专利名称：可用于治疗性功能障碍的苯并咪唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并咪唑类和含有这些化合物的组合物在治疗性功能障碍中的用途。
背景技术：
临床前迹象表明多巴胺(DA)在哺乳动物的阴茎勃起方面发挥着作用。到达哺乳动物大脑皮质的感觉(性欲)信息可以引起性刺激。大脑皮质与缘结构如扁桃体以及中脑结构如水管周灰质(PAG)和丘脑下部有着广泛的神经联系。丘脑下部中两个重要的核是内侧视叶前区(medial preoptic area)(MPOA)和副心室核(PVN)。MPOA和PVN核在性行为中起着关键作用，因为这些区域的两侧损害将使雄性性行为完全消失。使PVN和MPOA核受神经支配的incerto-下丘脑多巴胺能途径与DA剂的初勃起(pro-erectile)作用相关。DA受体激动剂如阿扑吗啡((6aR)-5，6，6a，7-四氢-6-甲基-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二酚)、喹吡罗和(-)3-(3-羟基苯基)-N-丙基哌啶(3-PPP)的全身给药促进大鼠的阴茎勃起，这一作用被中枢DA拮抗剂氟哌啶醇阻断。鉴于勃起基因的(erectogenic)作用不会被外周DA拮抗剂多潘立酮阻断，因而相信DA激动剂的初勃起作用是中枢介导的(Andersson K和WagnerG，Physiology of penile erection，Physiol Rev(1995)75191-236；deGroatW和Booth A，Neural Control of Penile Erection，在Nervous control ofurogenital system，第3卷，(Maggi，C编辑)(1993)p.467-524中，Hardwood Academic Publishers，Chur，Switzerland；以及Moreland RB，Nakane M，Hsieh G和Brioni JD，Prospectives for Pharmacotherapy ofMale Erectile Dysfunction，Curr Opinion CPNS Invest Drugs(2000)2283-302)。
临床数据也表明CNS中的DA系统在调节雄性性行为方面发挥着作用，这可由L-多巴对帕金森氏病患者的性刺激效果和阿扑吗啡对人的初勃起效果得到证实(Morales A，Geaton J，Johnston B和AdamsM，Oral and Topical Treatment of Erectile Dysfunctionpresent and future，在Urologic Clinics of North America，(1995)22卷，879-886页上；Padma-Nathan H，Auerbach S，Lewis R，Lewand M和Perdok R，Efficacyand safety of apomorphine SL vs.placebo for male erectile dysfunction(MED)，Urology(1999)161214(摘要821)；以及Dula E，Keating W，Siami P，Edmonds A，O′Neil J，Efficacy and safety of fixed-dose anddose-optimization regimens of sublingual apomorphine versus placebo inmen with erectile dysfunction，Urology(2000)56130-135)。
DA受体属于蛋白质受体超科，它通过与细胞内GTP-结合蛋白连接来穿过细胞膜发出信号。已经确认了导致特定细胞内活动的几种G蛋白(包括Gs、Gq和Gi)(Milligan G和Rees S，Chimaeric G proteinstheir potential use in drug discovery，Trends Pharmacol Sci(1999)20118-124)。
有五种已知的DA受体，它们被分为两类，D1-样和D2-样。D1-样受体包括D1和D5。D2-样受体包括D2、D3和D4(Missale C，Nash S，Robinson S，Jaber M和Caron M，Dopamine receptorsfrom structure tofunction，Physiol Rev(1998)78189-225)。D1-样家族受体亚型是Gs连接的，可以激活腺苷酸环化酶。D2-样家族受体亚型是Gi连接的，它们可提高细胞内钙水平和抑制腺苷酸环化酶。
D1-样家族成员是可激活腺苷酸环化酶的Gs-连接受体。根据mRNA表达和免疫组织化学研究，可知D1受体是CNS中最大量和广泛分布的DA受体(Vallone D，Picetti R和Borreli E，Structure andfunction of dopamine receptors，Neurosci Biobehav Rev(2000)24125-132)。可在纹状体、听神经核和嗅结节以及缘系统、丘脑下部和丘脑中找到。已经报道了在心脏和肾脏中有D1受体表达，尽管这些外周D1受体的功能还有待明确，已经确认了其对血液动力变量控制的作用。D5受体具有比D1受体更高的对DA的亲和性，它们稀疏地分布在CNS中，没有证据表明CNS之外存在D5受体。
D2-样家族成员是可抑制腺苷酸环化酶和提高细胞内钙水平的Gi-连接受体。D2受体是最大量的D2-样受体，它位于脑区如纹状体和黑质以及外周区域如心脏、脑垂体和肾。发现D3受体大量存在于卡耶哈岛中，在腹部纹状体/听神经核区、嗅结节、齿状回、纹状体皮层中有清晰的簇群(cluster populations)(Suzuki M，Hurd Y，Sokoloff P，Schwartz J和Sedwall G，D3dopamine receptor mRNA is widely expressin human brain，Brain Res(1998)77958-74)。
在原位RNA杂交和免疫组织化学研究中已经确证了D4受体的表达。最近，研究显示D4表达在entorhinal皮层、侧面中隔核(lateralseptal nucleus)、海马和丘脑下部的内侧视叶前区是最高的(Primus R，Thurkauf A，Xu J，Yevich E，Mcinerney S，Shaw K，Tallman J和Gallagher D，Localization and characterization of dopamine D4bindingsites in rat and human brain by use of the novel D4receptor-selectiveligand[3H]NGD 94-1，J Pharmacol Exp Ther(1997)2821020-1027)。因为D2受体在纹状体区中是最丰富的，所以D4的局部化与D2在脑中的分布不同。由于丘脑下部作为皮层和脊柱途径之间的综合区域的作用，D4受体在丘脑下部的MPOA中的表达对于促进阴茎勃起是很重要的。不能排除D4受体在其它CNS区域、丘脑、丘脑下和脊柱中的参与。
授权给Sterling的美国专利3,472,854号公开了可用作安定药、镇静剂、骨骼肌弛缓药、抑肾上腺素作用药、降温药、抗惊厥剂、降压药和心血管药的苯并咪唑化合物。
Sule等人公开了可能具有抗helmintic活性的2-(N4-取代的-N1-哌嗪基)甲基-5-(或6)-取代的苯并咪唑。特别是参考文献公开了2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑的合成，虽然并认为该化合物不能作为抗helmintic药。Bull.Haffkine Inst.，1978，6(2)，62-64。
授权给Merck Sharp和Dome的美国专利5,792,768号公开了作为D4拮抗剂并可用作精神抑制药的苯并咪唑化合物。
授权给Merck Sharp和Dome的美国专利5,714,498号公开了作为D4配体用于多巴胺系统紊乱包括精神分裂症、抑郁症、恶心、帕金森氏病、迟发性运动障碍、下丘脑-垂体功能紊乱、上部胃肠疾病、药物滥用、精神抑制药以及心血管疾病的苯并咪唑化合物。
本发明确定式(I)所示苯并咪唑在治疗哺乳动物性功能障碍中的治疗用途。更具体地说，这些化合物可用于治疗性功能障碍，包括但不限于雄性勃起功能障碍(MED)。
发明简述本发明涉及一种治疗哺乳动物，特别是人的性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物 或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中A选自
X选自NH、O或S；L选自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2；R1、R2、R3、R4和R5分别独立选自氢、烷氧基、链烯基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2、(NZ1Z2)羰基或(NZ1Z2)磺酰基，其中Z1和Z2分别独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或甲酰基；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢、烷氧基、链烯基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基；RE选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环羰基或(NZ1Z2)羰基；RF选自氢或烷基；Z选自N、C或CH；并且当Z为C时，---为一个键，当Z为N或CH时，---不存在。
发明详述将本说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献都全文结合进本文以作参考。
在其主要实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物，特别是人的性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物 或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中A选自 X选自NH、O或S；L选自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2；R1、R2、R3、R4和R5分别独立选自氢、烷氧基、链烯基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2分别独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或甲酰基；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢、烷氧基、链烯基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基；RE选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环羰基或(NZ1Z2)羰基；RF选自氢或烷基；Z选自N、C或CH；并且当Z为C时，---为一个键，当Z为N或CH时，---不存在。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE为氢；Z为N；---不存在；L和A如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE为氢；Z为N；---不存在；A为 L、R1、R2、R3、R4和R5如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE和RF分别为氢；L为CH2；Z为N；---不存在；A为
R2、R3和R4分别为氢；R1和R5如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE和RF分别为氢；L为CH2；Z为N；---不存在；A为 R1、R2、R4和R5分别为氢；R3如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE为氢；Z为N；---不存在；A为 L、R1、R2、R3和R4如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE和RF分别为氢；L为CH2；Z为N；---不存在；A为 R2、R3和R4分别为氢；R1如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC、RD、RE和RF分别为氢；L为CH2；Z为N；---不存在；A为 R1、R2、R3和R4分别为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE为氢；RF为烷基；L为CH2；Z为N；---不存在；A为 R2、R3和R4分别为氢；R1如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE为氢；RF为烷基，其中所述烷基为甲基；L为CH2；Z为N；---不存在；A为 R1、R2、R3和R4分别为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE为氢；Z为N；---不存在；A为
R1、R2、R3和R4分别独立选自氢或羟基；L如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE和RF分别为氢；L为CH2；Z为N；---不存在；A为 R1、R2和R4分别为氢；R3为羟基。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE为氢；Z为N；---不存在；A为 L、R2、R3和R4如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE和RF分别为氢；L为CH2；Z为N；---不存在；A为 R2、R3和R4分别为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC、RD、RE和RF分别为氢；L为CH2；Z为N；…不存在；A为 R2、R3和R4分别为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE为氢；Z为N；---不存在；A为 X、L、R2和R3如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE和RF分别为氢；L为CH2；Z为N；---不存在；A为 R2和R3分别为氢；X为S。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE选自烷氧基羰基、烷基羰基、烷基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环羰基或(NZ1Z2)羰基；Z为N；---不存在；A为 Z1、Z2、L、R1、R2、R3和R4如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE选自烷氧基羰基、烷基羰基、(NZ1Z2)羰基或杂环羰基，其中所述杂环羰基的杂环部分为吡咯烷基；RF为氢；L为CH2；Z为N；---不存在；A为 R2、R3和R4分别为氢；Z1、Z2和R1如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE为氢；Z为CH；---不存在；A为 L、R1、R2、R4、R4和R5如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE和RF分别为氢；L为CH2；---不存在；Z为CH；A为 R2、R3和R4分别为氢；R1和R5如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE为氢；Z为CH；---不存在；A为 L、R1、R2、R3和R4如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE和RF分别为氢；L为CH2；---不存在；Z为CH；A为 R2、R3和R4分别为氢；R1如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE为氢；Z为C；---为一个键；A为 L、R1、R2、R4、R4和R5如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE和RF分别为氢；L为CH2；Z为C；---为一个键；A为 R2，R3和R4分别为氢；R1和R5如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物选自1.2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈(nicotinonitrile)；3.5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4.5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5.2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；7.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8.N，N-一二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9.2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；11.2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12.2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13.2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15.4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16.2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17.2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20.2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；21.2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22.2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；
23.2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24.2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25.2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26.N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；27.2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸盐(bis(L)tartrate)。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与药学上可接受的载体相结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与药学上可接受的载体相结合的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物选自1.2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈；3.5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4.5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5.2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；7.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8.N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9.2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；11.2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12.2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13.2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15.4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16.2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；，17.2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20.2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21.2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22.2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23.2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；
24.2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25.2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26.N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；27.2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与药学上可接受的载体相结合的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量与药学上可接受的载体相结合的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸盐。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与药学上可接受的载体相结合的2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与药学上可接受的载体相结合的6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与磷酸二酯酶5抑制剂(包括但不限于西地那非或伐地那非)相结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与磷酸二酯酶5抑制剂(包括但不限于西地那非或伐地那非)相结合的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物选自1.2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈；3.5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4.5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5.2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；7.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8.N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9.2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；11.2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12.2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13.2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15.4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16.2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；，17.2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；
20.2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21.2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22.2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23.2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24.2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25.2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26.N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；27.2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与磷酸二酯酶5抑制剂(包括但不限于西地那非或伐地那非)相结合的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与磷酸二酯酶5抑制剂(包括但不限于西地那非或伐地那非)相结合的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸盐。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与磷酸二酯酶5抑制剂(包括但不限于西地那非或伐地那非)相结合的2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与磷酸二酯酶5抑制剂(包括但不限于西地那非或伐地那非)相结合的6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与肾上腺素能受体拮抗剂(包括但不限于特拉唑嗪、哌唑嗪或坦索洛新)相结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与肾上腺素能受体拮抗剂(包括但不限于特拉唑嗪、哌唑嗪或坦索洛新)相结合的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物选自1.2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈；3.5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4.5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5.2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；7.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8.N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9.2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；11.2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12.2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13.2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；
15.4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16.2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；，17.2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20.2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21.2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22.2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23.2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24.2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25.2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26.N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；27.2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与肾上腺素能受体拮抗剂(包括但不限于特拉唑嗪、哌唑嗪或坦索洛新)相结合的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与肾上腺素能受体拮抗剂(包括但不限于特拉唑嗪、哌唑嗪或坦索洛新)相结合的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸盐。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与肾上腺素能受体拮抗剂(包括但不限于特拉唑嗪、哌唑嗪或坦索洛新)相结合的2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与肾上腺素能受体拮抗剂(包括但不限于特拉唑嗪、哌唑嗪或坦索洛新)相结合的6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与多巴胺激动剂(包括但不限于阿扑吗啡)相结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与多巴胺激动剂(包括但不限于阿扑吗啡)相结合的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物选自1.2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈；3.5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4.5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5.2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；7.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8.N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9.2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；11.2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；
12.2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13.2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15.4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16.2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17.2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20.2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21.2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22.2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23.2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24.2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25.2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26.N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；27.2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与多巴胺激动剂(包括但不限于阿扑吗啡)相结合的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与多巴胺激动剂(包括但不限于阿扑吗啡)相结合的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸盐。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与多巴胺激动剂(包括但不限于阿扑吗啡)相结合的2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的性功能障碍的方法，所述性功能障碍包括男性性功能障碍和女性性功能障碍，该方法包括给予所述人治疗有效量的与多巴胺激动剂(包括但不限于阿扑吗啡)相结合的6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗男子的雄性勃起功能障碍的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的男子治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗男子的雄性勃起功能障碍的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的男子治疗有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物选自1.2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈；3.5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4.5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5.2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；7.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8.N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9.2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；
11.2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12.2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13.2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15.4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16.2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17.2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20.2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21.2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22.2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23.2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24.2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25.2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26.N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；27.2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗男子的雄性勃起功能障碍的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的男子治疗有效量的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗男子的雄性勃起功能障碍的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的男子治疗有效量的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸盐。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗男子的雄性勃起功能障碍的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的男子治疗有效量的2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗男子的雄性勃起功能障碍的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的男子治疗有效量的6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗女子的女性性快感缺失、 阴蒂勃起不充分、阴道充血、交媾困难或阴道痉挛的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的女子治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗女子的女性性快感缺失、阴蒂勃起不充分、阴道充血、交媾困难或阴道痉挛的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的女子治疗有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物选自1.2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈；3.5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4.5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5.2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；7.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8.N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9.2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；11.2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12.2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；
13.2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15.4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16.2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17.2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20.2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21.2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22.2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23.2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24.2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25.2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26.N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；27.2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗女子的女性性快感缺失、阴蒂勃起不充分、阴道充血、交媾困难或阴道痉挛的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的女子治疗有效量的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗女子的女性性快感缺失、阴蒂勃起不充分、阴道充血、交媾困难或阴道痉挛的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的女子治疗有效量的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸盐。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗女子的女性性快感缺失、阴蒂勃起不充分、阴道充血、交媾困难或阴道痉挛的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的女子治疗有效量的2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗女子的女性性快感缺失、阴蒂勃起不充分、阴道充血、交媾困难或阴道痉挛的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的女子治疗有效量的6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的选自心血管病、炎症、注意涣散多动症、早老性痴呆、药物滥用、帕金森氏病、焦虑、心境障碍和抑郁的疾病的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的选自心血管病、炎症、注意涣散多动症、早老性痴呆、药物滥用、帕金森氏病、焦虑、心境障碍和抑郁的疾病的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的人治疗有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物选自1.2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈；3.5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4.5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5.2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；7.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8.N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9.2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；11.2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；
12.2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13.2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15.4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16.2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17.2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20.2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21.2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22.2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23.2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24.2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25.2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26.N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；27.2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的选自心血管病、炎症、注意涣散多动症、早老性痴呆、药物滥用、帕金森氏病、焦虑、心境障碍和抑郁的疾病的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的人治疗有效量的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的选自心血管病、炎症、注意涣散多动症、早老性痴呆、药物滥用、帕金森氏病、焦虑、心境障碍和抑郁的疾病的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的人治疗有效量的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸盐。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的选自心血管病、炎症、注意涣散多动症、早老性痴呆、药物滥用、帕金森氏病、焦虑、心境障碍和抑郁的疾病的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的人治疗有效量的2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗人的选自心血管病、炎症、注意涣散多动症、早老性痴呆、药物滥用、帕金森氏病、焦虑、心境障碍和抑郁的疾病的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的人治疗有效量的6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
在另一实施方案中，本发明涉及式(II)化合物 或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中A选自
X选自NH、O或S；L选自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2；R1、R2、R3、R4和R5分别独立选自氢、烷氧基、链烯基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2分别独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或甲酰基；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢、烷氧基、链烯基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基；RE选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环羰基或(NZ1Z2)羰基；和RF选自氢或烷基；条件是当A为 并且X为S时，R2或R3不为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE为氢；A为 L、R2、R3和R4如式(II)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE和RF分别为氢；L为CH2；A为
R2、R3和R4分别为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及式(III)化合物 或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中R1、R2、R3和R4分别独立选自氢、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷硫基或羟基；L选自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢、烷氧基、链烯基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2分别独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或甲酰基；RE选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环羰基或(NZ1Z2)羰基；RF选自氢或烷基；条件是当RF为氢时，R1、R2、R3或R4中至少一个不为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及式(III)化合物，其中R1、R2、R3和R4分别独立选自氢或羟基，条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为羟基；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE为氢；L如式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及式(III)化合物，其中R1、R2和R4分别为氢；R3为羟基；L为CH2；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE和RF分别为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及式(III)化合物，其中R1、R2、R3和R4分别为氢；L为CH2；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE为氢；RF为烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(III)化合物，其中R1、R2、R3和R4分别独立选自氢或烷基磺酰基氨基，条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基磺酰基氨基；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE为氢；RF为如式(III)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及式(III)化合物，其中R1、R3和R4分别为氢；R1为烷基磺酰基氨基；L为CH2；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE和RF分别为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物 或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中A选自
X选自NH、O或S；L选自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2；R1、R2、R3、R4和R5分别独立选自氢、烷氧基、链烯基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2分别独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或甲酰基；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢、烷氧基、链烯基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2或(NZ122)羰基；RE选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环羰基或(NZ1Z2)羰基；RF选自氢或烷基；Z选自C或CH；当Z为C时，---为一个键，当Z为CH时，---不存在。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE为氢；Z为CH；---不存在；A为 L、R1、R2、R3、R4和R5如式(IV)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE和RF分别为氢；L为CH2；Z为CH；---不存在；A为
R2、R3和R4分别为氢；R1和R5如式(IV)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE为氢；Z为CH；---不存在；A为 L、R1、R2、R3和R4如式(IV)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE和RF分别为氢；L为CH2；Z为CH；---不存在；A为 R2、R3和R4分别为氢；R1为如式(IV)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE为氢；Z为C；---为一个键；A为 L、R1、R2、R3、R4和R5如式(IV)中的定义。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢或卤素；RE和RF分别为氢；L为CH2；Z为C；---为一个键；A为 R2、R3和R4分别为氢；R1和R5如式(IV)中的定义。
本发明的定义在本说明书和所附权利要求书中贯穿全文使用的下列术语具有下述含意本文所用术语“链烯基”是指含有2-10个碳原子，并且具有至少一个通过脱去两个氢而形成的碳碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文所用术语“烷氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分上的如本文所定义的烷基。烷氧基的代表性例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用术语“烷氧基烷氧基”是指通过本文定义的另一个烷氧基连接到母体分子部分上的如本文所定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性例子包括但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本文所用术语“烷氧基烷基”是指通过本文定义的烷基连接到母体分子部分上的如本文所定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性例子包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文所用术语“烷氧基羰基”是指通过本文定义的羰基连接到母体分子部分上的如本文所定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性例子包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文所用术语“烷氧基羰基烷基”是指通过本文定义的烷基连接到母体分子部分上的如本文所定义的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性例子包括但不限于3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
本文所用术语“烷氧基磺酰基”是指通过本文定义的磺酰基连接到母体分子部分上的如本文所定义的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性例子包括但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。
本文所用术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文所用术语“烷基羰基”是指通过本文定义的羰基连接到母体分子部分上的如本文所定义的烷基。烷基羰基的代表性例子包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文所用术语“烷基羰基烷基”是指通过本文定义的烷基连接到母体分子部分上的如本文所定义的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性例子包括但不限于2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。
本文所用术语“烷基羰氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分上的如本文所定义的烷基羰基。烷基羰氧基的代表性例子包括但不限于乙酰氧基、乙基羰氧基和叔丁基羰氧基。
本文所用术语“烷基亚硫酰基”是指通过本文定义的亚硫酰基连接到母体分子部分上的如本文所定义的烷基。烷基亚硫酰基的代表性例子包括但不限于甲基亚硫酰基和乙基亚硫酰基。
本文所用术语“烷基磺酰基”是指通过本文定义的磺酰基连接到母体分子部分上的如本文所定义的烷基。烷基磺酰基的代表性例子包括但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。
本文所用术语“烷基磺酰基氨基”是指通过NH基团连接到母体分子部分上的如本文所定义的烷基磺酰基。烷基磺酰基氨基的代表性例子包括但不限于甲基磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基。
本文所用术语“烷硫基”是指通过硫原子连接到母体分子部分上的如本文所定义的烷基。烷硫基的代表性例子包括但不限于甲硫基(sulfanyl)、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。
本文所用术语“烷硫基烷基”是指通过本文定义的烷基连接到母体分子部分上的如本文所定义的烷硫基。烷硫基烷基的代表性例子包括但不限于甲硫基甲基和2-(乙硫基)乙基。
本文所用术语“炔基”是指含有2-10个碳原子，并且含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃。炔基的代表性例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文所用术语“芳基”是指其中一个或多个稠合环为芳族的单环环系或双环或三环环系。芳基的代表性例子包括但不限于蒽基、甘菊环基、芴基、2，3-二氢化茚基、茚基、萘基、苯基和四氢化萘基。
本发明的芳基可以被1、2、3、4或5个独立选自下列基团的取代基取代链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、亚甲二氧基、硝基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)羰基。
本文所用术语“芳基羰基”是指通过本文定义的羰基连接到母体分子部分上的如本文所定义的芳基。芳基羰基的代表性例子包括但不限于苯甲酰基和萘甲酰基。
本文所用术语“羰基”是指-C(O)-基团。
本文所用术语“羧基”是指-CO2H基团。
本文所用术语“羧基烷基”是指通过本文定义的烷基连接到母体分子部分上的如本文所定义的羧基。羧基烷基的代表性例子包括但不限于羧基甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
本文所用术语“氰基”是指-CN基团。
本文所用术语“氰基烷基”是指通过本文定义的烷基连接到母体分子部分上的如本文所定义的氰基。氰基烷基的代表性例子包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本文所用术语“环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和环状烃基。环烷基的代表性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文所用术语“环烷基羰基”是指通过本文定义的羰基连接到母体分子部分上的如本文所定义的环烷基。环烷基羰基的代表性例子包括但不限于环丙基羰基、环丁基羰基和环己基羰基。
本文所用术语“亚乙二氧基”是指-O(CH2)2O-基团，其中亚乙二氧基的氧原子通过一个碳原子与母体分子部分相连形成5元环，或者亚乙二氧基的氧原子通过两个相邻的碳原子与母体分子部分相连形成6元环。
本文所用术语“甲酰基”是指-C(O)H基团。
本文所用术语“卤代”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
本文所用术语“卤代烷氧基”是指通过本文所定义的烷氧基与母体分子部分相连的本文所定义的至少一个卤素。卤代烷氧基的代表性例子包括但不限于2-氟-1-氯代乙氧基、氯代甲氧基、2-氟代乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文所用术语“卤代烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分相连的本文所定义的至少一个卤素。卤代烷基的代表性例子包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文所用术语“杂环”或“杂环的”是指单环、双环或三环环系。单环环系的例子有任何含有一个独立选自氧、氮和硫的杂原子的3-或4-元环，或者含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-、6-或7-元环。5元环具有0-2个双键，6-和7-元环具有0-3个双键。单环环系的代表性例子包括但不限于氮杂环丁烷基、azepanyl、吖丙啶基、二氮杂、1，3-二氧戊环基、二噁烷基、二噻烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基、三嗪基、三唑基和三硫杂环己烷基。双环环系的例子有与本文所定义的芳基、本文所定义的环烷基或另一个单环环系稠合的任何上述单环环系。双环环系的代表性例子包括但不限于例如苯并咪唑基、苯并二噁烯基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、中氮茚基、1，5-二氮杂萘基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、吡喃并吡啶基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基和噻喃并吡啶基。三环环系的例子有与本文所定义的芳基、本文所定义的环烷基或单环环系稠合的任何上述双环环系。三环环系的代表性例子包括但不限于吖啶基、咔唑基、咔啉基、二苯并[b，d]呋喃基、二苯并[b，d]噻吩基、萘并[2，3-b]呋喃、萘并[2，3-b]噻吩基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、噻蒽基、噻吨基和呫吨基。
本发明的杂环可以被1、2或3个独立选自下列基团的取代基取代链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、亚甲二氧基、硝基、氧代基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)羰基。
本文所用术语“杂环羰基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分相连的本文所定义的杂环。杂环羰基的代表性例子包括但不限于吡啶-3-基羰基和喹啉-3-基羰基。
本文所用术语“羟基”是指-OH基团。
本文所用术语“羟基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分相连的本文所定义的至少一个羟基。羟基烷基的代表性例子包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基2-乙基-4-羟基庚基和2，4-二羟基丁基。
本文所用术语“羟基-保护基“或”O-保护基”是指在合成期间保护羟基不进行不必要的反应的取代基。羟基保护基的例子包括但不限于被取代基的甲基醚，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、苄基和三苯基甲基；四氢吡喃基醚；被取代基的乙基醚，例如2，2，2-三氯乙基和叔丁基；甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；环状缩醛和缩酮，例如亚甲基乙缩醛、丙酮化合物和亚苄基乙缩醛；环状原酸酯，例如甲氧基亚甲基；环状碳酸酯；环状硼酸酯。
本文所用术语“巯基”是指-SH基团。
本文所用术语“亚甲二氧基”是指其中亚甲二氧基的氧原子通过两个相邻碳原子与母体分子部分相连的-OCH2O-基团。
本文所用术语“硝基”是指-NO2基团。
本文所用术语“氮保护基”是指在合成期间用于保护氨基免于进行不必要的反应的那些基团。氮保护基包括氨基甲酸酯、酰胺、N-苄基衍生物和亚胺衍生物。优选的氮保护基为乙酰基、苯甲酰基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、苯基磺酰基、新戊酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基乙酰基、三氟乙酰基和三苯甲基(trityl)。
本文所用术语“-NZ1Z2”是指通过氮原子与母体分子部分相连的两个基团Z1和Z2。Z1和Z2分别独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和甲酰基。-NZ1Z2的代表性例子包括但不限于氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、(乙酰基)(甲基)氨基和(甲基磺酰基)氨基。
本文所用术语“(NZ1Z2)羰基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分相连的本文所定义的-NZ1Z2基团。(NZ1Z2)羰基的代表性例子包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基、((乙酰基)(甲基)氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
本文所用术语“(NZ1Z2)磺酰基”是指通过本文所定义的磺酰基与母体分子部分相连的本文所定义的-NZ1Z2基团。(NZ1Z2)磺酰基的代表性例子包括但不限于氨基磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(二甲基氨基)磺酰基、((乙酰基)(甲基)氨基)磺酰基和(乙基甲基氨基)磺酰基。
本文所用术语“氧代基”是指＝O部分。
本文所用术语“亚硫酰基”是指-S(O)-基团。
本文所用术语“磺酰基”是指-S(O)2-基团。
本文所用术语“性功能障碍”是指包括男性和女性性功能障碍在内的哺乳动物的性功能障碍。
本文所用术语“雄性性功能障碍”包括但不限于雄性勃起障碍和早泄。
本文所用术语“雌性性功能障碍”包括但不限于雌性性快感缺失、阴蒂勃起不充分、阴道充血、交媾困难和阴道痉挛。
本发明的化合物可作为其中具有不对称或手性中心的立体异构体存在。这些立体异构体根据围绕手性碳原子的取代基的构型，为“R”或“S”。本文所用术语“R”和“S”是IUPAC 1974 Recommendations forSection E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，4513-30中所定义的构型。本发明着眼于各种立体异构体及其混合物，并将其包括进本发明范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体以及对映异构体和非对映异构体的混合物。可以由市场上购得的包含不对称或手性中心的原料合成，或者制备外消旋混合物并随后通过本领域技术人员熟知的的拆分来制备本发明化合物的各种立体异构体。这些拆分方法的例子有(1)将对映异构体的混合物附着到手性助剂上，通过重结晶或层析分离所得的非对映异构体混合物，从所述助剂中释出旋光纯的产物；或者(2)在手性色谱柱上直接分离旋光对映异构体的混合物。
本发明的优选化合物包括1.2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈；3.5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4.5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5.2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；7.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8.N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9.2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；11.2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12.2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13.2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15.4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16.2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17 2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；
20.2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21.2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
本发明的更优选的化合物为6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚和2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
本发明的最优选的化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
缩写在方案和随后的实施例的说明中所使用的缩写如下BF3OEt2表示三氟化硼二乙醚络合物；BINAP表示2，2′-二(二苯膦)-1，1′-联萘；Boc表示叔丁氧基羰基；nBuLi表示正丁基锂；dba表示二亚苄基丙酮；DME表示二甲氧基乙烷；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；DMSO表示二甲基亚砜；EtOH表示乙醇；MeOH表示甲醇；TEA表示三乙胺；TFA表示三氟乙酸；THF表示四氢呋喃；THP表示四氢吡喃；TLC表示薄层色谱。
本发明化合物的制备本发明化合物可以通过各种合成途径进行制备。方案1-5中描述了具有代表性的流程。
方案1 可以如方案1所述制备通式(4)的苯并咪唑，其中RA、RB、RC、RD、RF、A、Z和---如式(I)中的定义。可以用氯乙酸和酸如6N HCl处理通式(1)的苯-1，2-二胺，得到通式(2)的2-氯甲基苯并咪唑。可以在碱如三乙胺、碳酸钾或碳酸铯存在下，在溶剂如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，用通式(3)的化合物处理通式(2)的2-氯甲基苯并咪唑，得到通式(4)的苯并咪唑。
方案2 可以如方案2所述制备通式(10)的苯并咪唑，其中RA、RB、RC、RD、RF和A如式(I)中的定义。可以在碱如碳酸铯(或者没有碱)存在下，在加热条件下，于溶剂如乙醇或正丁醇中，用过量的其中P为氮保护基如C(O)OC(CH3)3或-C(O)OCH2Ph的通式(7)的N-保护的哌嗪处理其中Y为卤素的通式(6)的卤代杂环，得到通式(8)的N-保护的哌嗪。或者，可以用Wagaw和Buchwald，JOC 61(1996)7240-7241；Harris等，JOC 64(1999)6019-6022；或Yang和Buchwald，J.ofOrganometallic Chem.576(1999)125-146中所述的过渡金属催化剂处理通式(6)的卤代杂环和通式(7)的N-保护的哌嗪，得到通式(8)的N-保护的哌嗪。可以用本领域技术人员熟知的条件将通式(8)的N-保护的哌嗪脱保护。例如，可以采用酸性条件除去-C(O)OC(CH3)3，如三氟乙酸的二氯甲烷溶液或4N HCl的1，4-二噁烷溶液。可以采用氢化条件，如在1-4个氢气大气压下，于溶剂如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中，使用披钯碳，除去-C(O)OCH2Ph。可以如方案1所述加工通式(9)的脱保护后的哌嗪，得到通式(10)的苯并咪唑。
方案3 可以如方案3所述制备通式(15)的苯并咪唑，其中RA、RB、RC、RD、RF和A如式(I)中的定义。可以用通式(6)的卤代杂环和有机锂试剂或格利雅试剂处理购自Aldrich的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到通式(13)的醇。可以用亚硫酰氯处理通式(13)的醇，得到通式(14)的四氢吡啶。如方案1中所述加工通式(14)的四氢吡啶，得到通式(15)的苯并咪唑。
方案4 可以如方案4所述制备通式(21)的苯并咪唑，其中RA、RB、RC、RD、RF和A如式(I)中的定义。可以用通式(6)的卤代杂环和有机锂试剂或格利雅试剂处理购自Aldrich的4-氧代哌啶-1-羧酸苄基酯，得到通式(18)的醇。可以用亚硫酰氯处理通式(18)的醇，得到通式(19)的四氢吡啶。用过渡金属催化剂如披钯碳在氢气气氛下处理通式(19)的四氢吡啶，得到通式(20)的哌啶。如方案1中所述加工通式(20)的哌啶，得到通式(21)的苯并咪唑。
方案5 可以如方案5所述制备通式(23)的苯并咪唑，其中RA、RB、RC、RD和RF如式(I)中的定义。可以如Lynch等，Tetrahedron Asymmetry 9(1998)2791-2794以及Koch和Schnatterer，Synthesis(1990)499-501中所述加工购自Aldrich的5-氨基-2-氯吡啶，得到乙酸6-氯吡啶-3-基酯和6-氯吡啶-3-酚。可以如方案1和2中所述加工6-氯吡啶-3-酚或乙酸6-氯吡啶-3-基酯，得到通式(23)的苯并咪唑。或者，可以用羟基保护试剂如苄基溴或苄基氯，在碱如碳酸铯的DMF溶液中，处理6-氯吡啶-3-酚，得到通式(22)的羟基保护的氯吡啶，其中P’为苄基。可以如方案1和2所述加工通式(22)的羟基保护的氯吡啶，得到通式(23)的苯并咪唑，随后用本领域技术人员已知的标准脱保护方法将羟基保护基脱保护。例如，可以用过渡金属催化剂如披钯碳在氢气气氛下，于溶剂如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中除去苄基羟基保护基。
实施例12-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑马来酸盐实施例1A2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑在水浴、20℃条件下，用2分钟向装在大圆底烧瓶中的快速搅拌的1-(2-吡啶基)哌嗪(5.9g，36mmol)的DMF(15mL)溶液中加入2-氯甲基苯并咪唑粉末(6g，36mmol)。加入三乙胺(7.5mL，1.5当量)，将反应物搅拌16小时，直到TLC显示原料全部消耗完。然后用5mL三乙胺处理反应物，随后缓慢滴加水(70mL)。1小时后，吸滤收集沉淀物，用400mL水洗涤，干燥，得到9克产物。将该固体自沸腾的正丁醇中重结晶两次，得到7.6克(纯化后72％收率)标题化合物，为暗黄色粉末。熔点220-221℃。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.55(4H，J＝4.5Hz)，3.52(4H，J＝4.5Hz)，3.77(s，2H)，6.62(1H，J＝6.6，4.5Hz)，6.81(1H，J＝8.7Hz)，7.14(2H，m)，7.41-7.58(3H，m)，8.09(1H，J＝4.5，1.8Hz)。MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+。对C17H19N5的分析计算值C，69.60；H，6.53；N，23.87。实测值C，69.47；H，6.58；N，23.87。
实施例1B2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑马来酸盐将实施例1A的产物(1.66g)和马来酸(657mg)在足够的乙醇中合并，适度加热使其溶解。将该混合物冷却至室温，过滤收集所得固体，并在乙醇中结晶，得到为白色粉末的马来酸盐。熔点189-190℃。对C17H19N5·C4H4O4的分析计算值C，61.60；H，5.66；N，17.10。实测值C，61.42；H，5.88；N，17.12。
实施例22-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑根据实施例1A的步骤制备标题化合物，用1-(2-嘧啶基)哌嗪代替1-(2-吡啶基)哌嗪，并用CH3CN代替DMF作溶剂。熔点198-200℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.60(t，J＝6Hz，4H)，3.86(t，J＝6Hz，4H)，3.85(s，2H)，6.58(t，J＝5Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.52(brm，2H)，8.30(d，J＝5Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 295(M+H)+。对C16H18N6·(0.25己烷)的分析计算值C，66.54；H，6.86；N，26.60。实测值C，66.41；H，6.91；N，26.41。
实施例32-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑根据实施例2的步骤制备标题化合物，用1-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.55(s，3H)，2.86(t，J＝5Hz，4H)，3.83(t，J＝5Hz，4H)，4.22(s，2H)，6.84(d，J＝7Hz，1H)，7.17(d，J＝9Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.79(m，2H)，7.92(dd，J＝7.9Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 308(M+H)+。
实施例42-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈根据实施例2的步骤制备标题化合物，用1-(3-氰基吡啶-2-基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。熔点208-210℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.72(t，J＝6Hz，4H)，3.74(t，J＝6Hz，4H)，3.87(s，2H)，6.87(dd，J＝7，6Hz，1H)，7.22(2H，m)，7.54(brm，1H)，7.93(dd，J＝7，3Hz，1H)，8.35(dd，J＝6，3Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)。对C18H18N6的分析计算值C，67.68；H，5.66；N，26.22。实测值C，67.91；H，5.70；N，26.40。
实施例55，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑根据实施例6A和实施例6B的步骤制备标题化合物，用4，6-二溴-1，2-苯二胺代替实施例6A的4-氟-1，2-苯二胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.70(t，J＝6Hz，4H)，3.58(t，J＝6Hz，4H)，3.90(s，2H)，6.67(m，2H)，7.53(m，2H，)，7.65(brm，1H)，8.18(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 450，452，454(M+H)+。对C17H17Br2N5的分析计算值C，45.26；H，3.80；N，15.52。实测值C，44.96；H，3.87；N，15.26。
实施例65-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑实施例6A5-氟-2-氯甲基苯并咪唑向250mL圆底烧瓶中加入4-氟-1，2-苯二胺(39.70mmo1，5.0g)、氯乙酸(51.60mmol，4.87g)和6N HCl(25mL)，将该混合物在95℃加热12小时。将该混合物冷却至室温，用K2CO3中和，用乙酸乙酯(5x，500mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将该产物在SiO2上提纯，用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到褐色泡沫(2.65g)，收率36％。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ4.87(br s，2H)，7.05(td，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.51-7.55(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z185(M+H)+。
实施例6B5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑根据实施例1A的步骤制备标题化合物，用5-氟-2-氯苯并咪唑代替2-氯苯并咪唑。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.62-2.69(t，J＝5.8Hz，4H)，3.52-3.59(t，J＝6.0Hz，4H)，3.84(s，2H)，6.77(dd，J＝2.0，6.0Hz，1H)，6.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(dt，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，7.48-7.59(m，2H)，8.05-8.10(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 312(M+H)+。对C17H18N5F·0.20 MeOH的分析计算值C，65.01；H，5.96；N，22.04。实测值C，64.79；H，5.97；N，22.17。
实施例72-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑实施例7A1-(2-噻唑基)哌嗪向1-哌嗪羧酸叔丁酯(2g，10.74mmol)的甲苯悬浮液中加入2-溴噻唑(1.75g，10.74mmol)、碳酸铯(6.65g，20.4mmol)、外消旋BINAP(0.2g，0.32mmol)和三(二亚苄基丙酮-二钯(O)(0.2g，0.2mmol)。将该混合物加热回流16小时，冷却。使反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。合并有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩。用快速SiO2柱提纯，得到0.45g(16％)所需的N-Boc哌嗪衍生物，为黄色固体。将该Boc-哌嗪衍生物(0.45g，1.68mmol)用浓HCl(8mL)在室温下搅拌10分钟。用水稀释该反应混合物，用固体Na2CO3中和至pH8-9，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2CO3)，减压浓缩滤液，得到为黄色固体的标题化合物(0.33g)，将其直接使用，无需提纯。
实施例7B2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑根据实施例1A的步骤制备标题化合物，用1-(2-噻唑基)哌嗪代替1-(2-吡啶基)哌嗪。熔点203-205℃。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.58-2.62(t，J＝5.8Hz，4H)，3.42-3.46(t，J＝6.0Hz，4H)，3.79(s，2H)，6.84(d，J＝3.0Hz，1H)，7.11-7.15(m，2H)，6.18(d，J＝3.0Hz，1H)，7.42-7-46(m，1H)，7.53-7.57(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 300(M+H)+。对C15H17N5S·0.25H2O的分析计算值C，59.31；H，5.77；N，23.06。实测值C，59.60；H，5.97；N，23.17。
实施例82-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯向实施例1A(0.77g，2.6mmol)的经搅拌的二氯甲烷(7mL)溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.375mL，2.9mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时，减压浓缩，通过SiO2快速层析柱提纯剩余物，用1.3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.5g(49％)油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.10(d，J＝6Hz，6H)，2.22(m，1H)，2.86(bm，4H)，3.67(bm，4H)，4.18(bs，2H)，4.33(d，J＝7 Hz，2H)，6.66(m，2H)，7.35(m，2H)，7.53(m，1H)，7.76(m，1H)，7.93(m，1H)，8.19(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H)+。
实施例92-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑向实施例1A(0.66g，2.2mmol)的经搅拌的二氯甲烷(7mL)溶液中加入1-吡咯烷碳酰氯(0.28mL，2.2mmol)和三乙胺(0.625mL，4.5mmol)。将该混合物在密闭小瓶中加热17小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用5％NaHCO3洗涤，干燥，减压浓缩。通过SiO2快速层析柱提纯剩余物，用20％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.4g(40％)标题化合物。熔点120-121℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.79-2.10(m，4H)，2.70(m，4H)，3.13(m，1H)，3.35-3.78(bm，8H)，4.32(m，1H)，6.65(m，2H)，7.30(m，3H)，7.49(m，1H)，7.76(m，1H)，8.28(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 391(M+H)+。对C22H26N6O·1/2H2O的分析计算值C，66.14；H，6.81；N，21.04。实测值C 66.22，H 6.68，N 21.11。
实施例10N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺根据实施例9的步骤制备标题化合物，用N，N-二甲基氨基甲酰氯代替1-吡咯烷碳酰氯。熔点174-176℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.68(bm，4H)，2.93(bm，3H)，3.21(bm，3H)，3.48(bm，4H)，3.71(bm，1H)，4.25(bm，1H)，6.64(m，2H)，7.29(m，3H)，7.48(m，1H)，7.76(m，1H)，8.18(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+。对C20H24N6O的分析计算值C，65.91；H，6.64；N，23.06。实测值C 65.28，H 6.56，N22.97。
实施例112-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑根据实施例2的步骤制备标题化合物，用1-苯基哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。熔点285-260℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.01(m，4H)，3.39(m，4H)，4.28(s，2H)，6.97(m，1H)，7.08(m，2H)，7.31(m，2H)，7.57(m，2H)，7.78(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+。对C18H20N4的分析计算值C，73.94；H，6.89；N，19.16。实测值C，73.76；H，6.99；N，19.23。
实施例122-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈根据实施例2的步骤制备标题化合物，用1-(2-氰基苯基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。熔点236-237℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.77(m，4H)，3.27(m，4H)，3.89(s，2H)，7.07(m，1H)，7.15(m，1H)，7.23(m，2H)，7.56(m，4H)。MS(DCI/NH3)m/z 318(M+H)+。对C19H19N5的分析计算值C，71.90；H，6.03；N，22.07。实测值C，71.76；H，6.03；N，22.16。
实施例132-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑根据实施例2的步骤制备标题化合物，用1-(2-氯苯基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。熔点245-246℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.02(m，4H)，3.20(m，4H)，4.29(s，2H)，7.04(m，1H)，7.17(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.47(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.75(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 327(M+H)+。对C18H19ClN4的分析计算值C，66.15；H，5.86；N，17.14。实测值C，66.07；H，5.95；N，17.15。
实施例142-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑根据实施例2的步骤制备标题化合物，用1-(2-氟苯基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。熔点262-264℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.96(m，4H)，3.24(m，4H)，4.26(s，2H)，7.06(m，4H)，7.55(m，2H)，7.66(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 311(M+H)+。对C18H19FN4的分析计算值C，69.66；H，6.17；N，18.05。实测值C，69.51；H，6.19；N，18.12。
实施例152-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑根据实施例2的步骤制备标题化合物，用1-(2-硝基苯基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。用乙腈/TFA作洗脱剂，在反相载体上进行提纯，得到为TFA盐的标题化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.89(m，4H)，3.20(m，4H)，4.22(s，2H)，7.17(m，1H)，7.24(m，1H)，7.57(m，3H)，7.77(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+。
实施例162-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑根据实施例15的步骤制备标题化合物，用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(2-硝基苯基)哌嗪。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.13(m，4H)，3.46(m，4H)，3.93(s，3H)，4.33(s，2H)，7.03(m，1H)，7.12(m，1H)，7.35(m，2H)，7.55(m，2H)，7.76(m，2H)。MS (DCI/NH3)m/z 323(M+H)+。
实施例174-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚根据实施例2的步骤制备标题化合物，用1-(4-羟基苯基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。熔点206-209℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.12(m，4H)，3.55(m，4H)，4.32(s，2H)，6.93(m，2H)，7.32(m，2H)，7.60(m，2H)，7.80(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 309(M+H)+。
实施例182-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑根据实施例2的步骤制备标题化合物，用1-(2-甲硫基苯基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。熔点214-216℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.14(s，3H)，2.77(m，4H)，3.07(m，4H)，3.94(s，2H)，7.06(m，1H)，7.12(m，3H)，7.25(m，2H)，7.59(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 339(M+H)+。对C19H22N4O·1/4H2O的分析计算值C，66.54；H，6.61；N，16.34。实测值C 66.23，H 6.54，N 16.36。
实施例192-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑根据实施例2的步骤制备标题化合物，用1-(2-乙氧基苯基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。熔点95-100℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.45(t，J＝6Hz，3H)，2.39(m，4H)，3.33(m，4H)，4.03(s，2H)，4.07(q，J＝6Hz，2H)，6.83-7.03(m，3H)，7.26(m，3H)，7.60(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 337(M+H)+。对C20H24N4O的分析计算值C，71.40；H，7.19；N，16.65。实测值C 68.97，H 6.90 N 16.01。
实施例202-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚根据实施例2的步骤制备标题化合物，用1-(2-羟基苯基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。熔点208-216℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.78(m，4H)，2.97(m，4H)，3.93(s，2H)，6.83-6.95(m，2H)，7.05(m，1H)，7.14(dd，J＝7，2Hz，1H)，7.59(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 309(M+H)+。对C18H20N4O·1/2H2O的分析计算值C，68.12；H，6.67；N，17.65。实测值C 68.34，H 6.53，N 17.28。
实施例212-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑将4-(2-甲氧基苯基)哌啶(0.2g，1.06mmol)、2-氯甲基-苯并咪唑(186，1.1mmol)和Cs2CO3(0.36g，0.36mmol)在DMF(8mL)中的混合物于室温下搅拌18小时。将该反应混合物倒进水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤有机层，并经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。将剩余物通过用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的快速层析提纯，得到标题化合物(82mg，25％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.69(m，4H)，2.19(m，2H)，2.87(m，1H)，2.96(m，2H)，3.75(s，2H)，3.77(s，3H)，6.92(m，2H)，7.15(m，4H)，7.45(m，1H)，7.55(m，1H)，12.26(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 322(M+H)+。
实施例222-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑实施例22A4-羟基-4-吡啶-2-基哌啶-1-羧酸苄基酯将2-溴吡啶(0.47mL，5mmol)的THF(20mL)溶液冷却至-60℃，并用nBuLi(1.6M的己烷溶液，5.2ml，5.2mmol)滴加处理。将该反应混合物在-60℃搅拌30分钟，然后将4-氧代-1-哌啶羧酸苄基酯(1.14g，4.9mmol)的THF(10mL)溶液缓慢滴加到反应混合物中。将该反应混合物在-60℃搅拌15分钟，然后用饱和NH4Cl猝灭。移开冷却浴，将反应混合物温热至室温。用CH2Cl2萃取该混合物，干燥(MgSO4)有机相，过滤，减压浓缩滤液。将剩余物通过用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱的快速层析提纯，得到400mg(27％)标题化合物。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.54(m，4H)，2.05(m，4H)，3.25(m，4H)，3.95(m，4H)，5.11(s，2H)，5.35(s，1H)，7.25(m，2H)，7.35(m，5H)，7.68(m，1H)，7.79(m，1H)，8.5(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H)+。
实施例22B4-(吡啶-2-基)哌啶使实施例22A所得产物(0.4g，1.28mmol)的亚硫酰氯(6mL)溶液回流3小时，将其冷却至室温，减压浓缩。用冰和40％NaOH处理残余物，然后用CH2Cl2萃取。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩滤液，得到332mg脱水产物。
然后用10％Pd/C(250mg)在60psi、50℃条件下将所得粗制脱水产物氢化40小时，得到标题化合物(150mg，88％)。MS(DCI/NH3)m/z163(M+H)+。
实施例22C2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑将实施例22B所得产物(0.6g，0.36mmol)、2-氯甲基-苯并咪唑(0.62g，0.36mmol)和Cs2CO3(0.12g，0.36mmol)在DMF(8mL)中于室温下搅拌18小时。将该反应混合物倒进水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤有机层，并经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。将剩余物通过用5％MeOH/CH2Cl2洗脱的快速层析提纯，得到标题化合物(11.2mg，11％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.0(m，5H)，2.51(m，2H)，2.79(m，1H)，3.14(m，2H)，4.01(s，2H)，7.09(m，3H)，7.29(m，1H)，7.55(m，3H)，8.49(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 293(M+H)+。
实施例232-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑根据实施例22C中所述制备标题化合物，但用4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐代替4-(吡啶-2-基)哌啶。1H NMR(CD3OD+1滴CDCl3+1滴TFA，300MHz)δ2.90(m，2H)，3.52(t，2H)，3.92(m，2H)，4.7(s，2H)，6.14(m，1H)，7.34(m，3H)，7.46(m，2H)，7.52(m，2H)，7.78(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。
实施例242-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑实施例24A3-甲基-1-吡啶-2-基哌嗪氢溴酸盐将2-甲基哌嗪(1.0g，0.01mol，外消旋混合物)和2-溴吡啶(10mL，0.1mol)合并，并在120℃加热16小时。将该反应混合物冷却至23℃，并分配在乙酸乙酯和水之间。分离各层，并减压浓缩水层。用乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇研磨剩余物，得到460mg(26％收率)为灰白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(d，J＝6.6Hz，3H)，2.90(dd，J＝10.5，14.1Hz，1H)，3.10(m，2H)，3.40(m，2H)，4.32(m，2H)，6.77(dd，J＝4.8，6.9Hz，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(m，1H)，8.15(m，1H)，8.63(bs，1H)，8.92(bs，1H)；MS(APCI)m/e 178(M+H)+。
实施例24B2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑在0℃，用2-氯甲基-1H-苯并咪唑(0.31g，1.83mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液缓慢处理实施例24A所得产物(0.50g，1.93mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。5分钟后，用碳酸铯(0.60mmol，1.83mmol)处理该混合物，移开冷却浴。1小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水(3×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。将剩余物通过快速硅胶柱层析(2％甲醇/二氯甲烷)，得到201mg(36％收率)标题化合物。熔点207-209℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18(d，J＝6.0Hz，3H)，2.38(m，1H)，2.52(m，1H)，2.78(m，2H)，3.02(m，1H)，3.67(d，J＝14.4Hz，1H)，3.97(m，2H)，4.08(d，J＝14.4Hz，1H)，6.62(dd，J＝5.1，6.9Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(m，2H)，7.50(m，3H)，8.08(m，1H)，12.22(bs，1H)；MS(ESI)m/e 308(M+H)+；对C18H21N5的分析计算值C，70.33；H，6.89；N，22.78。实测值C，70.15；H，6.92；N，22.46。
实施例252-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑实施例25A(3S)-3-甲基-1-吡啶-2-基哌嗪将(S)-(+)-2-甲基哌嗪(0.50g，0.005mol，Aldrich)和2-溴吡啶(5mL，0.05mol)合并，并在120℃加热14小时。将该反应混合物冷却至23℃，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层两次。用饱和碳酸氢钠溶液和固体碳酸钠将水相调节至pH～11。加入氯化钠，用乙酸乙酯(2×)和二氯甲烷(2×)萃取饱和水溶液。将合并后的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到0.6g(67％收率)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02(d，J＝6.0Hz，3H)，2.27(dd，J＝10，12Hz，1)，2.67(m，3H)，2.92(m，1H)，4.07(m，2H)，6.58(dd，J＝6，8Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，7.49(m，1H)，8.08(m，1H)；MS(ESI)m/e 178(M+H)+。
实施例25B2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑将实施例25B所得产物(0.24g，1.33mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液用2-氯甲基-1H-苯并咪唑(0.21g，1.27mmol)和碳酸铯(0.41mmol，1.27mmol)在23℃、搅拌条件下处理3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水(3×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。将剩余物经硅胶快速层析(1-3％甲醇/二氯甲烷梯度)提纯，得到178mg(46％收率)为淡黄色固体的标题化合物。熔点149-151℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18(d，J＝6Hz，3H)，2.38(m，1H)，2.53(m，1H)，2.76(dd，J＝8，11.2Hz，1H)，2.83(m，1H)，3.03(m，1H)，3.69(d，J＝14Hz，1H)，3.94(m，1H)，4.00(m，1H)，4.07(d，J＝14Hz，1H)，6.60(dd，J＝4.8，6.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(m，2H)，7.60(m，3H)，8.08(m，1H)，12.22(bs，1H)；MS(ESI)m/e 308(M+H)+；对C18H21N5的分析计算值C，70.33；H，6.89；N，22.78。实测值C，70.21；H，6.77；N，22.62。
实施例262-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑实施例26A(3R)-3-甲基-1-吡啶-2-基哌嗪将(R)-(-)-2-甲基哌嗪(0.50g，0.005mol，Aldrich)和2-溴吡啶(5mL，0.05mol)合并，并在120℃加热14小时。将该反应混合物冷却至23℃，并在大容量的乙酸乙酯和水之间分配。分离各层，然后将另外的水加入到乙酸乙酯溶液中。在强力搅拌条件下，将1N HCl溶液滴加到水/乙酸乙酯混合物中。分离各层，并用饱和碳酸氢钠溶液和固体碳酸钠将合并后的水相碱化至pH～11。加入氯化钠，用含有几滴异丙醇的氯仿(5×)萃取饱和水溶液。将合并后的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到0.79g(89％收率)标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02(d，J＝6.0Hz，3H)，2.27(dd，J＝10，12Hz，1)，2.67(m，3H)，2.92(m，1H)，4.07(m，2H)，6.58(dd，J＝6，8Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，7.49(m，1H)，8.08(m，1H)；MS(ESI)m/e 178(M+H)+。
实施例26B2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑在0℃，用2-氯甲基-1H-苯并咪唑(0.70g，4.21mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液处理实施例26A所得产物(0.79g，4.43mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)。10分钟后，用碳酸铯(1.37mmol，4.21mmol)处理该混合物，移开冷却浴。1小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水(3×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。将剩余物通过快速硅胶柱层析(1-3％甲醇/二氯甲烷梯度)，得到0.50g(39％收率)为淡黄色固体的标题化合物。熔点151-153℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18(d，J＝6Hz，3H)，2.38(m，1H)，2.53(m，1H)，2.76(dd，J＝8，11.2Hz，1H)，2.83(m，1H)，3.03(m，1H)，3.69(d，J＝14Hz，1H)，3.94(m，1H)，4.00(m，1H)，4.07(d，J＝14Hz，1H)，6.60(dd，J＝4.8，6.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(m，2H)，7.60(m，3H)，8.08(m，1H)，12.22(bs，1H)；MS(ESI)m/e 308(M+H)+；对C18H21N5的分析计算值C，70.33；H，6.89；N，22.78。实测值C，70.10；H，7.03；N，22.63。
实施例27N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺实施例27AN-(2-氯吡啶-3-基)甲烷磺酰胺在23℃，用甲烷磺酰氯(2.23g，19.4mmol)和三乙胺(1.96g，19.4mmol)处理2-氯-吡啶-3-基胺(1.00g，7.75mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。搅拌48小时后，用水稀释该反应混合物，分离各层，并用二氯甲烷(2×)萃取水相。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。将剩余物通过硅胶快速层析(20％乙酸乙酯∶己烷)提纯，减压浓缩，加入到10％氢氧化钠水溶液(32mL)中。将该溶液强力搅拌大约0.5小时直至均匀。然后用2N HCl将该溶液中和至pH～7，用Na2SO4使其饱和，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到1.5g(93％收率)标题化合物。参考TetrahedronLetters 38，26，4667-4670，1997；Eur.J.Org.Chem.2000，1263-1270。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.12(s，3H)，7.46(dd，J＝4.5，8.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，8.27(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，9.27(bs，1H)；MS(ESI)m/e 205(M)-。
实施例27BN-(2-哌嗪-1-基吡啶-3-基)甲磺酰胺将哌嗪(5.2g，60.2mmol)、实施例27A所得产物(1.24g，6.02mmol)和正丁醇(90mL)合并，回流3天。将该反应混合物冷却至23℃，减压浓缩。将剩余物通过硅胶快速层析(33％甲醇/二氯甲烷与1％乙酸)提纯，得到2.0g(～88％收率)标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.97(s，CH3，来自CH3CO2H)，3.13(s，3H)，3.42(m，8H)，7.13(dd，J＝4.5，8.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，8.12(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 257(M+H)+。
实施例27CN-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺在23℃，将实施例27B所得产物(0.066g，0.21mmol)和碳酸铯(0.137g，0.42mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中合并，搅拌5分钟。然后用2-氯甲基-1H-苯并咪唑(0.035g，0.21mmol)处理该混合物。1小时后，减压浓缩该反应混合物。将剩余物装到硅胶快速层析柱中，进行硅胶快速层析(10％甲醇/二氯甲烷)，得到22mg(27％收率)标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.64(m，4H)，3.12(s，3H)，3.23(m，4H)，3.79(s，2H)，5.75(s，2H)6.98(dd，J＝5，8.5Hz，1H)，7.14(m，2H)，7.44(bd，J＝7.5Hz，1H)，7.57(bd，J＝7.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝1，7Hz，1H)，8.08(dd，J＝1，5Hz，1H)，8.76(bs，1H)；MS(ESI)m/e 387(M+H)+。
实施例282-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑实施例28A2-氯-3-氟吡啶在-78℃，用正丁基锂(32.2mL，51.5mmol，1.6M己烷溶液)滴加处理1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(5.78g，51.5mmol)的乙醚(130mL)溶液。将该反应混合物加热至-20℃保持1小时，然后再次冷却至-78℃。将再次冷却后的混合物用3-氟吡啶(5.0g，51.5mmol)的乙醚(5mL)溶液滴加处理。在-78℃搅拌2小时后，用六氯乙烷(12.2g，51.5mmol)的四氢呋喃(24mL)溶液处理该混合物。在-78℃搅拌1小时后，将该反应混合物用水(15mL)和四氢呋喃(25mL)的溶液进行处理。将该反应混合物升温至0℃，30分钟后将另外的水和乙醚加入到该混合物中。分离各层，用乙醚(2×)萃取水相。将合并后的醚层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩滤液。将剩余物通过硅胶快速层析(10％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到3.5g(52％收率)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.54(m，1H)，7.96(m，1H)，8.31(m，1H)；MS(ESI)m/e 154(M+Na)+。
实施例28B1-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪在23℃，用哌嗪(21.5g，0.25mol)处理实施例28A所得产物(3.3g，0.025mol)的正丁醇(150mL)溶液，然后回流3天。将该反应混合物冷却至23℃，并减压浓缩。将残余物用水和乙酸乙酯淤浆化。分离乙酸乙酯溶液，并经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到3.3g(73％收率)标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.80(m，4H)，3.38(m，4H)，6.84(m，1H)，7.47(m，1H)，7.98(m，1H)；MS(ESI)m/e 182(M+H)+。
实施例28C2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑在23℃，将实施例28B所得产物(0.50g，2.76mmol)、2-氯甲基-1H-苯并咪唑(0.48g，2.90mmol)和碳酸铯(1.8g，5.52mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(28mL)中合并，并搅拌1.25小时。减压浓缩该混合物，并用10％甲醇/二氯甲烷漂清。滤出固体，减压浓缩滤液。将剩余物装进硅胶快速层析柱中，进行硅胶快速层析(10％甲醇/二氯甲烷)，得到311mg(36％收率)标题化合物。熔点210-212℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.62(m，4H)，3.43(m，4H)，3.78(s，2H)，6.87(m，1H)，7.14(m，2H)，7.50(m，3H)，8.00(m，1H)；MS(APCI)m/e 312(M+H)+；对C17H18FN50.4H2O的分析计算值C，64.10；H，5.95；N，21.98。实测值C，64.16；H，5.86；N，21.95。
实施例296-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚实施例29A5-(苄氧基)-2-氯吡啶用苄基溴(2.6mL)处理2-氯-5-羟基吡啶(2.6g，20mmol)和碳酸铯(7.2g，22mmol)在8mL DMF中的溶液。在23℃搅拌6小时后，将该反应混合物用水稀释，并用饱和NaH2PO4水溶液调节至pH7，用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥有机萃取液，过滤，减压浓缩滤液。将剩余物通过快速层析(用CH2Cl2洗脱)提纯，得到为白色固体的标题化合物(3.44g，79％)。熔点＜50℃；Rf＝0.4(CH2Cl2)；MS 220(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，1H，J＝2.7Hz)，7.55(dd，1H，J＝9，2.7Hz)，7.3-7.5(m，6H)，5.19(s，2H)。
实施例29B4-[5-(苄氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将实施例29A所得产物(2.63g)、Pd2(dba)3(0.33g)、外消旋BINAP(0.45g)、叔丁醇钠(2.3g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.46g)在甲苯(80mL)中合并，并在95℃加热3小时。用甲苯(50mL)和乙醚(200mL)处理该反应混合物。将该混合物用水洗涤，并用Na2SO4干燥有机相，过滤，减压浓缩滤液。将剩余物通过快速层析提纯，用1∶4乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到标题化合物(4.06g，92％)。熔点93-94℃；Rf＝0.21(1∶4乙酸乙酯/己烷)；MS 370(M+H)+。
实施例29C1-[5-(苄氧基)吡啶-2-基]哌嗪在23℃、搅拌条件下，用三氟乙酸(3.5mL)处理实施例29B所得产物(1.96g)2小时。使该混合物分配在CH2Cl2(100mL)/正丁醇(5mL)和水(400mL)/NH4OH(5mL)之间。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到为白色粉末的标题化合物，将其直接用于下一步骤，无需进一步提纯。
实施例29D2-({4-[5-(苄氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑将实施例29C所得产物和2-氯甲基-1H-苯并咪唑(0.88mg)合并，并溶于DMF(7mL)/三乙胺(1.5mL)中。在23℃搅拌2小时后，用乙腈(20mL)处理该混合物，然后将其搅拌24小时。使该反应混合物分配在CH2Cl2(100mL)/正丁醇(5mL)和水(800mL)/NH4OH(5mL)之间。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。将剩余物通过快速层析提纯，得到为白色固体的标题化合物(1.169g(55％)。熔点62-64℃；Rf＝0.26(95∶5 CH2Cl2∶甲醇∶0.1％NH4OH)；MS 400(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.3(bs，NH，1H)，7.90(d，1H，J＝3Hz)，7.55(m，1H)，7.3-7.5(m，8H)，7.15(m，2H)，6.80(d，1H，J＝9Hz)，5.05(s，2H)，3.76(s，2H)，3.39(t，4H，J＝5.1Hz)，2.57(t，4H J＝5.1Hz)。
实施例29E6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚在23℃、氢气气氛下，用10％披钯碳(85 mg)处理实施例29D所得产物(800mg)的乙酸乙酯(35mL)溶液，直至TLC显示原料耗尽。过滤该混合物，用甲醇和CH2Cl2洗涤滤饼。合并滤液，并减压浓缩。将剩余物通过快速层析(用90∶10∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH洗脱)提纯，得到为白色固体的纯标题化合物(566mg，92％)。熔点144-145℃；Rf＝0.08；(95∶5 CH2Cl2∶甲醇∶0.1％NH4OH)；MS 310(M+H)+；1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.72(d，1H，J＝2.7Hz)，7.53(m，2H)，7.21(m，2H)，7.12(dd，1H，J＝9，3Hz)，6.75(d，1H，J＝9Hz)，3.85(s，2H)，3.40(t，4H，J＝5.1Hz)，2.69(t，4H，J＝5.1Hz)；分析C17H19N5O(1.0当量甲醇，0.1当量二氯甲烷)的计算值C 62.13；H 6.68；N 20.01。实测值C 62.04；H 6.57；N 19.67。
实施例302-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑根据实施例2的步骤制备标题化合物，用1-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。
体内数据大鼠阴茎勃起模型用Wistar大鼠作为主要动物模型，研究体内阴茎勃起。所有实验均在上午9:00至下午3:00之间，于红色灯光漫射的试验室中进行。将动物称重，在开始实验前花60分钟使其适应试验室。注射药物后将大鼠分别放在透明的笼子(20×30×30cm)中。直接观察计数给药后60分钟内阴茎勃起的数目，将表现出1次或多次勃起的动物数以发生率(％)表示。
表12-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑引起的大鼠阴茎勃起
用(L)-抗坏血酸的生理盐水(1mg/mL)溶液作媒介物。每种剂量用12只动物。将0.1μmol/kg剂量的阿扑吗啡用作阳性对照，其导致83％发生率的大鼠阴茎勃起。
表1的数据表明2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑在皮下给予0.01μmol/kg至0.10μmol/kg剂量后，引起大鼠统计学上明显的阴茎勃起。
表26-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚引起的大鼠阴茎勃起
用(L)-抗坏血酸的生理盐水(1mg/mL)溶液作媒介物。每种剂量用12只动物。将0.1μmol/kg剂量的阿扑吗啡用作阳性对照，其导致93％发生率的大鼠阴茎勃起。
表2的数据表明6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚在皮下给予0.01μmol/kg至0.10μmol/kg剂量后，引起大鼠统计学上明显的阴茎勃起本发明的优选化合物在约0.003μmol/kg至约1.0μmol/kg的剂量下引起至少50％发生率的大鼠阴茎勃起。
白鼬呕吐模型从Marshall农场获得雄性Fitch白鼬(体重1.0-1.5kg)。实验前将白鼬禁食一夜。皮下给予阿扑吗啡或本发明化合物；将动物分别放在观察笼中，测定(通过直接观察)注射药物后90分钟内药物引起的呕吐和恶心迹象。恶心的特征是比如舔、作呕、反转、埋头和强烈的腹部耸动(grooming)这些行为。呕吐通常在这些行为之后，其特征是有伴有呕吐或干呕动作的有节奏的腹部收缩。
表32-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑引起的大鼠呕吐
用灭菌生理盐水作为媒介物。每种剂量用6只动物。用0.3μmol/kg剂量的阿扑吗啡作为表3中的阳性对照，其导致100％的白鼬呕吐发生率。
如表3所示，2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑在皮下给药后并未引起白鼬呕吐。
这些研究中使用了阿扑吗啡作为阳性对照。这些数据表明2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑可促进阴茎勃起而不会引起呕吐，具有明显优于阿扑吗啡的好处。
可以将本发明化合物，特别是2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑与磷酸二酯酶5抑制剂(包括但不限于西地那非或伐地那非)联合给药，作为治疗哺乳动物性功能障碍的方法。
可以将本发明化合物，特别是2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑与肾上腺素能受体拮抗剂(包括但不限于特拉唑嗪、哌唑嗪或坦索洛新)联合给药，作为治疗哺乳动物性功能障碍的方法。
可以将本发明化合物，特别是2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑与多巴胺激动剂(包括但不限于阿扑吗啡)联合给药，作为治疗哺乳动物性功能障碍的方法。
本发明化合物，特别是2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑是多巴胺激动剂，因而可用于治疗雌性性功能障碍、注意涣散多动症、早老性痴呆、药物滥用、帕金森氏病、焦虑、精神分裂症、心境障碍和抑郁，如The dopamine D4receptora controversialtherapeutic target.N.J.Hrib.Drugs of the future 25587-611(2000)；Dopamine and sexual behavior.M.Melis和A.Argiolas.Neuroscienceand Biobehavioral Reviews 1919-38(1995)；以及Dopamine receptorsfrom structure to function.C.Missale，S.R.Nash，S.Robinson，M.Jabber和M.Caron.Physiological Reviews 78189-225(1998)所述。
本发明化合物，特别是2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑是多巴胺激动剂，因而可用于治疗心血管疾病。据报道，多巴胺和多巴胺能药剂在血压和心搏率方面具有药理学上显著的心血管效果，可用于治疗心血管疾病(Chen FF和Lin M T，Effects of dopamine，apomorphine gamma-hydroxybutyric acid，haloperidol，and pimozide onreflex bradycardia in rats，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics(1980)214427-432)，并且据报道，灵长类动物数据支持多巴胺受体激动剂在治疗心血管疾病中的可能的临床应用(Hahn，RA和MacDonald B R，Primate cardiovascular responses meditated bydopaminine receptorseffects of N，N-dipropyldopamine和LY171555，Journal of Phamacology and Experimental Therapeutics(1984)229132-138)。
本发明化合物，特别是2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑是多巴胺激动剂，因而可用于治疗炎症。多巴胺能药剂具有抗炎症作用，可用于治疗其中炎症起有害作用的疾病(Bendele A M，Spaethe S M，Benslay D N和Bryant H U，Anti-inflammatory activity ofpergolide，a dopamine receptor agonist，在Journal of Pharmacology ofPharmacology and Experimental Therapeutics(1991)259169-175)。多巴胺能药剂也可用于治疗癌症(Lissoni P.Mandala M，Giani L，Malugani F，Secondino S，Zonato S，Rocco F，Gardani G，Efficacy ofBromocriptine in the Treatment of Metastatic Breast Cancer and ProstateCancer-related Hyperprolactihemia，Neuroendocrinology Letters(2000)21405-408)。
本文所用术语激动剂是指与一种或多种多巴胺受体亚型相互作用并引起可观察到的细胞内生物化学反应的化合物。相对于全激动剂如多巴胺测定该反应。
本文所用术语“药学上可接受的载体”是指无毒性的惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、包胶物质或任何类型的制剂辅料。可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例是糖类如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末化西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂如可可油和栓剂蜡；油如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类如丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水、等渗生理盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，根据配制者的判断，其它无毒的相容润滑物如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、芳香剂和香料、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物中。
本发明提供药物组合物，该组合物包含与一种或多种无毒的药学上可接受的载体一起配制的本发明化合物。该药物组合物可配制成固体或液体形式用于经口给药，或者用于静脉注射或直肠给药。
也包括在本发明范围内的是药物组合物，该组合物包含与一种或多种无毒的药学上可接受的组合物一起制备和配制的一种或多种多巴胺激动剂。该药物组合物可配制成固体或液体形式用于经口给药，或者用于静脉注射或直肠给药。
本发明的药物组合物可以经口、舌下、直肠、非肠道、脑池内、尿道内、阴道内、腹膜内、局部(作为粉末、软膏或滴剂)、口腔含化或者作为口腔喷雾或鼻喷雾给予人和其它哺乳动物。本文所用术语“非肠道”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、关节腔内注射和输注等给药方式。
对人的优选给药方式为口服或舌下。
用于静脉注射的本发明的药物组合物包括药学上可接受的灭菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液和用于重新配制进灭菌可注射溶液或分散液中的灭菌粉末。适当的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、它们的适当的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯如油酸乙酯。例如可通过采用包衣如卯磷脂、在分散液的情况下保持所需的粒度以及使用表面活性剂来保持适当的流动性。
这些组合物可以包含辅药如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来防止微生物的作用。将等张剂例如糖类、氯化钠等包括进来也可能是可取的。通过使用延迟吸收的试剂例如一硬脂酸铝和明胶可以使可注射剂型的吸收延长。
在一些情况下，为了延长药物作用，通常希望减慢从皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过采用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬液来实现。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率转而又取决于结晶大小和晶型。或者，静脉注射给药的剂型可以通过将药物溶解或悬浮于油性媒介物中来延长其吸收。
除活性化合物外，混悬液还可包含悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、meta-氢氧化铝、膨润土、琼脂、西黄蓍胶和它们的混合物。
如果需要，以及为了更有效的分布，可以将本发明化合物结合进缓释或定向传递系统如聚合物基体、脂质体和微球体中。例如可以通过用除菌滤器过滤或将灭菌固体组合物形式的灭菌剂结合进来进行杀菌，所述灭菌剂可在临使用前溶于灭菌水或一些其它灭菌可注射介质中。
本发明化合物也可以是微型包囊形式，如果合适，可以与一种或多种上述赋形剂结合。可以将片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂这些固体剂型包衣和包壳，如采用肠溶衣、控释包衣和其它制药领域已知的包衣。在这样的固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这类剂型按照正常操作，还可以包含惰性稀释剂以外的其它物质，如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。它们可任选包含不透明剂，并且可以是以延迟的方式在肠道的某些部位只释放或优先释放活性成分的组合物。可用的包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡。
可注射的长效型可通过在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成本发明化合物的微型包囊基质来制造。根据本发明化合物与聚合物的比率和具体所用化合物的性质，可以控制本发明化合物的比例。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效型可注射制剂也可以通过将药物捕获进与身体组织相容的脂质体或微乳状剂中来制备。
注射制剂可以通过例如用除菌滤器过滤或将灭菌固体组合物形式的灭菌剂结合进来进行杀菌，所述灭菌剂可在临使用前溶于灭菌水或一些其它灭菌可注射介质中。
注射制剂例如灭菌注射水性或油性混悬液可以用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂按照已知方法进行配制。所述灭菌注射制剂也可以是在无毒的，非肠道给药上可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌注射溶液、混悬液或乳液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等张氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的固定油类作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油类，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，在注射制剂的制备中还使用脂肪酸如油酸。
用于经口给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这样的固体剂型中，一种或多种本发明化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸钙和/或下述各种物质混合a)填料或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘结剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收促进剂如季铵化合物；g)润湿剂如鲸蜡醇和一硬脂酸甘油酯；h)吸收剂如高岭土和膨润土；和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。
在使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中，还可以使用近似类型的固体组合物作为填料。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以进行包衣和包壳，如肠溶衣和其它制药领域熟知的包衣。它们可任选含有不透明剂，并且可以是以延迟的方式在肠道的某些部位只释放或优先释放活性成分的组合物。可用的包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡。
用于经口给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳状剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除本发明化合物外，所述液体剂型还可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、加溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂外，所述经口给药组合物还可以包括辅药如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、芳香剂以及香料。
本发明化合物的用于局部给药或经皮给药的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。如果需要，可将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂、眼膏、粉末和溶液也包括在本发明范围内。
软膏、糊剂、乳膏和凝胶除本发明化合物外，还可以含有赋形剂如动物脂和植物油脂、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或者它们的混合物。
粉末和喷雾剂除本发明化合物外，还可以含有赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或者这些物质的混合物。喷雾剂另外还可以含有常规抛射剂如氯氟烃。
本发明化合物可以以由无机酸或有机酸生成的药学上可接受的盐的形式使用。“药学上可接受的盐”是指那些在合理的医学判断范围内适用于与哺乳动物，特别是人的组织接触时没有不当毒性、刺激性、变态反应等并与合适有利性/危害性比相匹配的盐。药学上可接受的盐是本领域内众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，661以及下列等等中详细描述了药学上可接受的盐。所述盐可以在最终分离和提纯本发明化合物期间原位制备，或者使游离碱官能团与适当的有机酸反应单独制备。具有代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸化物、二盐酸化物、三盐酸化物、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、二酒石酸盐、酒石酸盐、(L)酒石酸盐、二(L)酒石酸盐、(D)酒石酸盐、二(D)酒石酸盐、(DL)酒石酸盐、二(DL)酒石酸盐、内消旋酒石酸盐、二(内消旋酒石酸盐)、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
本发明的优选的药学上可接受的盐为二(D)酒石酸盐、二(DL)酒石酸盐、二(溴化物)、二硫酸盐、二磷酸盐、富马酸盐和三盐酸化物。
本发明的最优选的药学上可接受的盐是二(L)酒石酸盐。
本文所用术语“药学上可接受的前药”或“前药”代表那些在合理的医学判断范围内适用于与哺乳动物，特别是人的组织接触时没有不当毒性、刺激性、变态反应等并与合适有利性/危害性比相匹配的，并且对其预定用途有效的本发明化合物的前药。本发明化合物的前药可以在体内通过例如血中水解作用转变成本发明化合物。充分的讨论可参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的14卷和Edward B.Roche编辑的Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press(1987)中所述。例如，RE位上被烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环羰基或(NZ1Z2)羰基取代的式(I)化合物是前药。特别是2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯、2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑、N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺是式(I)化合物的前药的代表性例子。
本文所用术语“药学上可接受的酯”或“酯”是指体内水解的本发明化合物的酯，包括那些在人体内容易分解离开母体化合物或其盐的酯。本发明的药学上可接受的无毒酯的例子包括C1-至-C6烷基酯和C5-至-C7环烷基酯，优选C1-至-C4烷基酯。式(I)化合物的酯可以按照常规方法制备。
本文所用术语“药学上可接受的酰胺”或“酰胺”是指衍生自氨、伯C1-至-C6烷基胺和仲C1-至-C6二烷基胺的本发明无毒酰胺。在仲胺的情况下，所述胺还可以是含有一个氮原子的5或6元杂环的形式。优选衍生自氨、C1-至-C3烷基伯酰胺和C1-至-C2二烷基仲酰胺的酰胺。式(I)化合物的酰胺可以按照常规方法制备。
本发明化合物的用于局部给药的剂型可包括粉末、喷雾剂、软膏和吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或所需的抛射剂混合。opthalmic制剂、眼膏、粉末和溶液也包括在本发明范围内。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可发生变化，以便获得有效实现对特定患者、组合物和给药方式的所需治疗反应的一种或多种本发明化合物的量。所选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、待治疗疾病的严重程度以及待治疗患者的情况和先前病史。但是，以低于实现预期治疗效果所需的剂量作为本发明化合物的起始剂量，然后逐渐增加剂量直到实现所需效果，这些属于本领域的技术范畴。
本发明致力于化学合成的或者例如通过给予前药并随后在体内生物转化为本发明化合物而形成的各种化合物。
当用于上述或其它治疗时，可以采用纯形式或者药学上可接受的盐或前药形式(当存在这些形式时)的治疗有效量的本发明化合物。或者，本发明化合物可以作为包含一种或多种本发明化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物给药。术语“治疗有效量”的本发明化合物是指以可适于任何医疗的合理的有利性/危害性比治疗性功能障碍的足够量的一种或多种本发明化合物。但是，应该了解一种或多种本发明化合物及其药物组合物的总日用量将由值班医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何具体患者的具体治疗有效剂量将取决于各种因素，包括待治疗的性功能障碍和性功能障碍的严重程度；所用的一种或多种本发明化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、通常健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和一种或多种本发明化合物的排泄比率；治疗持续时间；所用与一种或多种本发明化合物联合给药或同时给药(coincidental)的药物；以及医学领域内已知的各种因素。例如，以低于实现预期治疗效果所需的剂量作为激动剂的起始剂量，然后逐渐增加剂量直到实现所需效果，这也属于本领域的技术范畴。
给予人或其它哺乳动物的本发明化合物的总日剂量为大约0.001-30mg/kg/天。对于经口给药，更优选的剂量可以是约0.01-10mg/kg/天。对于舌下给药，更优选的剂量是约0.001-0.15mg/kg/天。如果需要，可以将有效日剂量分成多次给药剂量；所以单一剂量组合物可包含这样的份量或其约数以补足日剂量。
权利要求
1.一种治疗哺乳动物的性功能障碍的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的的式(I)化合物 或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中A选自 X选自NH、O和S；L选自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2和CH2CH2CH2CH2；R1、R2、R3、R4和R5分别独立选自氢、烷氧基、链烯基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2、(NZ1Z2)羰基和(NZ1Z2)磺酰基，其中Z1和Z2分别独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和甲酰基；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢、烷氧基、链烯基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)羰基；RE选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环羰基和(NZ1Z2)羰基；RF选自氢和烷基；Z选自N、C和CH；并且当Z为C时，---为一个键，当Z为N或CH时，---不存在。
2.权利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；Z为N；---不存在。
3.权利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；Z为N；---不存在；A为
4.权利要求1的方法，其中L为CH2；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；RF为氢；Z为N；---不存在；A为 R2、R3和R4分别为氢。
5.权利要求4的方法，其中所述式(I)化合物选自2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1 H-苯并咪唑；2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；和2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚。
6.权利要求1的方法，其中L为CH2；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；RF为氢；Z为N；---不存在；A为 R1、R2、R4和R5分别为氢。
7.权利要求6的方法，其中所述式(I)化合物为4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚。
8.权利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；Z为N；---不存在；A为
9.权利要求1的方法，其中L为CH2；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；RF为氢；Z为N；---不存在；A为 R2、R3和R4分别为氢。
10.权利要求9的方法，其中所述式(I)化合物选自2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈；5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
11.权利要求9的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
12.权利要求1的方法，其中L为CH2；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；RF为烷基；Z为N；---不存在；A为 R2、R3和R4分别为氢。
13.权利要求12的方法，其中所述式(I)化合物选自2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；和2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
14.权利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；Z为N；---不存在；A为 R1、R2、R3和R4分别独立选自氢和羟基。
15.权利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；RF为氢；L为CH2；Z为N；---不存在；A为 R1、R2和R4分别为氢；R3为羟基。
16.权利要求15的方法，其中所述式(I)化合物为6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚。
17.权利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；Z为N；---不存在；A为
18.权利要求1的方法，其中L为CH2；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；RF为氢；Z为N；---不存在；A为 R2、R3和R4分别为氢。
19.权利要求18的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
20.权利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；Z为N；---不存在；A为
21.权利要求1的方法，其中L为CH2；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；RF为氢；Z为N；---不存在；A为 R2和R3分别为氢；X为S。
22.权利要求21的方法，其中所述式(I)化合物为2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
23.权利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE选自烷氧基羰基、烷基羰基、烷基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环羰基和(NZ1Z2)羰基；Z为N；---不存在；A为
24.权利要求1的方法，其中L为CH2；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE选自烷氧基羰基、烷基羰基、(NZ1Z2)羰基和杂环羰基，其中所述杂环羰基的杂环部分为吡咯烷基；RF为氢；Z为N；---不存在；A为 R2、R3和R4分别为氢。
25.权利要求24的方法，其中所述式(I)化合物选自2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；和N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺。
26.权利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；Z为CH；---不存在；A为
27.权利要求1的方法，其中L为CH2；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；RF为氢；Z为CH；---不存在；A为 R2、R3和R4分别为氢。
28.权利要求27的方法，其中所述式(I)化合物为2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基)}-1H-苯并咪唑。
29.权利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；Z为CH；---不存在；A为
30.权利要求1的方法，其中L为CH2；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；RF为氢；Z为CH；---不存在；A为 R2、R3和R4分别为氢。
31.权利要求30的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
32.权利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；Z为C；---为一个键；A为
33.权利要求1的方法，其中L为CH2；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；RF为氢；Z为C；---为一个键；A为 R2，R3和R4分别为氢。
34.权利要求33的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
35.一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的与药学上可接受的载体相结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
36.权利要求35的方法，其中所述式(I)化合物选自1)2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈；3)5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4)5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5)2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；7)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8)N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9)2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；11)2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12)2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13)2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15)4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16)2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17)2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20)2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21)2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22)2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23)2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24)2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25)2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26)N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和27)2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
37.权利要求35的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
38.权利要求35的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸盐。
39.权利要求35的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
40.权利要求35的方法，其中所述式(I)化合物为6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚。
41.一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的与磷酸二酯酶5抑制剂相结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
42.权利要求41的方法，其中所述式(I)化合物选自1)2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈；3)5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4)5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5)2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；7)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8)N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9)2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；11)2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12)2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑，13)2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15)4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16)2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17)2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20)2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21)2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22)2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23)2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24)2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25)2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26)N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和27)2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
43.权利要求41的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
44.权利要求41的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸盐。
45.权利要求41的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
46.权利要求41的方法，其中所述式(I)化合物为6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚。
47.一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的与肾上腺素能受体拮抗剂相结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
48.权利要求47的方法，其中所述式(I)化合物选自1)2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈；3)5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4)5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5)2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；7)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8)N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9)2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；11)2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12)2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑，13)2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15)4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16)2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17)2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20)2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21)2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22)2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23)2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24)2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25)2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26)N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和27)2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
49.权利要求47的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
50.权利要求47的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸盐。
51.权利要求47的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
52.权利要求47的方法，其中所述式(I)化合物为6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚。
53.一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的与多巴胺激动剂相结合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
54.权利要求53的方法，其中所述式(I)化合物选自1)2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈；3)5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4)5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5)2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；7)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8)N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9)2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；11)2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12)2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13)2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15)4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16)2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17)2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20)2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21)2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22)2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23)2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24)2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25)2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26)N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和27)2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
55.权利要求53的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
56.权利要求53的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸盐。
57.权利要求53的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
58.权利要求53的方法，其中所述式(I)化合物为6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚。
59.一种治疗男子的雄性勃起功能障碍的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的男子治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
60.权利要求59的方法，其中所述式(I)化合物选自1)2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈；3)5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4)5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5)2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；7)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8)N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9)2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；11)2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12)2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13)2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15)4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16)2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17)2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20)2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21)2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22)2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23)2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24)2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25)2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26)N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和27)2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
61.权利要求59的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐或前药。
62.权利要求59的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸盐。
63.权利要求59的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐或前药。
64.权利要求59的方法，其中所述式(I)化合物为6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚或其药学上可接受的盐或前药。
65.一种治疗女子的女性性功能障碍的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的女子治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
66.权利要求65的方法，其中所述式(I)化合物选自1)2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈；3)5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4)5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5)2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；7)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8)N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9)2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；11)2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12)2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13)2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15)4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16)2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17)2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20)2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21)2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22)2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23)2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24)2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25)2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26)N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和27)2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
67.权利要求65的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐或前药。
68.权利要求65的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸盐。
69.权利要求65的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其药学上可接受的盐或前药。
70.权利要求65的方法，其中所述式(I)化合物为6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚或其药学上可接受的盐或前药。
71.一种治疗哺乳动物的选自注意涣散多动症、早老性痴呆、药物滥用、帕金森氏病、精神分裂症、焦虑、心境障碍和抑郁的疾病的方法，该方法包括给予所述需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
72.权利要求71的方法，其中所述式(I)化合物选自1)2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈；3)5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4)5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5)2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；7)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8)N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9)2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；11)2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12)2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13)2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15)4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16)2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17)2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19)2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20)2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21)2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；22)2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23)N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和24)2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
73.权利要求71的方法，其中所述式(I)化合物选自2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；和2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
74.权利要求71的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
75.权利要求71的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸盐。
76.权利要求71的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
77.权利要求71的方法，其中所述式(I)化合物为6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚。
78.一种治疗哺乳动物的心血管疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
79.权利要求78的方法，其中所述式(I)化合物选自1)2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈；3)5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4)5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5)2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；7)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8)N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9)2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；11)2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12)2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13)2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15)4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16)2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17)2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20)2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21)2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22)2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23)2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24)2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25)2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26)N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和27)2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
80.权利要求78的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
81.权利要求78的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸盐。
82.权利要求78的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
83.权利要求78的方法，其中所述式(I)化合物为6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚。
84.一种治疗哺乳动物的炎症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
85.权利要求84的方法，其中所述式(I)化合物选自1)2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]烟腈；3)5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4)5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5)2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸异丁酯；7)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8)N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9)2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苄腈；11)2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12)2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13)2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15)4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16)2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17)2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20)2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21)2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22)2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23)2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24)2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25)2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26)N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和27)2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
86.权利要求84的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
87.权利要求84的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸盐。
88.权利要求84的方法，其中所述式(I)化合物为2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
89.权利要求84的方法，其中所述式(I)化合物为6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚。
90.一种式(II)化合物 或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中A选自 X选自NH、O和S；L选自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2和CH2CH2CH2CH2；R1、R2、R3、R4和R5分别独立选自氢、烷氧基、链烯基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2分别独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和甲酰基；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢、烷氧基、链烯基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)羰基；RE选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环羰基和(NZ1Z2)羰基；和RF选自氢和烷基；条件是当A为 并且X为S时，R2或R3不为氢。
91.权利要求90的化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；A为
92.权利要求90的化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；RF为氢；L为CH2；A为 R2、R3和R4分别为氢。
93.权利要求92的化合物，该化合物为2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
94.一种式(III)化合物 或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中R1、R2、R3和R4分别独立选自氢、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷硫基和羟基；L选自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2和CH2CH2CH2CH2；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢、烷氧基、链烯基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2分别独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和甲酰基；RE选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环羰基和(NZ1Z2)羰基；RF选自氢和烷基；条件是当RF为氢时，R1、R2、R3或R4中至少一个不为氢。
95.权利要求94的化合物，其中R1、R2、R3和R4分别独立选自氢和羟基，RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢。
96.权利要求94的化合物，其中R1、R2和R4分别为氢；R3为羟基；L为CH2；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；RF为氢。
97.权利要求96的化合物，该化合物为6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚。
98.权利要求94的化合物，其中R1、R2、R3和R4分别为氢；L为CH2；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；RF为烷基。
99.权利要求98的化合物，该化合物选自2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；和2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
100.权利要求94的化合物，其中R1、R2、R3和R4分别独立选自氢和烷基磺酰基氨基；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢。
101.权利要求94的化合物，其中R2、R3和R4分别为氢；R1为烷基磺酰基氨基；L为CH2；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；RF为氢。
102.权利要求101的化合物，该化合物为N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺。
103.一种式(IV)化合物 或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中A选自 X选自NH、O和S；L选自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2和CH2CH2CH2CH2；R1、R2、R3、R4和R5分别独立选自氢、烷氧基、链烯基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2分别独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和甲酰基；RA、RB、RC和RD分别独立选自氢、烷氧基、链烯基、烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2分别独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和甲酰基；RE选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环羰基和(NZ1Z2)羰基；RF选自氢和烷基；Z选自C和CH；当Z为C时，---为一个键，当Z为CH时，---不存在。
104.权利要求103的化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；Z为CH；当Z为CH时，---不存在；A为
105.权利要求103的化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；RF为氢；L为CH2；Z为CH；当Z为CH时，---不存在；A为 R2、R3和R4分别为氢。
106.权利要求105的化合物，该化合物为2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
107.权利要求103的化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；Z为CH；当Z为CH时，---不存在；A为
108.权利要求103的化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；RF为氢；L为CH2；Z为CH；当Z为CH时，---不存在；A为 R2、R3和R4分别为氢。
109.权利要求108的化合物，该化合物为2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
110.权利要求103的化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；Z为C；---为一个键；A为
111.权利要求103的化合物，其中RA、RB、RC和RD分别独立选自氢和卤素；RE为氢；RF为氢；L为CH2；Z为C；---为一个键；A为 R2、R3和R4分别为氢。
112.权利要求111的化合物，该化合物为2-[(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物在治疗性功能障碍方面的用途，还涉及用于治疗性功能障碍的含有式(I)化合物的组合物。
文档编号C07D235/10GK1516693SQ02809382
公开日2004年7月28日 申请日期2002年3月6日 优先权日2001年3月9日
发明者M·D·科瓦特, P·A·巴蒂亚, J·F·达尔嫩, A·O·斯图尔特, T·科拉萨, J·J·罗德, M·V·帕特尔, J·D·布里奥尼, M D 科瓦特, 巴蒂亚, 布里奥尼, 帕特尔, 斯图尔特, 罗德, 达尔嫩 申请人:艾博特公司