中最好的化合物表示如下。
1.R1、R2相同或不同，是-H、-低级烷基、-低级烯基、低级炔基、-NRaRb、-NRc-NRaRb、-(可由低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NRc-C(＝NH)-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO-ORb、-NRaCO-NRbRc、-NRaCO-低级亚烷基-NRbRc或-NRaCO-低级亚烷基-(可以由低级烷基取代的含氮饱和杂环)，A是可具有选自D组的1～5个取代基的芳基、可具有选自D组的1～5个取代基的杂芳基、可具有选自D组的1～5个取代基的饱和碳环稠合芳基或可具有选自D组的1～5个取代基的饱和杂环稠合芳基，R3是可具有选自D组的1～5个取代基的环烷基、可具有选自D组的1～5个取代基的环烯基、可具有选自D组的1～5个取代基的芳基、可具有选自D组的1～5个取代基的饱和碳环稠合芳基、可具有选自D组的1～5个取代基的饱和杂环稠合芳基、可具有选自D组的1～5个取代基的杂芳基或可具有选自D组的1～5个取代基的5～8元单环饱和杂环的化合物。
2.A是选自苯基和萘基的芳基，选自苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并二氧杂环戊烯基、咪唑并吡啶基及中氮茚基的杂芳基，选自4-茚满基、5-茚满基、5，6，7，8-四氢萘-1-基以及5，6，7，8-四氢萘-2-基的饱和碳环稠合芳基，或选自3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃基、3，4-二氢-2H-2-苯并噻喃基、吲哚满基、异吲哚满基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基的饱和杂环稠合芳基，上述芳基、杂芳基、饱和碳环稠合芳基或饱和杂环稠合芳基也可以分别具有选自D1组的1～4个取代基，R3是可具有选自D1组的1～4个取代基的环烷基、可具有选自D1组的1～4个取代基的环烯基、可具有选自D1组的1～4个取代基的芳基、可具有选自D1组的1～4个取代基的饱和碳环稠合芳基、可具有选自D1组的1～4个取代基的饱和杂环稠合芳基、可具有选自D1组的1～4个取代基的杂芳基或可具有选自D1组的1～4个取代基的5～8元单环饱和杂环的化合物。
3.A是可具有选自D1组的1～4个取代基的芳基、可具有选自D1组的1～4个取代基的杂芳基或可具有选自D1组的1～4个取代基的饱和杂环稠合苯基，R3是可具有选自D1组的1～4个取代基的环烷基、可具有选自D1组的1～4个取代基的环烯基、可具有选自D1组的1～4个取代基的芳基、可具有选自D1组的1～4个取代基的饱和杂环稠合苯基、可具有选自D1组的1～4个取代基的杂芳基或可具有选自D1组的1～4个取代基的5～7元单环饱和杂环的化合物。
4.X是CO的化合物。
5.R1是-NH2、且R2是-H的化合物。
6.A是选自可具有选自-低级烷基、-CF3、-卤素、-OH、-SH、-S-低级烷基及-O-低级烷基的1～2个取代基的苯基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基及5-茚满基的基，或选自可由1～2个＝O(氧代，oxo)取代的3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑基以及二氢吲哚基的基，R3是选自可由1～2个卤素原子取代的环己基、环己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、四氢-2H-吡喃基的基，或选自可由1～2个氧代基取代的四氢-2H-噻喃基和3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃基的基的化合物。
7.以下列举的化合物或其盐。
N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺、
N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-(1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑-6-基)-4-氟苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-氟苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-苯并噻唑-5-基-4-氟苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-苯并噻唑-6-基-4-氟苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-茚满-5-基苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-(3-羟基茚满-5-基)苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-(1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(1，2，3-苯并噻二唑-5-基)-4-氟苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(4-甲氧基苯基)四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺1，1-二氧化物、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-苯并噻唑-5-基-4-氟环己-3-烯羧酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-苯并噻唑-5-基-4，4-二氟环己烷羧酰胺、及N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-茚满-5-基四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺1，1-二氧化物。
作为本发明的化合物(I)的盐，是制药学上容许的盐。作为酸加成盐可以具体列举如下盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，和甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(丁二酸)、富马酸(反式丁烯二酸)、马来酸、乳酸、苹果酸(羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐。另外，因取代基的种类不同，也有时与碱形成盐，例如和含有钾、钠、镁、钙、铝等金属的无机碱或者和甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐和铵盐等。
本发明的化合物(I)因取代基的种类不同，有时存在着诸如顺反等几何异构体和酮-烯醇等的互变异构体，本发明包括这些异构体的分离体或混合物。此外，本发明的化合物有时具有手性碳原子，可以存在基于手性碳原子的异构体。本发明包括这些光学异构体的混合物和分离体。另外，本发明化合物，因取代基的种类不同，有形成N-氧化物的情况，这些N-氧化物也包括在本发明之内。此外，本发明也包括本发明化合物(I)的各种水合物和溶剂合物以及多晶型物质。另外，在本发明化合物中，还包括所有在机体内代谢后转变成具有上述通式(I)的化合物或其盐的化合物，即所谓前药。作为形成本发明的前药的基团，可以列举在Prog.Med.52157-2161(1985)中记载的基团和广川书店1990年刊“医药品的开发”第7卷分子设计163-198所记载的基团。
(制造方法)现对本发明化合物(I)的典型制造方法说明如下。
另外，在以下的制造方法中，因官能团的种类不同，在制造技术上，预先把该官能团在原料乃至中间体的阶段用适当的保护基，即能容易转换成该官能团的基取代。然后，根据需要除去保护基，即可得到所希望的化合物。作为这样的官能团可以举出诸如氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基可以举出诸如ProtectiveGroups in Organic Synthesis第3版(T.W.Green和P.G.M.Wuts著，JOHN WILLY &SONS，INC发行)中记载的保护基，可以根据反应条件适当的应用之。保护基的导入以及脱保护，可以适时应用该参考书记载的方法。
第一制法 本发明化合物(I)，通过对羧酸化合物(III)和噻唑基苯基衍生物(II)进行酰胺化反应可以很容易制得。
酰胺化反应可以按常法进行，例如采用日本化学会编“实验化学讲座”第4版(丸善)22卷p137～173记载的方法。最好是把羧酸化合物(III)变换成反应性衍生物例如酰卤化合物(酰氯等)或者酸酐之后，通过与噻唑基苯基衍生物(II)的反应进行。在使用羧酸的反应性衍生物的情况下，最好添加碱(氢氧化钠等无机碱、或者三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱)。此外，酰胺化也可以在缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(WSC)、1，1′-羰基双-1H-咪唑(CDI)等)和羧酸活化剂的存在下进行。此时，也可以添加1-羟基苯并三唑(HOBt)等添加剂。反应温度可以根据原料化合物适当选择。溶剂可以列举对反应无活性的溶剂，例如苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷等醚类溶剂、二氯甲烷、氯仿等卤烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂、吡啶等碱性溶剂等。溶剂根据原料化合物的种类等适当选择，可以单独使用，也可以将2种以上混合使用。
第二制法 式中，hal表示卤素。以下同样。
本制法是通过将用通式(IV)表示的α-卤代酮与化合物(V)进行环化反应得到本发明化合物(I)的方法。本环化反应可以按常法进行，例如可以应用TetrahedronLett.，9，24，1959以及The Chemistry of Heterocyclic Compounds“Thiazole and itsDerivatives 1，2”(J.V.Metzger著John Eliey&Sons公司)记载的方法。
最好是通过将原料化合物α-卤代酮(IV)，在溶剂中或不使用溶剂，在冷却乃至加热条件下，与化合物(V)反应的方法来进行。作为溶剂可以采用甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂，丙酮、甲基乙基甲酮等羰基类溶剂，上述醚类溶剂，卤烃类溶剂以及酰胺类溶剂等。这些溶剂可以单独也可以将2种以上混合使用。溶剂应当根据原料化合物的种类等适当进行选择。反应的时候，通过添加碱(碳酸钾、碳酸钠、TEA等)，可以使反应平稳地进行。
第三制法 本制法是通过将用通式(VI)表示的胺化合物和羧酸或磺酸化合物(VII)进行酰胺化或者磺酰胺化反应得到本发明化合物(I)的方法。
酰胺化可与第一制法同样进行。
磺酰胺(VI)化反应可以根据常法，将化合物(VII)的磺酸反应性衍生物作用于胺化合物(VI)而进行。作为磺酸的反应性衍生物，可以列举出酰卤化物(酰氯、酰溴等)、酸酐(由2分子的磺酸制备的磺酸酐)、酰叠氮化物等。像这样的磺酸反应性衍生物，可按照通常实行的一般方法，很容易从对应的磺酸得到。作为反应性衍生物使用酰卤化物的情况下，最好在碱(氢氧化钠、氢化钠等无机碱，或者吡啶、TEA、二异丙基乙胺等有机碱)存在下进行。在与酸酐、酰叠氮等反应性衍生物反应的情况下，可以进行碱不存在时的反应。随情况而定，也可以进行氢化钠等无机碱、或者TEA、吡啶、2，6-二甲基吡啶等有机碱存在下的反应。反应温度根据磺酸反应性衍生物的种类等作适当的选择。溶剂可以使用对反应无活性的溶剂例如上述第一制法中的酰胺化所列举的溶剂。
另外，根据取代基的种类，通过该行业人员熟知的取代基修饰反应，也可以制得所希望的本发明化合物。例如，可以适当运用上述的酰胺化以及磺酰胺化和日本化学会编的“实验化学讲座”(丸善)中记载的N-烷基化等公知的反应。另外，反应顺序也可以根据目标化合物和采用的反应种类，做适当的变更。
原料化合物的制法上述的各原料化合物，使用公知的反应，例如使用日本化学会编的“实验化学讲座”(丸善)中记载的反应等，可以容易制得。以下示出其典型的制法。
化合物(II)的制法
化合物(III)的制法 化合物(IV)的制法 化含物(VI)的制法 式中，R表示能形成低级烷基、芳烷基等酯基的基，P表示芴基甲氧羰基(Fmoc)等的氨基的保护基。
上述反应路线中，酰胺化按与上述第一制法记载的方法同样，环化按与上述第二制法记载的方法同样，磺酰胺化按与上述第三制法记载的方法同样进行。
化合物(X)的N-烷基化，可以使用卤烷化合物(XI)，按常法，例如按上述“实验化学讲座”第4版(丸善)20卷p279～318记载的方法进行。反应温度可以在冷却乃至加热的条件下进行，溶剂可以举出诸如对反应无活性的溶剂如上述第一制法酰胺化中列举的溶剂等。反应最好在有碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等碱存在下进行。
为得到羧酸化合物(III)，脱保护可以根据酯的种类适当的应用常法进行。在乙基酯等烷基酯的情况下，最好通过用氢氧化钠水溶液等进行碱处理，在苯甲酯等芳烷基酯的情况下，最好在氢气氛围气下，通过用钯-碳(Pa-C)还原的方法进行，反应可以依照上述Protective Groups in Organic Sythesis第3版记载的方法进行。
α-卤代酮化合物(IV)可以用常法将酰基化合物(XV)卤化来合成。作为卤化剂可以列举如下氯、溴、碘、溴化铜(II)、碘酸钾、三溴化苯甲基三甲基铵、三溴化苯基三甲基铵、三溴化四丁基铵、氯化硫酰、氯化三甲基甲硅烷、溴化三甲基甲硅烷、5，5-二溴巴比妥酸等。溶剂可以举出对反应无活性的溶剂，如乙酸、氢溴酸/乙酸等酸性溶剂、上述醇类溶剂、醚类溶剂。反应温度可在冷却乃至加热条件下进行。
为了得到胺化合物(VI)，脱保护按照保护基的种类适宜采用常法进行实施。例如，可以应用上述Protective Groups in Organic Sythesis第3版、503～572页记载的方法进行。
另外，还可以依照取代基的种类，进行该行业人员熟知的取代基修饰反应，制得所希望的原料化合物。
这样制得的本发明化合物，可保持游离状态或用常法进行成盐处理，以其盐的形式进行分离和精制。分离和精制可应用萃取、浓缩、蒸馏、结晶化、过滤、重结晶、各种色谱分离等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以利用异构体之间的物理化学性质的差别，按常法进行分离。例如外消旋化合物，可按照一般的光学拆分法[例如形成与一般的光学活性酸(酒石酸等)的非对映异构体盐，进行光学拆分的方法等]得出立体化学纯的异构体。另外，非对映异构体混合物，例如可以采用分别结晶化或色谱分离等进行分离。光学活性化合物也可以利用适当的光学活性原料进行制造。
产业上利用的可能性本发明化合物(I)具有良好的抗VZV作用，作为医药尤其是抗疱疹病毒剂等的抗病毒药剂，对预防或者治疗VZV感染引发的水痘(水疱)、潜伏性VZV复发感染引发的带状疱疹很有效。
另外，因为本发明的化合物还具有其他的疱疹病毒(HSV-1、HSV-2等)的复制抑制活性，所以也可以应用于HSV-1感染引发的口唇疱疹和疱疹脑炎、HSV-2感染引发的生殖器疱疹等各种疱疹病毒感染症的预防和治疗，作为广泛应用的抗疱疹病毒剂非常有效。
本发明化合物的药理作用通过以下的药理试验得到确认。
试验例1 VZV复制抑制试验实验依照Shigeta S.The Journal of Infectious Diseases，147，3，576-584(1983)记载的方法进行。具体来说，将10000个HEF细胞，使用生长培养基，接种于96孔微量滴定板上，在37℃、5％CO2下，培养4天至形成单层。用保藏培养基洗净细胞后，将用保藏培养基稀释到20～30pfu/100μL的VZV(CaQu株)每孔接种100μL。将微量滴定板在2000rpm下室温离心20分钟之后，在37℃、5％CO2下，保温3小时，使VZV感染。用100μL/孔保藏培养基洗净3次后，将用保藏培养基稀释至适当浓度的试验药剂100μL添加到各孔中。将细胞于37℃、5％CO2下培养3～4天后，每孔添加100μL的10％的福尔马林/PBS，固定细胞2～3小时。弃去固定液和培养上清液，水洗微量滴定板，然后，每孔添加染色液(0.025％结晶紫)50μL，染色2～3分钟后，进行水洗，在37℃下，干燥微量滴定板。VZV复制引发感染的HEF细胞发生细胞死亡，在单层的HEF细胞中形成由死细胞构成的噬菌斑。用显微镜计算噬菌斑数，算出试验药剂的EC50值，作为抑制该噬菌斑50％的浓度。
本发明化合物的EC50值(μM)示于下表。本发明化合物与阿昔洛韦和公知的噻唑基苯基衍生物(比较化合物a和b)相比，具有良好的VZV复制抑制作用。
表1
ACV阿昔洛韦比较化合物a和bWO97/24343号公报表1的第29及34号的化合物。
试验例2 HSV-1皮肤感染小鼠模型试验(体内试验)采用基于H.Machida等的方法(Antiviral Res.1992 17 133-143)的HSV-1皮肤感染小鼠模型，试验了本发明化合物的体内(in vivo)作用。在HR-1无毛小鼠的皮肤用注射针纵横擦过数次的部位，通过滴下病毒液(HSV-1 WT-51株1.5×104PFU)使之渗透的方法，让HSV-1感染。把本申请化合物(实施例49的化合物或实施例87的化合物)制成甲基纤维素悬浮液，每天2次，每次25mg/kg经口给药5天。对因HSV-1感染造成的皮肤病变部位的症状，分7级计分评价21天，与此同时，研究了实验小鼠的存活天数。
其结果是，在安慰剂组中，自感染4天后，观察到因皮肤病变部位的症状恶化造成的评分的上升，7天后，平均病变计分超过6，其存活天数为10天以下。另一方面，本发明化合物给药组，病变的出现几乎完全得到抑制，在评价期间病变计分在1以下。另外看到存活天数延长，在评价期间未观察到死亡例。
如上所述，已经确认本发明的化合物，在体内具有良好的抗疱疹病毒作用。
含有通式(I)表示的化合物的1种或2种以上作为有效成分的本发明的医药组合物，以本领域通常使用的制剂用载体赋形剂等经通常使用的方法进行制剂。可采用片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、散剂、液剂等经口给药形式，也可以采用静脉注射、肌肉注射等注射剂、栓剂、滴眼剂、眼膏、吸入剂等非经口给药的任何形式。
作为本发明经口给药用的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，一种或者一种以上的活性物质，至少和一种无活性的赋形剂，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟基丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、铝硅酸镁等混合。组合物也可以按常法含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂和羧甲基淀粉钠等崩解剂、助溶剂。片剂或丸剂根据需要也可以糖衣或胃溶性或肠溶性包衣剂包衣。
经口给药的液体组合物，包括药剂上所允许的乳剂、液剂悬浮剂、糖浆、酏剂等，含有一般使用的无活性溶剂，例如精制水、酒精等。该组合物除了无活性溶剂之外，还可以含有增溶剂、湿润剂、悬浮剂等助剂以及甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。
作为非经口使用的注射剂，包括无菌的水性或非水性的液剂、悬浮剂、乳剂。作为水性的溶剂，含有诸如注射用蒸馏水和生理盐水。作为非水性的溶剂有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油之类的植物油，有乙醇之类的醇类，有吐温80(商品名)等。这样的组合物也还可以含有渗透压调节剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解助剂。这些组合物可通过诸如细菌滤器的过滤、杀菌剂的配合或辐射进行灭菌。另外，它们还可以制造灭菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浊在无菌水或无菌的注射用溶剂中使用。
通常，在经口投入的情况下，1日的投入量，以每千克体重约0.001至50mg为宜，最好是0.01～30mg/kg，在静脉投入的情况下，1日的投入量，以每千克体重约0.0001至10mg为佳，而且1日可分1次至数次投入。投入量考虑症状、年龄、性别等因素，区别对待，适当确定。
实施发明的最佳形式以下根据实施例更详细地说明本发明。本发明并不限于以下的实施例。另外，还把本发明化合物的原料化合物的制造例示于参考例中。
参考例1把碳酸钾和溴乙酸乙酯加至苯胺的DMF溶液中，加热搅拌。于反应混合物中加入水、乙酸乙酯之后，将有机层分离，洗净和干燥，然后将溶剂减压蒸除，得到粗生成物。将其溶于氯仿中，添加TEA、4-氟苯甲酰氯以及二甲基氨基吡啶(DMAP)进行搅拌。于反应溶液中加入1M盐酸，有机层进行分离、洗净和干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(以下简写为SCG)进行精制，得到[(4-氟苯甲酰)苯基氨基]乙酸乙酯(无色油状物)。
参考例2把碳酸钾、溴乙酸苯甲酯加至(4-氨基苯氧基)乙酸乙酯的DMF溶液中，加热搅拌。于反应混合物中加入水、乙酸乙酯之后，将有机层分离、洗净和干燥，然后对溶剂进行减压蒸馏除去。添加TEA到所得粗生成物二氯甲烷溶液中，在冰冷却下，滴下4-氟苯甲酰氯，搅拌反应溶液。于反应溶液中加入1M盐酸，有机层分离、洗净和干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(SCG)进行精制，得到{4-[苄氧羰基甲基-(4-氟苯甲酰)氨基]苯氧基}乙酸乙酯(无色油状物)。
参考例3对6-氨基喹啉和焦碳酸二-叔-丁酯和DMAP的混合物进行加热搅拌。于反应混合物中加入1，4-二噁烷和1M氢氧化钠水溶液，搅拌。于反应溶液中加入乙酸乙酯，对有机层进行分液、洗净和干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用硅胶柱色谱法SCG进行精制，得到6-(叔-丁氧羰基)氨基喹啉。将其溶解于乙醇中，加20％氢氧化钯碳，在氢氛围气下搅拌。过滤反应溶液后，减压蒸馏除去溶剂，得到四氢喹啉化合物。将其溶于1，4-二噁烷中，加氯甲酸9H-芴-9-基甲酯和10％碳酸氢钠水溶液，搅拌。于反应溶液中加入乙酸乙酯和水，对有机层进行分液、洗净和干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于氯仿中，加三氟乙酸搅拌。减压蒸馏除去溶剂，于残渣中加入乙酸乙酯，进行洗净、干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(SCG)进行精制，得到6-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸9H-芴-9-基甲酯。将其溶解于乙腈中，添加碳酸钾和溴乙酸苯甲酯，加热搅拌。过滤反应混合物，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(SCG)进行精制。将其溶解于吡啶中，加二氯甲烷和4-氟苯甲酰氯，搅拌。加乙酸乙酯和水于反应溶液中，对有机层进行分液、洗净和干燥之后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(SCG)进行精制，得到{[1-(9H-芴-9-基-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]-(4-氟苯甲酰)氨基}乙酸乙酯(淡黄色泡沫状物)。
参考例4把碳酸钾、溴乙酸乙酯加至6-氨基-1-茚满酮的DMF溶液中，加热搅拌。于反应混合物中加入乙酸乙酯之后，过滤，将有机层进行洗净和干燥，然后进行减压蒸馏除去溶剂，得到酯化合物。将其溶于氯仿中，加TEA和4-氟苯甲酰氯搅拌。其次于反应溶液中加TEA和4-氟苯甲酰氯搅拌。在反应溶液中加入乙酸乙酯，过滤后，减压蒸馏除去滤液中的溶剂。所得到的粗生成物用硅胶柱色谱法SCG进行精制。将其溶于乙醇，加硼氢化钠，搅拌。其次，于反应溶液中加入硼氢化钠和甲醇，搅拌。于反应溶液中加入水和氯仿，将有机层进行分液，洗净和干燥，然后进行减压蒸馏除去溶剂，所得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(SCG)进行精制。得到[(4-氟苯甲酰)(3-羟基茚满-5-基)氨基]乙酸乙醇(黄色油状物)。
参考例5加热搅拌 2-氯吡啶和氨基乙酸乙酯盐酸盐的混合物。于反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之后，分离，将有机层洗净和干燥，然后进行减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(SCG)进行精制。将其溶于二氯甲烷中，加吡啶、4-氟苯甲酰氯、DMAP，搅拌。于反应溶液中加入乙酸乙酯和水，将有机层进行分液，洗净和干燥，然后进行减压蒸馏除去溶剂，所得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(SCG)进行精制，得到[(4-氟苯甲酰)(2-吡啶基)氨基]乙酸乙酯(无色油状物)。
参考例6加乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠和36％甲醛水溶液至[(4-哌啶羰基)(4-甲氧苯基)氨基]乙酸乙酯的氯仿溶液中，搅拌。其次于反应溶液中，添加三乙酰氧基硼氢化钠和36％甲醛的水溶液，搅拌。于反应溶液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液中和，再加氯仿，将有机层进行分液，洗净和干燥，然后进行减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(SCG)进行精制，得到{[(1-甲基-4-哌啶)羰基](4-甲氧苯基)氨基}乙酸乙酯(无色油状物)。
参考例7加氯化亚硫酰于(1-苄氧基羰基-4-哌啶)甲酸的1，4-二噁烷溶液中，搅拌，减压蒸馏除去溶剂。残渣溶于氯仿，添加[(4-甲氧苯基)氨基]乙酸乙酯和TEA，搅拌，减压蒸馏除去溶剂。残渣用乙酸乙酯稀释，洗净，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(SCG)进行精制。将其溶于乙醇，添加5％Pd-C，在氢氛围气下于室温搅拌。反应溶液过滤后，减压蒸馏除去溶剂，得到[(4-哌啶羰基)(4-甲氧苯基)氨基]乙酸乙酯。将其溶解于THF中，添加焦碳酸二-叔-丁酯和TEA，搅拌。于反应溶液中，加1M氢氧化钠水溶液，搅拌，其次加1M氢氧化钠水溶液和乙醇，搅拌。于反应溶液中，加1M盐酸之后，用氯仿-乙醇(10/1)萃取，把有机层干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到{[(1-叔-丁基氧基羰基-4-哌啶)羰基](4-甲氧苯基)氨基}乙酸(无色无定形物)。
参考例8加3-氯过苯甲酸(＞65％；MCPBA)于[(4-甲氧苯基)-(四氢噻喃-4-羰基)氨基]乙酸乙酯的氯仿溶液中，搅拌。于反应混合物中加碳酸氢钠水溶液之后，将有机层进行分液、洗净和干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(SCG)进行精制，得到[(4-甲氧苯基)-(1-氧代-四氢噻喃-4-羰基)氨基]乙酸乙酯(淡茶色泡状物)。
参考例9加氢化钠(NaH)于4-羟基环己烷甲酸乙酯和4-氯苯甲基溴化物的DMF溶液中，搅拌。于反应溶液中，添加10％氯化铵和乙酸乙酯，将有机层进行分液、洗净和干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(SCG)进行精制，得到4-顺式-(4-氯苄氧基)环己烷甲酸乙酯，然后得到4-反式-4-(氯苄氧基)环己烷甲酸乙酯。添加1M氢氧化钠水溶液于后者的乙醇溶液中，搅拌。于反应溶液中，添加1M盐酸，将溶液调成酸性后，加氯仿，将有机层进行分液、洗净和干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用二异丙醚洗净，得到4-反式-(4-氯苯甲氧基)环己烷甲酸。加入DMF 1滴和草酰氯于其二氯甲烷溶液中，搅拌。减压蒸馏除去溶剂，将残渣溶解于二氯甲烷中，添加[(4-甲氧苯基)氨基]乙酸苄酯)和TEA，搅拌，再加氧氯化磷，搅拌。于反应溶液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，将有机层分液。所得到的粗生成物用SCG精制。在其乙酸乙酯溶液中，添加5％Pd-C，在氢氛围气下搅拌。将反应溶液过滤后，减压蒸馏除去溶剂，得到[(4-反式-羟基环己基羰基)(4-甲氧苯基)氨基]乙酸(无色固形物)。
参考例10加MCPBA至[(4-甲氧苯基)(四氢噻喃-4-羰基)氨基]乙酸乙酯的氯仿溶液中，搅拌。于反应混合物中，添加碳酸氢钠水溶液之后，将有机层进行分液、洗净和干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(SCG)进行精制，得到[(4-甲氧苯基)-(1，1-二氧代-四氢噻喃-4-羰基)氨基]乙酸乙酯(白色泡状物)。
参考例11加吡啶于[4-(4-{2-[(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-(4-甲氧苯基)氨基]乙酰基氨基}苯基)噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯的氯仿溶液中，搅拌。析出的沉淀物过滤后洗净，得到(4-{4-[2-(4-甲氧苯基氨基乙酰基氨基)苯基]噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯(白色固体)。
参考例12加3M氢氧化钠水溶液于[(4-氟苯甲酰)-(4-氟苯基)氨基]乙酸乙酯的乙醇溶液中，加热回流。浓缩反应溶液，残渣中加1M盐酸、氯仿，将有机层进行分液，洗净和干燥后，减压蒸馏除去溶剂。于所得到的羧酸粗生成物二氯甲烷溶液中，顺次加入4-氨基苯乙酮、WSC-HCl，搅拌。于反应溶液中加入1M盐酸，将有机层进行分液，洗净和干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用SCG精制，得到N-[(4-乙酰-苯基氨基甲酰)甲基]-4-氟-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺(白色泡状物)。
参考例13加1M氢氧化钠水溶液于N-[(4-乙酰苯基氨基甲酰)甲基]-N-(4-氟苯基)对酞胺酸甲酯的乙醇溶液中，加热回流。浓缩反应溶液，残渣中加1M盐酸、氯仿，将有机层进行分液，洗净和干燥后，减压蒸馏除去溶剂。于所得到的羧酸粗生成物的甲苯悬浮液中，加入氯化亚硫酰和少量的DMF，加热回流。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解于二氯甲烷中，于冰冷下在其溶液中加入28％氨水，在同温度下搅拌。将有机层进行分液，洗净和干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用SCG精制，得到N-[(4-乙酰苯基氨基甲酰)甲基]-N-(4-氟苯基)对苯二甲酰胺(淡黄色固体)。
参考例14～99与参考例1同样得到后述的表2～6所示的参考例14～38、40以及42～97的化合物，与参考例2同样得到后述的表2所示的参考例39以及41的化合物，与参考例4同样得到后述的表6所示的参考例98的化合物，与参考例12同样得到后述的表7所示的参考例99～100的化合物。
实施例1加1M氢氧化钠水溶液(2.3mL)于[(4-氟苯甲酰)苯基氨基]乙酸乙酯(599mg)的乙醇(10mL)溶液中，然后，在室温下搅拌5小时。于反应溶液中加1M盐酸，调节溶液成酸性后，加水、氯仿，将有机层进行分液。再用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的羧酸粗生成物溶解于DMF(15mL)后，顺次加入4-(4-氨基苯基)噻唑-2-基胺二氢碘酸盐(831mg)、吡啶(0.23mL)、HOBt(0.3g)、WSC-HCl(0.42g)，在室温下搅拌22小时。于反应溶液中加入1M氢氧化钠水溶液、乙酸乙酯后，将有机层进行分液。再用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥过滤后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用SCG(氯仿/甲醇＝97/3)精制，得到黄色泡状物451mg。将其溶解于氯仿-甲醇(4mL-1mL)中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(0.38mL)之后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗结晶用乙醇进行重结晶，得到N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-苯基苯甲酰胺一盐酸盐(淡黄色结晶)270mg。
实施例2加MCPBA(0.35g)于N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-(4-甲硫基苯基)苯甲酰胺(445mg)的乙醇-氯仿(20mL-10mL)溶液中，然后，在室温下搅拌1小时。于反应溶液中加饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)、氯仿(10mL)之后，于室温搅拌5小时。反应溶液中加入氯仿，然后将有机层进行分液，再用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的粗生成物用SCG(氯仿/甲醇＝95/5)精制，得到黄色油状物217mg。将其溶解于氯仿-甲醇(3mL-3mL)中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(0.35mL)之后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用乙酸乙酯洗净，得到N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-(4-甲烷亚磺酰苯基)苯甲酰胺一盐酸盐(淡黄色泡状物)80mg。
实施例3加三甲基硅烷醇钾(0.29g，90％)于4-[乙氧羰基甲基(4-氟苯甲酰)氨基]苯甲酸乙酯(700mg)的乙醚(50mL)溶液中之后，在室温下搅拌24小时。滤取沉淀物，溶解于水后，加1M盐酸调节溶液为酸性，加氯仿，将有机层进行分液。再用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的羧酸粗生成物溶解于DMF(10mL)后，顺次添加4-(4-氨基苯基)噻唑-2-基胺二氢碘酸盐(358mg)、吡啶(0.09mL)、HOBt(0.16g)、WSC-HCl(0.23g)，在室温下搅拌3天。于反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯后，将有机层进行分液。再用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用SCG(氯仿/甲醇＝98/2)精制，得到无色泡状物130mg。于该化合物(62mg)的氯仿-乙醇(2mL-2mL)溶液中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(0.1mL)之后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用乙酸乙酯洗净，得到4-[({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-(4-氟苯甲酰)氨基]苯甲酸乙酯一盐酸盐(无定形固体)42mg。
实施例4加10％Pd-C(500mg)于{4-[苄氧羰基甲基-(4-氟苯甲酰)氨基]苯氧基}乙酸乙酯(6.4g)的乙醇(100mL)溶液中之后，在氢氛围气下室温中搅拌一晚。用硅藻土滤除Pd-C后，浓缩滤液。将所得到的羧酸粗生成物溶解于DMF(80mL)后，顺次添加4-(4-氨基苯基)噻唑-2-基胺二氢碘酸盐(5.5g)、吡啶(1.8mL)、HOBt(2.6g)、WSC-HCl(3.7g)，在室温下搅拌3小时。于反应溶液中加入10％碳酸钾水溶液、乙酸乙酯后，将有机层进行分液。再用5％食盐水洗有机层2次，再用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用SCG(氯仿/甲醇＝97/3→95/5)精制，得到淡黄色泡状物2.0g。于该化合物(900mg)的氯仿-乙醇(20mL-5mL)溶液中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(0.6mL)之后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗结晶用乙醇进行重结晶，得到{4-[N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(4-氟苯甲酰)氨基]苯氧基}乙酸乙酯一盐酸盐(白色结晶)540mg。
实施例5加1M氢氧化钠水溶液(9.9mL)于{[4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-(4-氟苯甲酰)氨基}乙酸乙酯(2.4g)的乙醇-THF(50mL-10mL)溶液中，在60℃下加热搅拌1小时。反应溶液浓缩后，往残渣中加入1M盐酸、氯仿，对有机层分液。用饱和食盐水洗净有机层，再用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。所得到的羧酸粗生成物溶解于DMF(50mL)后，顺次添加4-(4-氨基苯基)噻唑-2-基胺二氢碘酸盐(1.5g)、吡啶(0.4mL)、HOBt(580mg)、WSC-HCl(820mg)，在室温下搅拌3小时。于反应溶液中加入10％饱和碳酸钾水溶液、乙酸乙酯后，将有机层分液。用5％食盐水洗有机层2次，再用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物溶解于氯仿(30mL)，加三氟乙酸(15mL)，在室温下搅拌3小时。反应溶液浓缩后，往残渣中加入10％碳酸钾水溶液、氯仿，将有机层分液。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用SCG(氯仿/甲醇/28％氨水＝96/4/0.4→92/8/0.8)精制，得到淡黄色泡状物210mg。将其溶解于氯仿-乙醇(20mL-5mL)溶液中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(0.4mL)之后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗结晶用乙醇进行重结晶，得到N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-(4-哌嗪-1-基苯基)苯甲酰胺三盐酸盐(白色结晶)170mg。
实施例6加1M氢氧化钠水溶液(2.4mL)于{4-[N-({[4-2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(4-氟苯甲酰)氨基]苯氧基}乙酸乙酯(1.3g)的乙醇(30mL)溶液中，在室温下搅拌一晚。反应溶液浓缩后，所得到的粗生成物用乙醇进行重结晶，得到{4-[N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(4-氟苯甲酰)氨基]苯氧基}乙酸钠(白色结晶)680mg。
实施例7加1M氢氧化钠水溶液(12mL)于{[1-(叔丁氧基羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基](4-氟苯甲酰)氨基}乙酸乙酯(2.57g)的乙醇(50mL)溶液中，在室温下搅拌5小时。于反应溶液中加入1M盐酸(12mL)，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。所得到的羧酸衍生物溶解于DMF(100mL)中，顺次加入4-(4-氨基苯基)噻唑-2-基胺二氢碘酸盐(2.24g)、吡啶(0.47mL)、HOBt(0.78g)、WSC·HCl(1.1g)，于室温搅拌18小时。反应溶液中加入1M氢氧化钠水溶液、乙酸乙酯后，将有机层分液。再用饱和盐水洗涤有机层，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。所得粗产物用SCG(氯仿/甲醇＝98/2)精制，得N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-[1-(叔丁氧基羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]苯甲酰胺。将其溶解于氯仿(20mL)中，加三氟乙酸，在室温下搅拌20分钟。将残渣用乙酸乙酯稀释后，用1M氢氧化钠水溶液洗净，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用乙酸乙酯/己烷/乙醇(12/4/1)洗净，得到淡褐色固形物966mg。于此固形物(398mg)的氯仿-乙醇(1/1)溶液中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1mL)之后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的残渣用异丙醇洗净，得到N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺二盐酸盐(淡褐色无定形固体)283mg。
实施例8加5％Pd-C(0.22g)于{[1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基](4-氟苯甲酰)氨基}乙酸乙酯(2.21g)的乙酸乙酯(70mL)溶液中，在氢氛围气下室温中搅拌3小时。反应溶液用硅藻土过滤，减压蒸馏除去溶剂。所得到的羧酸衍生物溶解于DMF(50mL)中，顺次添加4-(4-氨基苯基)噻唑-2-基胺二氢碘酸盐(1.34g)、吡啶(0.27mL)、HOBt(0.47g)、WSC-HCl(0.67g)，在室温下搅拌5小时。于反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯后，将有机层分液。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用SCG(氯仿/甲醇＝98.5/1.5)精制，得到N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-[1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]苯甲酰胺。将其溶解于吡咯烷(12mL)中，在室温下搅拌2.5小时反应溶液的溶剂用减压蒸馏除去，将残渣用SCG(氯仿/甲醇＝98/2)精制，用氯仿-乙酸乙酯-己烷-乙醇(24/12/12/1)洗净，得到无色固体。于此固体(277mg)的氯仿-乙醇(4mL-4mL)溶液中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(0.5mL)之后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗结晶用异丙醇进行重结晶，得到N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-(1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)苯甲酰胺二盐酸盐(淡黄色结晶)229mg。
实施例9加CDI(0.16g)于异烟酸(0.12g)的DMF(30mL)溶液中，在室温下搅拌10分钟。在0℃下，将N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺二盐酸盐(390mg)的DMF(50mL)溶液加于反应溶液中，在搅拌下，在1小时内缓慢升至室温，在室温下搅拌1.5小时。于反应溶液中添加乙酸乙酯，先用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)-0.16M氢氧化钠水溶液(50mL)的混合溶液，再用饱和食盐水洗净。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用SCG(氯仿/甲醇＝95/5)精制，得到无色泡状物293mg。将其溶解于氯仿-甲醇(10mL-10mL)中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1mL)之后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗结晶用异丙醇进行重结晶，得到N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-[2-(吡啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]苯甲酰胺二盐酸盐(淡黄色结晶)253mg。
实施例10加三溴化苯基三甲基铵(1.1g)于N-[(4-乙酰苯基氨基甲酰)甲基]-N-(4-氟苯基)对苯二甲酰胺(1.1g)的THF(40mL)溶液中，在室温下搅拌2小时。过滤析出的沉淀物，把浓缩滤液得到的残渣溶解于乙醇-THF(20mL-10mL)中，添加硫脲(200mg)之后，加热回流3小时。浓缩反应溶液后，于残渣中添加5％碳酸钾水溶液、氯仿，将有机层分液。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用SCG(氯仿/甲醇/28％氨水＝90/10/1→85/15/1.5)精制，得到淡黄色无定形固体380mg。用4M氯化氢-乙酸乙酯对其进行成盐反应，即得到N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(4-甲氧基苯基)对苯二甲酰胺一盐酸盐(淡黄色无定形固体)220mg。
实施例11加1M氢氧化钠水溶液(1.5mL)于N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(4-甲氧基苯基)对酞胺酸甲酯(800mg)的甲醇(20mL)溶液中，加热回流4小时。于浓缩反应溶液得到的残渣中加入乙醇(20mL)、二异丙醚(10mL)使析出结晶。过滤此结晶后，通过用二异丙醚洗净得到N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(4-甲氧基苯基)对酞胺酸钠(白色结晶)530mg。
实施例12加6M盐酸(2mL)于N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-甲氧基甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(1.1g)的DMF(20mL)溶液中，在室温下搅拌3小时。于反应溶液中添加10％碳酸钾水溶液、乙酸乙酯之后，将有机层分液。用5％食盐水洗净有机层2次，再用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥、过滤后减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用SCG(氯仿/甲醇＝97/3→95/5)精制，得到白色结晶630mg。于此结晶的氯仿-乙醇(20mL-5mL)溶液中，加4M氯化氢-乙酸乙酯(0.5mL)，然后减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗结晶用乙醇进行重结晶，得到N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-羟基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺一盐酸盐(白色结晶)470mg。
实施例13顺次添加4-(4-氨基苯基)噻唑-2-基胺二氢碘酸盐(1.03g)、吡啶(0.20mL)、HOBt(0.39g)、WSC-HCl(0.58g)于{[(1-叔丁氧基羰基哌啶)羰基](4-甲氧基苯基)氨基}乙酸(1.20g)的DMF(50mL)溶液中，在室温下搅拌3天。于反应溶液中添加乙酸乙酯和1M氢氧化钠水溶液后，将有机层分液。用饱和食盐水洗净有机层，再用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用SCG(氯仿/甲醇＝98.5/1.5)精制。往所得到的酰胺衍生物的氯仿(20mL)溶液中，添加三氟乙酸(20mL)，在室温下搅拌10分钟，减压蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于乙酸乙酯中，用1M氢氧化钠水溶液洗净。将洗净时的析出物溶解于氯仿-甲醇(9/1)之后，水洗之。合并有机层之后，用无水硫酸钠干燥、过滤后减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用乙醇-乙酸乙酯进行重结晶，得到无色结晶160mg。将此结晶溶解于氯仿-乙醇(20mL-20mL)中，添加4M氯化氢-乙酸乙酯(0.3mL)之后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的泡状物与乙醇共沸之后，干燥得到N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-哌啶羧酰胺二盐酸盐(淡黄色泡状物)150mg。
实施例14加三溴化苯基三甲基铵(2.4g)于N-[(4-乙酰基苯基氨基甲酰)甲基]-4-氟-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺(2.0g)的THF(40mL)溶液中，在室温下搅拌2小时。过滤析出的沉淀物，浓缩滤液得到的残渣用乙醇(40mL)溶解，添加硫代乙酰胺(480mg)之后，加热回流1个小时。反应溶液浓缩后往残渣中添加1M氢氧化钠水溶液、氯仿，将有机层分液。用饱和食盐水洗净有机层，再用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用SCG(己烷/乙酸乙酯＝2/3)精制，得到4-氟-N-(4-氟苯基)-N-({[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)苯甲酰胺(白色结晶)1.1g。
实施例15加吡啶(0.32mL)、乙酸酐(0.28mL)于N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-氟苯甲酰胺(480mg)的氯仿(20mL)溶液中，在室温下搅拌14小时。再于反应液中加吡啶(0.32mL)、乙酸酐(0.28mL)、DMAP(5mg)之后，在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去反应液的溶剂后，将残渣溶解于乙酸乙酯中，顺次用1M盐酸、水、1M氢氧化钠水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物先用氯仿-甲醇(1/1)，再用乙醇洗净，即得到N-({[4-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-氟苯甲酰胺(无色固体)190mg。
实施例16顺次添加HOBt(0.27g)、WSC-HCl(0.38g)于N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-氟苯甲酰胺(750mg)和N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(0.35g)的DMF(10mL)溶液中，在室温下搅拌55小时。于反应溶液中添加乙酸乙酯和水后，将有机层分液。用饱和食盐水洗净有机层，再用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用SCG(己烷/乙酸乙酯＝60/40→40/60)精制，得到({[4-(4-{2-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-(4-氟苯甲酰)氨基]乙酰基氨基}苯基)噻唑-2-基]氨基甲酰}甲基)氨基甲酸叔丁酯(黄色泡状物)670mg。将此化合物(640mg)溶解于三氟乙酸-氯仿(8mL-8mL)中，在室温下搅拌10分钟。减压蒸馏除去反应液的溶剂，残渣溶解于氯仿-甲醇(10/1)，依次用0.1M氢氧化钠水溶液和水洗之。再用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用SCG(氯仿/甲醇＝98/2)精制，得到淡黄色泡状物330mg。将其溶解于氯仿-甲醇(8mL-8mL)中，添加4M氯化氢-乙酸乙酯(0.45mL)之后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗结晶用甲醇进行重结晶，得到N-[({4-[2-(2-氨基乙酰基氨基)噻唑-4-基]苯基}氨基甲酰)甲基]-N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-氟苯甲酰胺一盐酸盐(无色固体)196mg。
实施例17将N-{{4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基氨基甲酰]甲基}-4-氟-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺一盐酸盐(200mg)溶解于乙酸(10mL)、水(5mL)的混合溶剂中，在冰冷之下添加溴(20μL)于其中，然后在室温下搅拌5分钟。减压浓缩反应液，残渣溶解于乙酸乙酯(30mL)-饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中。用饱和食盐水洗净有机层，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣溶解于乙酸乙酯(5mL)中，再加4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.15mL)，滤取析出的固体，干燥后用甲醇一醚进行重结晶，得到N-{[4-(2-氨基-5-溴噻唑-4-基)苯基氨基甲酰]甲基}-4-氟-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺一盐酸盐(无色粉末)184mg。
实施例18在0℃下加硼氢化钠(0.19g)于N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-苯并噻唑-6-基-4-氧代环己烷羧酰胺(430mg)的甲醇-氯仿(40mL-20mL)溶液中，在室温下搅拌1小时。于反应溶液中添加水后，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗生成物用SCG(氯仿/甲醇/27％氨水＝94.8/5/0.2)精制。将其溶解于氯仿-甲醇(10mL-10mL)中，添加4M氯化氢-乙酸乙酯(1mL)之后，减压蒸馏除去溶剂。所得到的粗结晶用异丙醇-乙酸乙酯(3/1)进行重结晶，得到N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-苯并噻唑-6-基-4-羟基环己烷羧酰胺一盐酸盐(淡黄色结晶)259mg。
实施例19～121与实施例1同样，得到后述的表8～18所示的实施例19～46、49～62、64～103以及105～121的化合物。与实施例4同样，得到实施例47～48的化合物，与实施例7同样，得到实施例63的化合物，与实施例16同样，得到实施例104的化合物。
实施例121<基于组合化学的合成一般合成法>
于(4-{4-[2-(4-甲氧基苯基氨基乙酰基氨基)苯基]噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯(13.8mg、30μmol)的吡啶(1.0mL)溶液中，添加40～90μmol各种酰氯或磺酰氯，从室温到70℃的范围内，搅拌1小时到12小时。加入PS-トリスァミン(ァルゴノ-ト公司制的清除树脂，附载量3.0～5.0mmol/g)30～50mg，在室温下搅拌2～5小时，捕获过量的酰氯或磺酰氯和氯化物离子。过滤除去PS-トリスァミン，从滤液减压蒸馏除去吡啶。得到几乎不含吡啶盐的N-({[4-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(4-甲氧基苯基)酰胺或磺酰胺衍生物10～50mg。
于其中添加0.5～2mL的4M氯化氢-乙酸乙酯或50％三氟乙酸-二氯甲烷，于冰冷至室温搅拌1小时至4小时。蒸馏除去溶剂，得到N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(4-甲氧基苯基)酰胺或磺酰胺衍生物的盐酸盐或三氟乙酸盐10～50mg。
通过液相色谱法确认纯度，纯度低的生成物进行液相色谱法分离(甲醇/5mM三氟乙酸水溶液)。从色谱柱洗脱时，同时进行质谱分析，只收集包含具有理想分子量的化合物的洗脱液。蒸馏除去溶剂，得到纯度提高了的目标化合物。
<化合物的合成例a-1加o-甲苯甲酰氯(10μL)于(4-{4-[2-(4-甲氧基苯基氨基乙酰氨基)苯基]噻唑-2-基}氨基甲酸叔丁酯(13.8mg)的吡啶(1.0mL)溶液中，在60℃下搅拌1.5小时。加入PS-トリスァミン(附载量4.61mmol/g)33mg，在室温下搅拌3小时，捕获过量的o-甲苯甲酰和氯化物离子。过滤除去PS-トリスァミン，滤液减压蒸馏除去吡啶。得到几乎不含吡啶盐的N-({[4-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯甲酰胺16.4mg。向其加4M氯化氢-乙酸乙酯(1.0mL)，室温搅拌2.5小时。蒸除溶剂得N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐17.5mg。
同样以盐酸盐或三氟乙酸盐的形式，得到后述的表19所示的a-2～a-28的化合物，以及如表20及表21所示的b-1～b-70化合物。
参考例化合物的物理化学性状列于表2～7，实施例化合物的结构以及物理化学性状列于表8～21。另外，在表22～25中，具体示出了本发明包括的其他化合物。这些化合物运用与上述实施例或制造法中记载的同样方法，或者运用该行业人员自知的若干改变，可以很容易制造出来。
表中的略号列举如下Ref参考例；Ex实施例；Co化合物编号；Str结构式；Sal盐；Dat物理化学性状；{FFAB-MS(M+)；F+FAB-MS[(M+H)+]；F-FAB-MS[(M-H)-]；A+APCI(大气化学电离)-MS[(M+H)+]；E+ESI(电喷雾电离)-MS[(M+H)+]；N11H-NMR(DMSO-d6，TMS内部标准)的特征峰δppm；N21H-NMR(CDCl3，TMS内部标准)的特征峰δppm}；Ph苯基；Prn-丙基；iPr异丙基；Ac乙酰基；Bn苯甲基；tBu叔-丁基；iBu异丁基；Bun-丁基；cBu环丁基；Py22-吡啶基；Py33-吡啶基；Py44-吡啶基；Th22-噻吩基；Th33-噻吩基；Fu呋喃基；Pyr2-吡嗪基；Naph11-萘基；Naph22-萘基；cPen环戊基；cHex环己基；Hep44-庚基；Pipe4-哌啶基；Pyrr2-吡咯基；Pyra吡唑基；Ind33-吲哚基；Ind55-吲哚基。另外，取代基前的数字，表示取代位置，例如3，4-Cl2-5-F-Ph表示3，4-二氯-5-氟苯基。
表2 表3 表4 表5 表6
表7
表8 表9 表10 表11 表12 表13 表14 表15 表16 表17 表18 表19
表20
表21 表22 或 (I) 表23 表24
或
(I)
表25
权利要求
1.酰胺衍生物或其盐，其特征在于，用以下通式(I)表示， 式中的符号表示以下的意义R1、R2可相同或不同，为-H、-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-环烷基、-环烯基、-NRaRb、-NRc-NRaRb、-NRc-(可用低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NRc-C(＝NH)-NRaRb、-(可用低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-低级亚烷基-NRaRb、-低级亚烷基-(可用低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NRaCORb、-NRaCO-ORb、-NRaCO-NRbRc、-NRaCO-低级亚烷基-NRbRc、-NRaCO-低级亚烷基-(可用低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NRaSO2Rb、-NRaSO2-NRbRc、-NRaSO2-低级亚烷基-NRbRc、-NRaSO2-低级亚烷基-(可用低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-COORa、-SO2Ra、-CONRa-ORb、-OCORa、-ORa、-卤素、-CORa、-NO2、-CN或一卤代低级烷基；Ra、Rb、Rc可相同或不同，为-H、-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-环烷基、-环烯基、-芳基、-5～6元单环杂芳基或一低级亚烷基芳基；A-可具有取代基的芳基、-可具有取代基的杂芳基、-可具有取代基的饱和碳环稠合芳基或-可具有取代基的饱和杂环稠合芳基，但是饱和碳环稠合芳基及饱和杂环稠合芳基通过芳香环的C原子与邻接的N原子结合；XCO或SO2；R3-可具有取代基的烷基、-可具有取代基的烯基、-可具有取代基的炔基、-可具有取代基的环烷基、-可具有取代基的环烯基、-可具有取代基的芳基、-可具有取代基的杂环、-NRaRb或与邻接的-N(-A)-X-一起形成下式所示的基团； 或 YO、S、键或CH2；R3a-H、-可具有取代基的环烷基、-可具有取代基的环烯基、-可具有取代基的芳基或-可具有取代基的杂环；以及A’、B可相同或不同，为-可具有取代基的苯环。
2.如权利要求1所述的酰胺衍生物或其盐，其特征还在于，R1、R2可相同或不同，为-H、-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-NRaRb、-NRc-NRaRb、-(可由低级烷基取代的含氮饱和杂环)、-NRc-C(＝NH)-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO-ORb、-NRaCO-NRbRc、-NRaCO-低级亚烷基-NRbRc或-NRaCO-低级亚烷基-(可由低级烷基取代的含氮饱和杂环)；A可具有选自D组的1～5个取代基的芳基、可具有选自D组的1～5个取代基的杂芳基、可具有选自D组的1～5个取代基的饱和碳环稠合芳基或可具有选自D组的1～5个取代基的饱和杂环稠合芳基；R3可具有选自D组的1～5个取代基的环烷基、可具有选自D组的1～5个取代基的环烯基、可具有选自D组的1～5个取代基的芳基、可具有选自D组的1～5个取代基的饱和碳环稠合芳基、可具有选自D组的1～5个取代基的饱和杂环稠合芳基、可具有选自D组的1～5个取代基的杂芳基或可具有选自D组的1～5个取代基的5～8元单环饱和杂环；D组-(可具有1～2个选自-ORa、-SRa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-NRaRb及-(可具有选自-低级烷基、-低级亚烷基-COORa及-NraRb的取代基的含氮饱和杂环)的取代基的低级烷基)、-低级烯基、-低级炔基、-卤代低级烷基、-5～6元单环杂芳基、-环烷基、-环烯基、-芳基、-NRaRb、-NRc-NRaRb、-(可具有选自-低级烷基、-低级亚烷基-COORa及-NraRb的取代基的含氮饱和杂环)、-NRc-(可具有选自-低级烷基、-低级亚烷基-COORa及-NraRb的取代基的含氮饱和杂环)、-O-低级亚烷基-NRaRb、-O-低级亚烷基-(可具有选自-低级烷基、-低级亚烷基-COORa及-NraRb的取代基的含氮饱和杂环)、-O-低级亚烷基-ORa、-O-低级烷基-COORa、-COORa、-卤素、-CORa、-NO2、-CN、-ORa、-O-(卤代低级烷基)、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-CO-NRaRb、-CO-(可具有选自-低级烷基、-低级亚烷基-COORa及-NRaRb的取代基的含氮饱和杂环)、-NRa-CORb、-SO2NRaRb以及＝O(氧代)。
3.如权利要求1所述的酰胺衍生物或其盐，其特征还在于，X为CO。
4.如权利要求1所述的酰胺衍生物或其盐，其特征还在于，R1为-NH2，且R2为-H。
5.如权利要求1所述的酰胺衍生物或其盐，其特征还在于，它选自以下化合物N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-(1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑-6-基)-4-氟苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-氟苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-苯并噻唑-5-基-4-氟苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-苯并噻唑-6-基-4-氟苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-茚满-5-基苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-(3-羟基茚满-5-基)苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-(1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-4-氟-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(1，2，3-苯并噻二唑-5-基)-4-氟苯甲酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-(4-甲氧基苯基)四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺1，1-二氧化物、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-苯并噻唑-5-基-4-氟环己-3-烯羧酰胺、N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-苯并噻唑-5-基-4，4-二氟环己烷羧酰胺、及N-({[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]氨基甲酰}甲基)-N-茚满-5-基四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺1，1-二氧化物。
6.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的酰胺衍生物或其盐和制药学上容许的载体。
7.如权利要求6所述的医药组合物，其特征还在于，它为抗疱疹病毒剂。
8.如权利要求7所述的医药组合物，其特征还在于，它为抗水痘带状疱疹病毒剂。
全文摘要
本发明涉及新型的酰胺衍生物，该衍生物的特征是，在N－({[4－(取代噻唑－4－基)苯基]氨基甲酰}甲基)酰胺衍生物中，酰胺基的N原子由芳香环基的芳基或杂芳基直接取代。该酰胺衍生物具有良好的抗疱疹病毒活性，作为医药、抗病毒剂是有效的，可用于下述各种疱疹病毒感染症的预防或治疗，尤其是疱疹病毒科的病毒感染引发的各种疾患，具体来说包括水痘带状疱疹病毒感染引发的水痘(水疱)、潜伏水痘带状疱疹病毒的复发感染引发的带状疱疹、HSV－1感染引发的口唇疱疹和疱疹脑炎、HSV－2感染引发的生殖器疱疹等。
文档编号C07D417/12GK1473157SQ01818431
公开日2004年2月4日 申请日期2001年11月8日 优先权日2000年11月10日
发明者绀谷徹, 宫田淳司, 滨口涉, 宫嵜洋二, 铃木弘, 中居英一, 阴山俊治, 一, 二, 司, 治, 绀谷 申请人:山之内制药株式会社, 株式会社创药技术研究所