专利名称：1－氯甲酰基－3－乙酰基－2－咪唑烷酮的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及一种以乙酰氯或乙酸酐和2-咪唑烷酮为原料先合成1-乙酰基-2-咪唑烷酮，然后用双(三氯甲基)碳酸酯替代光气直接与1-乙酰基-2-咪唑烷酮反应制备1-氯甲酰基-3-乙酰基-2-咪唑烷酮的化学合成方法，1-氯甲酰基-3-乙酰基-2-咪唑烷酮是新的半合成抗菌素的重要中间体。
在本发明作出之前，现有技术1-氯甲酰基-3-乙酰基-2-咪唑烷酮的化学合成方法是以光气或双光气和1-乙酰基-2-咪唑烷酮为原料反应制得。如联邦德国拜耳公司(Brit，1392850)提出，1-乙酰基-2-咪唑烷酮在无水的苯中与三甲基氯硅烷及三乙胺回流反应18小时，然后与光气在5℃下反应而得，产品M.P.104℃，产率81％。其缺点是用到国际上限制使用的剧毒原料光气和货源困难且价格昂贵的三甲基氯硅烷，而且反应周期长，安全隐患大，反应收率低，生产成本高，三废量大、难处理，工业化困难。
本发明的任务是克服现有技术的缺点，提供一种工艺合理、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、基本无三废的1-氯甲酰基-3-乙酰基-2-咪唑烷酮化学合成方法。
1-氯甲酰基-3-乙酰基-2-咪唑烷酮的化学合成方法，其特征是以有机碱为捕酸剂，以乙酰氯或乙酸酐和2-咪唑烷酮为原料在有机溶剂中反应，然后再与双(三氯甲基)碳酸酯反应制得，其投料摩尔比为2-咪唑烷酮∶乙酰氯或乙酸酐∶有机碱∶双(三氯甲基)碳酸酯＝1∶1.0-1.5∶1.0-1.5∶0.27-0.50；2-咪唑烷酮与溶剂的质量比为1∶8-15，其反应温度为0～70℃，反应时间为5～10小时，其反应方程式为 有机溶剂可以是四氢呋喃或苯或甲苯或二甲苯或氯苯或二氯苯或二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳或二氯乙烷苯。
有机碱可以是吡啶或三乙胺或N，N-二甲基甲酰胺。
本发明与现有技术相比，工艺路线先进，工艺条件合理，所用的原料避开了剧毒的光气，生产安全可靠，反应收率高，生产成本较低，基本无三废，具有较大的实施价值和社会经济效益。
实施例1投料摩尔比为2-咪唑烷酮∶乙酰氯∶吡啶∶双(三氯甲基)碳酸酯＝1∶1.1∶1.1∶0.293在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶中，加入0.5mol 2-咪唑烷酮和150mL无水四氢呋喃，开启搅拌，在剧烈搅拌下冷却到0℃，然后慢慢滴加0.55mol乙酰氯，约滴加70min，加毕升温至25℃，在20-30℃下搅拌3小时，反应结束后，真空蒸馏回收四氢呋喃，残余物用丙酮重结晶，真空干燥得精品51.2g，收率80％，熔点187.2-188.3℃，HPLC含量99.3％。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶中，加入51.2gN-乙酰基-2-咪唑烷酮、39.2g吡啶和250mL无水四氢呋喃，开启搅拌，在剧烈搅拌下慢慢滴加预先由43.7g双(三氯甲基)碳酸酯和100mL无水四氢呋喃配制的溶液和有机碱(吡啶)，加毕升温回流3～5h，反应结束后真空蒸馏回收二氯甲烷，残余物用丙酮重结晶，真空干燥得精品68.6g，收率90％，熔点104.0-104.5℃，HPLC含量99.7％。
实施例2投料摩尔比为2-咪唑烷酮∶乙酰氯∶吡啶∶双(三氯甲基)碳酸酯＝1∶1.3∶1.3∶0.293在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶中，加入0.5mol 2-咪唑烷酮和150mL无水四氢呋喃，开启搅拌，在剧烈搅拌下冷却到0℃，然后慢慢滴加0.65mol乙酰氯，约滴加80min，加毕升温至25℃，在20-30℃下搅拌4小时，反应结束后，真空蒸馏回收四氢呋喃，残余物用丙酮重结晶，真空干燥得精品52.5g，收率82％熔点187.0-188.2℃，HPLC含量99.2％。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶中，加入52.5g N-乙酰基-2-咪唑烷酮、51.3g吡啶和250mL无水四氢呋喃，开启搅拌，在剧烈搅拌下慢慢滴加预先由44.8g双(三氯甲基)碳酸酯和100mL无水四氢呋喃配制的溶液和有机碱(吡啶)，加毕升温回流3～5h，反应结束后真空蒸馏回收二氯甲烷，残余物用丙酮重结晶，真空干燥得精品71.1g，收率91％熔点103.5-104.0℃，HPLC含量99.3％。
实施例3投料摩尔比为2-咪唑烷酮∶乙酰氯∶吡啶∶双(三氯甲基)碳酸酯＝1∶1.5∶1.5∶0.293操作过程同实施例2。N-乙酰基-2-咪唑烷酮的收率84％，熔点186.5-188.0℃，HPLC含量98.6％。1-氯甲酰基-3-乙酰基-2-咪唑烷酮的收率92％，熔点103.8-104.2℃，HPLC含量99.5％。
实施例4投料摩尔比为2-咪唑烷酮∶乙酰氯∶吡啶∶双(三氯甲基)碳酸酯＝1∶1.3∶1.3∶0.35操作过程同实施例2。N-乙酰基-2-咪唑烷酮的收率82％，熔点187.0-188.2℃，HPLC含量99.2％。1-氯甲酰基-3-乙酰基-2-咪唑烷酮的收率93％熔点104.1-104.8℃，HPLC含量99.7％。
实施例5投料摩尔比为2-咪唑烷酮∶乙酰氯∶吡啶∶双(三氯甲基)碳酸酯＝1∶1.3∶1.3∶0.45操作过程同实施例2。N-乙酰基-2-咪唑烷酮的收率82％，熔点187.0-188.2℃，HPLC含量99.2％。1-氯甲酰基-3-乙酰基-2-咪唑烷酮的收率90％，熔点103.3-104.6℃，HPLC含量99.1％。
实施例6投料摩尔比为2-咪唑烷酮∶乙酰氯∶吡啶∶双(三氯甲基)碳酸酯＝1∶1.3∶1.5∶0.45操作过程同实施例2。N-乙酰基-2-咪唑烷酮的收率82％，熔点187.0-188.2℃，HPLC含量99.2％。1-氯甲酰基-3-乙酰基-2-咪唑烷酮的收率92.5％，熔点103.6-104.6℃，HPLC含量99.5％。
实施例7投料摩尔比为2-咪唑烷酮∶乙酸酐∶吡啶∶双(三氯甲基)碳酸酯＝1∶1.3∶1.3∶0.35在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL四口烧瓶中，加入0.5mol 2-咪唑烷酮和150mL无水四氢呋喃，开启搅拌，在剧烈搅拌下冷却到0℃，然后慢慢滴加0.65mol乙酸酐，约滴加80min，加毕升温至25℃，在20-30℃下搅拌4小时，反应结束后，真空蒸馏回收四氢呋喃和乙酸，残余物用丙酮重结晶，真空干燥得N-乙酰基-2-咪唑烷酮，收率80％，熔点187.1-188.7℃，HPLC含量99.0％。
1-氯甲酰基-3-乙酰基-2-咪唑烷酮的合成操作与实施例2相同，收率92.5％，熔点103.8-104.5℃，HPLC含量99.6％。
本发明与拜耳公司的专利(Brit.1392850)比较，具有生产安全，操作方便，反应周期短，原料价廉易得，反应收率高，产品质量好等优点，是一个较适于工业化的方法。
权利要求
1.1-氯甲酰基-3-乙酰基-2-咪唑烷酮的化学合成方法，其特征是以有机碱为捕酸剂，以乙酰氯或乙酸酐和2-咪唑烷酮为原料在有机溶剂中反应，然后再与双(三氯甲基)碳酸酯反应制得，其投料摩尔比为2-咪唑烷酮∶乙酰氯或乙酸酐∶有机碱∶双(三氯甲基)碳酸酯＝1∶1.0-1.5∶1.0-1.5∶0.27-0.50；2-咪唑烷酮与溶剂的质量比为1∶8-15，其反应温度为0～70℃，反应时间为5～10小时。
2.如权利要求1所述的化学合成方法，其特征是有机溶剂可以是四氢呋喃或苯或甲苯或二甲苯或氯苯或二氯苯或二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳或二氯乙烷。
3.如权利要求1所述的化学合成方法，其特征是有机碱可以是吡啶或三乙胺或N，N-二甲基甲酰胺。
全文摘要
1－氯甲酰基－3－乙酰基－2－咪唑烷酮的化学合成方法，以有机碱为捕酸剂，以2－咪唑烷酮、乙酰氯或乙酸酐、双(三氯甲基)碳酸酯为原料在有机溶剂中反应制得，该产品是新型半合成抗菌素的重要中间体。该合成方法是一种工艺先进合理、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、基本无三废的1－氯甲酰基－3－乙酰基－2－咪唑烷酮化学合成方法。
文档编号C07D233/00GK1446802SQ02107658
公开日2003年10月8日 申请日期2002年3月22日 优先权日2002年3月22日
发明者苏为科, 梁现蕊, 李永曙 申请人:浙江工业大学