作为5－羟色胺再摄取抑制剂的苯基杂环基醚衍生物的制作方法

专利名称：作为5－羟色胺再摄取抑制剂的苯基杂环基醚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及能抑制单胺再摄取的新化合物。具体讲，本发明化合物显示出作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的活性，因此可用于多种治疗领域。尤其是本发明化合物可用于治疗或预防包括与单胺转运体功能的调控有关的那些病症在内的多种病症，例如抑郁症、注意力不集中的过度反应症、强迫观念与行为障碍、创伤后精神紧张性障碍、物质滥用症和包括早泄在内的性功能障碍。本发明还涉及包含这些化合物的药物制剂。
US 5,190,956公开了一类苯氧基苯基化合物，它们是一类多巴胺拮抗剂。
本发明的第一个方面提供了通式(I)化合物，其可药用盐、溶剂化物或多晶型物； 其中L和U可以相同或不同，并且为-N-，-N+(-O-)-或-C(H)-；M和Q可以相同或不同，并且为-N-，-N+(-O-)-或-C(R4)-；其中环A包含1或2个氮原子，并且其中当L，U，M或Q为-N+(-O-)-时，环A不含其它氮原子；R1和R2可以相同或不同，并且为氢，C1-C6烷基，(CH2)m(C3-C6环烷基)，其中m＝0，1，2或3，或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷环；W，Y和Z可以相同或不同，并且为氢，卤素，C1-C6烷基，CF3，OCF3，C1-C4烷硫基或C1-C4烷氧基；或者Y和Z如此连接，使得Y和Z与互连原子一起形成稠合5-至7-元碳环或杂环，这种环可以是饱和、不饱和或芳香性的，并且其中当Y和Z形成杂环时，除碳原子外，连接链还包含1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子；而且其中的W，Y和Z不能同时为氢；和各R4独立地为A-X，其中A＝-(CH2)p-，其中p为0，1或2；X为氢，CONR6R7，SO2NR6R7，SO2NHC(＝O)R6，羟基，C1-4烷氧基，NR8SO2R9，NO2，NR6R11，CN，CO2R10，SR10，S(O)R9或SO2R10；R6，R7，R8和R10可以相同或不同，并且为氢或任选被一个或多个R12独立取代的C1-6烷基；R9为任选被一个或多个R12独立取代的C1-6烷基；R11为氢，任选被一个或多个R12独立取代的C1-6烷基，C(O)R6，CO2R9，C(O)NHR6或SO2NR6R7；R12为氟(优选多至3个)，羟基，CO2H，C3-6环烷基，NH2，CONH2，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基或含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子且任选被一个或多个R13独立取代的5-或6-元杂环；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选被一个或多个R13独立取代的4-、5-或6-元杂环；或者含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子且任选被一个或多个R13独立取代的5-或6-元杂环；其中R13为羟基，C1-C4烷氧基，氟，C1-C6烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，-NH2，-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；或者当M和Q都为CR4时，这两个R4基团可以如此连接，使得它们与互连原子一起形成5-至7-元碳环或杂环，这种环可以是饱和、不饱和或芳香性的(优选连接链为-(CH)4-)。
除非另有说明，任何烷基都可以是直链或支链的，并且含有1-6个碳原子，优选含1-4个碳原子，特别是含有1-3个的碳原子。
除非另有说明，任何杂环基都含有5-7个环原子，其中多至4个可以是诸如氮、氧和硫的杂原子，而且这种杂环基可以是饱和、不饱和或芳香性的。杂环基的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、二噁烷基、吗啉代、二噻烷基、硫代吗啉代、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、环丁砜基、四唑基、三嗪基、氮杂_基、氧氮杂_基、硫氮杂_基、二氮杂_基和噻唑啉基。另外，术语杂环基还包括稠合杂环基，例如苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、噁唑并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氢喹唑啉基、苯并噻唑基、邻苯二甲酰亚氨基、苯并呋喃基、苯并二氮杂_基、吲哚基和异吲哚基。术语杂环应具有类似的解释。
除非另有说明，任何碳环基都含有3-8个环原子，并且可以是饱和、不饱和或芳香性的。优选的饱和碳环基为环丙基、环戊基或环己基。优选的不饱和碳环基含有多达3条双键。优选的芳香性碳环基为苯基。术语碳环应具有类似解释。另外，术语碳环基还包括任何稠合组合的碳环基，例如萘基、菲基、2，3-二氢茚基和茚基。
优选L，U，M和Q中仅有一个为-N-或-N+(-O-)-。更优选L为-C(H)-。
优选R1和R2相同或不同，并且为氢或C1-C6烷基(优选甲基)，或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷环。较优选R1为甲基和R2为氢或甲基，或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷环。更优选R1为甲基和R2为氢或甲基。
优选W为氢，C1-6烷基(优选甲基或乙基)，C1-4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)或卤素(优选氯、氟或溴)，且Y和Z如第一方面中所定义。
较优选W为氢，甲基或乙基；Y和Z可以相同或不同，并为氢、甲基、乙基、CF3、OCF3、甲硫基、乙硫基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或溴；或者Y和Z如此连接，使得Y和Z连同互连原子一起形成稠合的5-7元碳环或杂环，这种环可以是饱和、不饱和或芳香性的，并且其中当Y和Z形成杂环时，除碳原子外，连接链还包含1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子；其中W，Y和Z不能同时为氢；更优选W为氢；Y和Z可以相同或不同，并为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲硫基、乙硫基、甲氧基或乙氧基；或者Y和Z如此连接，使得Z和Y连同互连原子一起形成含有一个或多个硫原子的稠合5-7元杂环；其中Y和Z不能同时为氢；当Y和Z连同它们所连接的原子一起形成含有一个或多个硫原子的稠合5-7元杂环时，形成稠合环的连接链优选为-S(CH2)2-，-CH2S-CH2-或-S(CH2)2O-，其中这些连接链的两端对应于Y和Z两个基团。
优选各R4(存在时)独立地为-(CH2)p-X，其中p为0，1或2(优选0或1)；X为氢，CONR6R7，SO2NR6R7，SO2NHC(＝O)R6，羟基，C1-4烷氧基，NR8SO2R9，NO2，NR6R11，CN，CO2R10，SR10，S(O)R9或SO2R10；其中R6，R7，R8，R10或R11可以相同或不同，并且为氢或C1-6烷基(优选甲基或乙基)；以及R9为C1-6烷基(优选甲基或乙基)。
较优选各R4(存在时)独立地为-(CH2)p-X，其中p为0或1；X为氢，CONR6R7，SO2NR6R7，NR8SO2R9，羟基或NR6R11；其中R6，R7，R8，或R11可以相同或不同，并且为氢或C1-6烷基(优选甲基或乙基)；以及R9为C1-6烷基(优选甲基或乙基)。更优选各R4为氢或甲基。
优选的是L，U，M和Q中仅有一个为-N-或-N+(-O-)-；R1和R2可以相同或不同，并且为氢或C1-C6烷基；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷环；W为氢，C1-6烷基(优选甲基或乙基)，C1-4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)或卤素(优选氯、氟或溴)，且Y和Z如第一方面中所定义；和当存在时，各R4独立地为-(CH2)p-X，其中p为0，1或2(优选0或1)；X为氢，CONR6R7，SO2NR6R7，SO2NH(C＝O)R6，羟基，C1-4烷氧基，NR8SO2R9，NO2，NR6R11，CN，CO2R10，SR10，S(O)R9或SO2R10；其中R6，R7，R8，R10或R11可以相同或不同，并且为氢或C1-6烷基(优选甲基或乙基)；以及R9为C1-6烷基(优选甲基或乙基)。
更优选的是L为-C(H)-；U为-C(H)-或-N-；M和Q可以相同或不同，并且为-N-或-C(R4)-；R1为甲基；R2为氢或甲基；W为氢；Y和Z可以相同或不同，并为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲硫基、甲氧基或乙基；或者Y和Z如此连接，结果使得Z和Y连同互连原子一起形成含有一个或多个硫原子的稠合5-7元杂环(优选的连接链为-S(CH2)2-，-CH2S-CH2-或-S(CH2)2O-，其中这些连接链的两端对应于Y和Z两个基团)；和各R4独立地为-(CH2)p-X，其中p为0或1；X为氢，CONR6R7，SO2NR6R7，NR8SO2R9，羟基或NR6R11；其中R6，R7，R8，或R11可以相同或不同，并且为氢或C1-6烷基(优选甲基或乙基)；以及R9为C1-6烷基(优选甲基或乙基)(优选R4各自为氢或甲基)。
优选的化合物为N-甲基-N-({4-[4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)胺，N-{[4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-吡啶基]甲基}-N-甲基胺，N-({4-[3-氯-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-N-甲基胺，N-甲基-N-({3-[4-(甲硫基)苯氧基]-4-吡啶基}甲基)胺，N-甲基-N-({3-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-4-吡啶基}甲基)胺，N-{[4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-7-基氧基)-6-甲基-3-吡啶基]甲基}-N-甲基胺，N-甲基-N-({6-甲基-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)胺，
N-({4-[3-氯-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基胺，N-({4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基胺，N，N-二甲基-N-({3-[4-(甲硫基)苯氧基]-4-吡啶基}甲基)-胺，N-{[4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-吡啶基]甲基}-N，N-二甲基胺，N-({4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基胺，N，N-二甲基-N-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-胺，N，N-二甲基-N-({4-[4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-胺，和N，N-二甲基-N-({4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-胺。
为避免产生疑虑，除另有说明外，术语“取代的”表示被一个或多个定义基团取代。当这些基团可以选自多种可供选择的基团时，所选基团可以相同或不同。为避免产生疑虑，术语“独立地”表示当从多种可能的取代基中选择多于一个的取代基时，这些取代基可以是相同或不同的。
本发明式I化合物的可药用或兽用的盐包括适当酸加成盐，它们是由能形成无毒盐的酸生成，其实例包括盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、富马酸盐、扑酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、樟脑磺酸盐、D和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙二磺酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚糖酸盐、甲基硫酸盐、硬脂酸盐、葡萄糖醛酸盐、2-萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟苯酰苯酸盐、烟酸盐、羟乙基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐和扑酸盐。
合适的碱盐由能形成无毒盐的碱生成，其实例包括钠、钾、铝、钙、镁、锌、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、精氨酸、甘氨酸、氨基丁三醇、双苄基乙二胺、赖氨酸、葡甲胺和二乙胺盐。有关适宜可药用盐的论述参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977；Bighley等人，International Journal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217；和P LGould，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Marcel DebkerInc，New York 1996，Vol.13，p.453-497.
本发明化合物的可药用溶剂化物包括其水合物。
同样包括在本发明化合物及本发明各种盐范围内的还有它们的多晶型物。
本发明各方面中所定义的化合物、其可药用盐、其溶剂化物或多晶型物(化学方法中的中间体化合物除外)在下文中统称为“本发明化合物”。
本发明化合物的优点在于它们是选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SRIs)(因此可能具有低的副作用)，具有起效快(从而使得它们适合在需要起作用前不久给药)、效力高以及协同性之特性。优选能选择性抑制5-羟色胺而非去甲肾上腺素或多巴胺再摄取的化合物。
本发明化合物可能具有一个或多个手性中心，因此可以以多种立体异构体形式存在。所有这些立体异构体及其混合物形式都包括在本发明的范围之内。外消旋化合物可以使用制备性HPLC和具有手性固定相的柱分离，或者用本领域技术人员公知的方法拆分成单一对映体。另外，手性中间体化合物也可以通过拆分获得，并用于制备本发明的手性化合物。
本发明化合物可能存在一种或多种互变异构体形式。所有这些互变异构体及其混合物都包括在本发明范围之内。例如，要求保护2-羟基吡啶基时同样也包括其互变异构体形式α-吡啶酮基。
本发明还包括放射性标记化合物。
本领域技术人员应当理解，(可能在最终脱保护步骤之前制备的)一些本发明化合物的被护衍生物本身可能不具药理活性，但在某些情形下它们可以以这种形式口服或经胃肠外途径给药，随后在体内代谢生成具有药理活性的本发明化合物。这种衍生物因此被称作“前药”。另外，某些本发明化合物也可用作本发明其它化合物的前药。
本发明化合物的所有被护衍生物及前药都包括在本发明范围之内。本发明化合物的合适前药实例记载在下列文献内Drugs of Today，19卷，第9期，1983，pp.499-538和Topics in Chemistry，第31章，pp306-316以及H.Bundgaard Elsevier的“Design of Prodrugs”，1985，第1章(这些文献的内容在此引入用作参考)。
本领域技术人员进一步能够理解，当本发明化合物中存在适当官能团时，可以在这些官能团上引入一些基团(moieties)，即如H.Bundgaard在“Design of Prodrugs”中所述且被本领域技术人员称为“前体部分”的基团(该文献的内容在此并入引作参考)。
本发明化合物的优选前药包括酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、苷、醚、缩醛和缩酮。
本发明化合物可以按照已知方式用多种方法制备。在下述各反应流程及其后的描述中，除非另有说明，R1-R13、L、U、M、Q、W、Y和Z如第一方面中所定义。这些方法构成了本发明的另一方面。
在本说明书中，通式以罗马数字I、II、III、IV等表示。这些通式的亚式定义为Ia，Ib，Ic等，....IVa，IVb，IVc等。
通式I化合物可以用多种不同方法由通式II化合物制备(参见方案1)。
方案1 i)通式I化合物可以由其中T为-CHO的通式II化合物制备，包括与式HNR1R2的胺(或其盐)反应，接着在适当溶剂中用氢化物还原。当R1或R2为氢时，如本文实施例18-33和56-57所述，合适的溶剂包括质子溶剂如乙醇，且合适的还原剂是硼氢化钠。当R1和R2都不为氢时，四氢呋喃/二氯甲烷是合适的溶剂体系，并且合适的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。在这些反应中，优选使用HNR1R2的盐形式，如盐酸盐或乙酸盐，并且可任选地加入有助于HNR1R2盐溶解的辅助碱如三乙胺以及乙酸，如本文实施例94-99和101举例说明。
ii)通式I化合物可以由其中T为-CO2R10且R10＝甲基或乙基的通式II化合物制备，包括与通式NHR1R2的胺反应，生成酰胺，接着还原得到胺。
iii)通式I化合物可以由其中T为氰基的通式II化合物制备，包括使用氢化物还原剂如BH3.THF或氢化铝锂(如实施例1-16所述)或使用适当金属催化剂例如阮氏镍进行氢化(见实施例17)将其中的氰基还原为其相应的式-CH2NH2的胺。
iv)通式I化合物可以由其中T为-C(O)NR1R2的通式II化合物通过还原生成胺来制备，例如用氢化物还原剂如BH3.THF或氢化铝锂进行(参见实施例38及48-54)。
另一方面，具有特定NR1R2基团的通式I化合物也可以转化成具有不同NR1R2基团的其它通式I化合物。例如i)其中R1或者R2之一为氢的式I化合物通过与醛和氢化物还原剂反应，可以转化成其中R1和R2都不是氢的式I化合物。如实施例59-93和实施例58所述方法例示，适宜的醛包括甲醛，适宜的还原剂包括三(乙酰氧基)硼氢化钠，且反应优选在不会对反应产生不利影响的溶剂如二氯甲烷中于室温或低于室温的温度下进行；和ii)通过使式I化合物与甲酰化剂例如甲酸五氟苯酯在适当溶剂中反应，接着用氢化物还原剂例如BH3.THF或氢化铝锂在惰性溶剂中优选于高温下还原生成的中间体N-甲酰基化合物，可以将其中R1或R2为氢的式(I)化合物转化为其中R1或R2为甲基的式I化合物。适宜的甲酰化剂包括甲酸五氟苯酯(由甲酸、五氟苯酚和二环己基碳二亚胺生成)，甲酰基化用的适当溶剂包括二氯甲烷。适宜的还原剂包括硼烷-四氢呋喃复合物，且还原用的适宜惰性溶剂包括四氢呋喃，如本发明实施例34-37及55所示。
其中M或Q为-C(R4)-的式I化合物可以由相应的卤化物采用多种方法制备
i)其中M或Q为-C(CN)-的式I化合物可以由相应的卤化物与氰化物盐在Pd(0)或(II)催化剂存在下在高沸点溶剂中高温反应制备。适宜的Pd催化剂包括四(三苯膦)钯，适宜的氰化物盐包括Zn(CN)2，合适的高沸点溶剂是不会对反应产生不利影响的溶剂，包括二甲基甲酰胺。
ii)其中M或Q为-C(CO2R)-的式I化合物可以由相应的卤化物与一氧化碳在高压高温下反应制备，该反应使用Pd(0)或(II)催化剂，在醇溶剂(其中R为C1-C4烷基的ROH)和有碱存在下进行。例如，该反应可以在大约100-200p.s.i的压力下进行，与此同时，适宜的Pd催化剂包括氯化二氯·[1-1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物，适宜的碱包括三乙胺，合适的溶剂包括甲醇，如本发明实施例107所述。
另一方面，其中M或Q为-C(R4)-的式I化合物可采用多种方法由相应的其中M或Q为-C(R4)-的式I化合物制备。
i)其中M或Q为-C(NH2)-的式I化合物可通过在质子溶剂中于室温或高于室温的温度下用还原剂处理其中M或Q为-C(NO2)-的相应式I化合物来制备。合适的还原剂包括铁粉/氯化钙，适宜的质子溶剂包括含水乙醇或乙酸。
ii)其中M或Q为-C(NHSO2R9)-的式I化合物可由相应的其中M或Q为-C(NH2)-的式I化合物与磺化剂在碱存在下反应制备，该反应是在不会对反应产生不利影响的溶剂中于室温或低于室温的温度下进行。合适的磺化剂包括甲磺酰氯，合适的碱包括三乙胺，而合适的惰性溶剂则包括二氯甲烷。
iii)其中M或Q为-C(NR8SO2R9)-的式I化合物可通过在适当惰性溶剂中用烷基化剂和碱处理其中M或Q为-C(NHSO2R9)-的相应式I化合物来制备。适宜的烷基化剂实例包括碘甲烷，适宜的碱包括碳酸钾，和适宜的惰性溶剂包括乙腈。
iv)其中M或Q为-C(C(＝O)NH2)-的式I化合物可通过在碱性、氧化性或酸性条件下水解其中M或Q为-C(CN)-的相应式I化合物制备。碱性水解优选用氢氧化物盐如氢氧化钾在质子溶剂如叔丁醇中于高温下进行。
v)其中M或Q为-C(CH2OH)-的式I化合物可通过用氢化物还原剂如氢化铝锂处理其中M或Q为-C(CO2R10)-的相应式I化合物制备。
vi)其中M或Q为-C(CO2H)-的式I化合物可通过在水和适当助溶剂存在下用合适的氢氧化物盐处理其中M或Q为-C(CO2R9)-的相应式I化合物来制备。合适的氢氧化物盐包括氢氧化锂，合适的助溶剂包括甲醇，见本发明实施例108的方法所述。
vii)其中M或Q为-C(CONR6R7)-的式I化合物可通过用偶联剂、碱和胺HNR6R7在不会对反应产生不利影响的适当惰性溶剂中处理其中M或Q为-C(CO2H)-的相应式I化合物来制备。如本发明实施例108所述，合适的偶联剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑，合适的碱包括N，N-二异丙基乙胺，且适宜的溶剂包括二氯甲烷。
viii)其中M或Q为-C(CO2H)-的式I化合物可通过在不会对反应产生不利影响的适当溶剂中用合适的氧化剂处理其中M或Q为-C(Me)-的相应式I化合物制备。
式II化合物本身又可以通过偶联通式IV化合物和通式III化合物制备，其中LG为适当离去基团，如卤素(F，Cl，Br或I)或磺酸酯如三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯(优选LG为F或Cl)(参见流程2)。这种偶联反应可以用本领域公知的方法完成，例如通过在适当反应条件如高温下，在惰性气体氛围中，利用碳酸钾在适当溶剂如二甲基甲酰胺中反应进行(参见制备例18-63)。这一方法构成本发明的另一方面。
参见流程2
另一方面，其中T为-CONR1R2的式II化合物也可以通过用偶联剂和胺HNR1R2在不会对反应产生不利影响的适当惰性溶剂中处理其中T为-CO2H的相应式II化合物来制备。合适的偶联剂包括羰基二咪唑，合适的胺包括甲胺，且合适的溶剂包括四氢呋喃，见本发明制备例64举例说明。其中T为-CO2H的式II化合物本身可通过用合适的氢氧化物盐在水和适当助溶剂存在下于适当温度处理其中T为-CN的式II化合物生成。如本发明制备例64所述，合适的氢氧化物盐包括氢氧化钠，且合适的助溶剂包括乙醇。
许多式IV化合物或者是已知、市售的，或者可以用已知方法由市售原料制得(参见下文中的实施例)。然而，某些式IV化合物却是新的。因此本发明的另一方面提供了下列通式IV化合物 式III化合物或是已知、市售的，或者可以用已知方法由市售原料制得(参见下文实施例)。特别是，其中M或Q为-C(R4)-的式III化合物可以相应的卤化物为原料按上文制备式I化合物所述方法的类似方式制备。另一方面，其中M或Q为-C(R4)-的式III化合物也可以相应的式III化合物为原料按类似上文制备式I化合物所述的方法制备。
本领域技术人员应当理解，在适当情况下，R4的引入/修饰可在T转化为-CH2NR1R2之前进行。
本领域技术人员进一步可以理解，醚偶联(参见流程2)可以在基团T转化为基团-CH2NR1R2之后进行。
专业化学技术人员应当理解，二芳基醚可以用多种合成方法制备。有关这些方法的综述参见J S Sawyer，Tetrahedron，56(2000)5045-5065，其内容在此引入用作参考。特别是，通式II化合物可以由化合物V和VI制备，其中LG为适当离去基团，如卤素(F，Cl，Br或I)或磺酸酯如三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯(优选LG为F或Cl)(参见流程3)。适宜的反应条件类似上文流程2所示偶联反应描述的条件，且任选存在有适当金属催化剂。
流程3 式V和VI或是已知、市售的，或者可采用已知方法由市售原料制得(参见下文实施例)。
对本领域技术人员显而易见的是，在式I化合物合成过程中，一些敏感官能团可能需要加以保护和脱保护。这些可以采用常规技术实现，例如见T W Greene和P G M Wuts在“有机合成中的保护基”，第3版(John Wiley and Sons Inc，1999)中所述。
本发明化合物由于在包括人在内的哺乳动物体中具有药理活性而是有用的。更具体而言，它们可用于治疗或预防与单胺转运体功能调控有关的病症。所述疾病包括高血压、抑郁症(例如癌症患者抑郁症、帕金森病患者抑郁症、心肌梗塞后抑郁症、亚综合症(subsyndromal)症状性抑郁症，不孕妇女抑郁症、儿童抑郁症、大抑郁症、单发作性抑郁症、重复性抑郁症、虐待儿童诱发的抑郁症、产后抑郁症和脾气暴躁老人综合症)，泛化性焦虑症、恐怖症(如广场恐怖症、社会恐怖症和单纯性恐怖症)、创伤后紧张综合症、回避人格病、早泄、进食障碍疾患(如神经性厌食症和神经性贪食症)，肥胖症、化学品依赖性(例如对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和苯并二氮杂_类成瘾)、丛集性头痛、偏头痛、疼痛、阿尔茨海默病、强迫观念与行为障碍、恐慌症、记忆障碍(如痴呆症、健忘症、以及年龄相关性的认知衰退(ARCD))、帕金森病(如帕金森病痴呆、精神抑制诱发的帕金森综合症和迟发性运动障碍)、内分泌紊乱(例如催乳素过高血症)、血管痉挛(尤其是脑血管系统的痉挛)、小脑性共济失调、胃肠道疾病(涉及能动性和分泌的改变)，精神分裂症的负性综合症，经前期综合症、肌纤维痛综合症、压迫性尿失禁、图雷特(Tourette)综合症、拨毛癖、盗窃癖、男性阳痿、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、慢性振发性偏头痛、头痛(伴有血管疾病)、情绪不稳定性、病理性喊叫、睡眠障碍疾患(猝倒)和休克。
特别适用的病症包括抑郁症、注意力不集中的过度反应症、强迫观念与行为障碍、创伤后精神紧张性障碍、物质滥用症以及性功能障碍，(特别)包括早泄。早泄可以定义为阴茎进入性伙伴体内之前、甫一接触或进入体内之后不久就持续或间歇性射精。还可以定义为个体需要射精之前就发生的射精行为[参见The Merck Manual’，第16版，p.1576，Merck Research Laboratories出版，1992]。
因此，本发明的再一方面提供了i)用作药物的第一方面中定义的式(I)化合物，其可药用盐、溶剂化物或多晶型物；ii)第一方面中定义的式(I)化合物，其可药用盐、溶剂化物或多晶型物在制备用于治疗或预防与单胺转运体功能调控有关之病症的药物方面的应用，其中所述病症例如为高血压、抑郁症、泛化性焦虑症、恐怖症、创伤后紧张综合症、回避人格病、早泄、进食障碍疾患、肥胖症、化学品依赖性、丛集性头痛、偏头痛、疼痛、阿尔茨海默病、强迫观念与行为障碍、恐慌症、记忆障碍、帕金森病、内分泌紊乱、血管痉挛、小脑性共济失调、胃肠道疾病、精神分裂症的负性综合症、经前期综合症、肌纤维痛综合症、压迫性尿失禁、图雷特综合症、拨毛癖、盗窃癖、男性阳痿、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、慢性振发性偏头痛、头痛(伴有血管疾病)、情绪不稳定性、病理性喊叫、睡眠障碍疾患(猝倒)和休克。
iii)第一方面中定义的式(I)化合物，其可药用盐、溶剂化物或多晶型物在制备用于治疗或预防与单胺转运体功能调控有关之病症的药物方面的应用，其中所述病症例如为抑郁症、注意力不集中的过度反应症、强迫观念与行为障碍、创伤后精神紧张性障碍、物质滥用症或性功能障碍；iv)iii)第一方面中定义的通式(I)化合物，其可药用盐、溶剂化物或多晶型物在制备用于治疗或预防早泄的药物方面的应用，并且还提供了治疗或预防早泄的方法，该方法包括对需要这种治疗或预防的患者给药这种化合物。
iv)一种治疗或预防抑郁症、注意力不集中的过度反应症、强迫观念与行为障碍、创伤后精神紧张性障碍、物质滥用症或包括早泄在内的性功能障碍的方法，该方法包括对需要这种治疗或预防的患者给药治疗有效量的第一方面中定义的式(I)化合物，其可药用盐、溶剂化物或多晶型物。
v)一种延长射精潜伏期的方法，该方法包括对需要延长射精潜伏期的雄性给药有效量的第一方面中定义的式(I)化合物，其可药用盐、溶剂化物或多晶型物。
vi)用于治疗或预防与单胺转运体功能调控有关之病症的第一方面中定义的式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，其中所述病症例如为抑郁症、注意力不集中的过度反应症、强迫观念与行为障碍、创伤后精神紧张性障碍、物质滥用症或包括早泄在内的性功能障碍。
应当理解，本发明提及的所有治疗都包括治愈性、缓解性和预防性的治疗。
本发明化合物可以单独给用，或者作为联合疗法的一部分给药。如果联合给药多种活性剂，则它们可以同时、分别或顺序给用。具体讲，本发明化合物可以与下列用于治疗早泄(PE)的药物联合使用α-受体阻滞剂(例如酚妥拉明、doxazasim、tansulosin、特拉唑嗪、哌唑嗪和WO9830560的实施例19)；阿朴吗啡-关于使用阿朴吗啡作为药物的教导可见US-A-5945117；多巴胺D2激动剂(例如Premiprixal，Pharmacia Upjohn化合物编号PNU95666)；黑皮质激素受体激动剂(例如Melanotan II)；PGE1受体激动剂(例如前列地尔)；单胺转运体抑制剂，特别是去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRIs)(例如Reboxetine)，其它5-羟色胺再摄取抑制剂(SRIs)(例如帕罗西汀)或多巴胺再摄取抑制剂(DRIs)；5-HT1A拮抗剂(如robalzotan)；PDE抑制剂如PDE2(例如赤型-9-(2-羟基-3-壬基)-腺嘌呤)和EP0771799的实施例100，其内容在此引入用作参考)，特别是PDE5抑制剂(如西地那非，1-{[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-均三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基}-4-乙基哌嗪，即vardenafil/BayerBA 38-9456)和IC351(结构见下，Icos Lilly)。
就人类使用而言，本发明的化合物可以以其原有形式给药，但在人类治疗中通常是以与根据预定给药途径和常规药物实践而选择的适当可药用赋形剂、稀释剂或载体形成的混合物形式给用。为此，本发明提供了药物组合物，其包括本文所述的式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，以及可药用的稀释剂或载体。
例如，本发明的化合物可以以片剂、胶囊剂(包括软凝胶胶囊剂)、扁卵状小体剂、酏剂、溶液或混悬剂的形式通过口服、经颊或舌下途径给药，其中所述制剂可以含有矫味剂或着色剂，并且可以用于速发型、延时型、改进型、持续型、双重型、受控型释放或压动式给药。本发明化合物还可以通过阴茎海绵体内注射方式给药。本发明化合物也可以以快速分散或快速溶解式剂型给药。
这类片剂可以含有赋形剂例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸和淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)，崩解剂例如淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和一些复合硅酸盐，以及制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外也可以包含润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、榆树酸甘油酯和滑石。
类似的固体组合物也可以用作明胶胶囊内的填充物。为此，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖和高分子量的聚乙二醇。对于水悬液和/或酏剂，可以将本发明化合物及其可药用盐与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料，乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油以及它们的组合进行混合。
改进释放与压动释放式剂型可以包含如速发释放剂型部分祥述的那些赋形剂以及可用作释放速率调节剂的其它赋形剂，后者可以包衣和/或包含在药物体的表面或之内。释放速率调节剂包括但不只限于羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，纤维素乙酸酯，聚环氧乙烷，黄耆胶，Carbomer，铵基异丁烯酸酯共聚物，氢化蓖麻油，巴西棕榈蜡，石蜡，邻苯二甲酸乙酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，甲基丙烯酸共聚物及其混合物。改进释放和压动释放式剂型可以包含一种或多种释放速率调节赋形剂。释放速率调节赋形剂可以存在于剂型之内，即存在于基质内，和/或存在于剂型表面，亦即附着在表面或包衣。
快速分散或快速溶解式剂型制剂(FDDFs)可以包括下列成分天冬甜素，乙酰舒泛钾，柠檬酸，交联羧甲基纤维素钠，交联吡咯烷酮(crospovidone)，双抗坏血酸(diascorbic acid)，丙烯酸乙酯，乙基纤维素，明胶，羟丙基甲基纤维素，硬脂酸镁，甘露糖醇，甲基丙烯酸甲酯，薄荷矫味品，聚乙二醇，气相法硅胶，二氧化硅，淀粉羟乙酸钠，硬脂基富马酸钠，山梨糖醇，木糖醇。这里用于说明FDDFs的术语分散或溶解取决于所用药物物质的溶解性，即当药物物质为不溶性时，可以制备快速分散性剂型，而在药物物质为可溶解的情形下，可以制备快速溶解性剂型。
本发明的化合物还可以通过胃肠外途径给药，例如通过静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、输尿管内、胸骨内、颅内、肌内或皮下途径给药，或者它们可以通过输注方法给药。对于这种胃肠外给药，它们最好以含有其它物质(例如使溶液与血液等渗的足量盐或葡萄糖)的无菌水溶液形式使用。必要时水溶液应当适当加以缓冲(优选缓冲至pH3-9)。适宜的胃肠外制剂在无菌条件下的制备很容易用本领域技术人员公知的常规制药方法完成。
下列剂量水平和此处的其它剂量水平适用于平均体重范围约65-70kg的人类患者。专业技术人员能够很容易地确定体重超出这一范围的患者(如儿童和老人)所需要的剂量水平。
当通过口服或胃肠外途径给药于人类患者时，本发明化合物或其盐或溶剂化物的日剂量水平通常为10-500mg(以单剂量或分剂量形式给用)。
例如，本发明化合物或其盐或溶剂化物的片剂或胶囊剂可包含5mg-250mg的活性化合物，每次给药一片(粒)，适当时给药两片(粒)或多片(粒)。在任何情况下都要由医生来确定最适合患者个体的准确剂量，而且此剂量会随具体病人的年龄、体重和药物反应而变化。上述剂量是平均情形下的典型剂量。在个别情形下当然会需要更高或较低的剂量范围，而这些也都落在本发明的范围之内。专业技术人员还应当理解，在某些疾病(包括PE)的治疗中，根据需要(即根据要求或需要)，本发明化合物可以以单剂量方式施用。
片剂制剂实例一般来讲，片剂制剂典型地含有约0.01mg-500mg本发明化合物(或其盐)，而片剂填料的重量则可以为50mg-1000mg。下面举例说明10mg片剂的配方组成成分％w/w化合物的游离酸、游离碱或盐10.000*乳糖 64.125淀粉 21.375交联羧甲基纤维素钠3.000硬脂酸镁 1.500*该数量通常根据药物活性而调整。
本发明化合物也可以通过鼻内或吸入法给药，而且可以方便地以干粉吸入器方式或由加压容器、泵、喷雾器或雾化器提供的气雾剂方式给予，其中使用适宜的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，氢氟烷烃如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])，二氧化碳或其它适宜的气体。对于加压气雾剂，剂量单位可以通过提供给送计量量的阀门而定。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以包含活性化合物的溶液或悬浮液，例如使用乙醇与推进剂的混合物作为溶剂，另外其中还可以含有润滑剂如脱水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以配制成包含本发明化合物和适当粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物形式制剂。
气雾剂或干粉剂优选设置成每一计量剂量或每次“喷出”含有1-50mg本发明化合物的形式给药于患者。给药气雾剂的总日剂量为1-50mg，每天可以以单剂量形式给药者，但更常见的是以分剂量形式给药。
本发明的化合物还可以制成通过雾化器给药的形式。用于雾化器装置的制剂可以含有下列成分如增溶剂，乳化剂或悬浮剂水、乙醇、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、氯化钠、氟化碳、聚乙二醇醚、脱水山梨醇三油酸酯、油酸。
另一方面，本发明的化合物还可以以栓剂或阴道栓的形式施用，或者它们可以以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或粉剂的形式局部施用。本发明化合物还可以通过皮肤或透皮途径给用，例如使用皮肤贴剂。它们还也可以通过眼部、肺部或直肠途径施用。
对于眼科使用，本发明的化合物可以在等渗、pH调节过的无菌盐水中配制成微粒化悬液，或者(优选)在等渗、pH调节过的无菌盐水中配制成溶液形式，任选地与防腐剂如苯扎氯铵一起配制。另一方面，它们也可以配制成软膏剂如凡士林软膏的形式。
对于皮肤局部应用，本发明的化合物可以配制成适当软膏剂，其中活性化物悬浮或溶解在例如一种或多种下述组分的混合物中矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另一方面，它们还可以配制成适当洗剂或霜剂，它们悬浮或溶解在例如一种或多种下述组分的混合物中矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、十六烷基酯、蜡、鲸蜡醇(ceteary alcohol)、2-辛基十二烷基醇、苄醇和水。
本发明化合物还可以与环糊精结合使用。已知环糊精能与药物分子一起形成包合和非包合性配合物。药物-环糊精配合物可以改善药物分子的溶解性、溶解速率、生物利用度和/或稳定性性质。药物-环糊精配合物对于大多数剂型和给药途径通常都是适用的。除了与药物直接进行配合之外，环糊精还可以用作辅助添加剂，例如用作载体、稀释剂或增溶剂。最常使用的为α-、β-和γ-环糊精，其适宜实例记载于WO-A-91/11172，WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
当通过口服或胃肠外途径给药于人类患者时，本发明化合物的日剂量水平为0.01-30mg/kg(以单剂量或分剂量形式给用)，优选为0.01-5mg/kg。例如片剂含有1mg-0.4g化合物，每次给药一片，或者适当时给药两片或多片。在任何情况下都要由医生来确定最适合具体患者的准确剂量，并且此剂量会随具体患者的年龄、体重和药物反应而变化。当然，上述剂量仅仅是平均情形下的典型剂量，并且肯定会存在需要更高或较低剂量的情形，而这些都落在本发明的范围之内。
优选口服给药，并且给药优选在需要作用前不久进行。
对于兽用，本发明的化合物、或其可兽用的盐、或其可兽用的溶剂化物或前药按照常规兽医学实践配制成可接受的适当制剂形式，而且最适合特定动物的给药方案和给药途径由兽医决定。
因此，本发明的再一方面提供了包含第一方面中定义的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用的辅助剂、稀释剂或载体的药物制剂。
本发明用下列非限制性实施例加以说明，其中使用了下列缩写和定义Arbacel_ 滤剂Boc叔丁氧羰基Celite_滤剂CDI羰基二咪唑Δ加热DCCI 二环己基碳二亚胺DCM二氯甲烷DIBAL 二异丁基氢化铝DMFN，N-二甲基甲酰胺Ex 实施例ES+电喷雾电离正离子扫描ES-电喷雾电离负离子扫描h 小时HOBt 1-羟基苯并三唑m/z质谱峰min分钟
MS 质谱NMR 核磁共振Prec前体Prep制备THF 四氢呋喃TS+热喷雾电离正离子扫描WSCDI 水溶性碳二亚胺(1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)1H核磁共振(NMR)光谱在所有情况下都与所建议结构一致。特征化学位移(δ)以距离四甲基硅烷的百万分之几低磁场给出，并使用常规缩写表示主要峰例如，s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。使用下列缩写表示常见溶剂CDCl3，氘代氯仿；DMSO，二甲亚砜。缩写psi表示磅/平方英寸，LRMS表示低分辨质谱。使用薄层色谱(TLC)的，是指使用硅胶60F254板的硅胶TLC，Rf是指在TLC板上化合物移动距离除以溶剂前沿移动距离所得值。熔点采用Perkin Elimer DSC7以20℃/分钟的加热速率测定)。
当有标记时，化合物以其盐酸盐形式表征。生成盐酸盐的典型方法见实施例48。该方法可以使用其它溶剂如乙醚或DCM来进行。
实施例1{3-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]-4-吡啶基}甲胺
将制备例57的产物(1.56g，5.73mmol)溶于THF中，用硼烷-THF复合物(1M/THF)处理。加热回流形成的黄色溶液4.5h。冷却到室温后，小心加入6M盐酸(17mL)终止反应，然后加热回流化合物4h。蒸发反应混合物除去大部分THF，所得到的黄色溶液用Et2O(2×10mL)洗涤。水相用片状NaOH碱化至pH12，先后用EtOAc(3×20mL)、DCM(3×20mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，蒸发得到粉红色油体。经快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(95∶5∶0.5)]得到标题化合物，为玫瑰色油体(646mg，42％)；δH(CDCl3，400MHz)2.42(3H，s)，3.87(3H，s)，3.92(2H，s)，6.48(1H，dd)，6.58(1H，d)，7.15(1H，d)，7.41(1H，d)，8.22(1H，s)，8.39(1H，d)。
实施例2-16下列式Ic化合物，亦即其中R1和R2都为氢的通式I化合物，以所示腈中间体为原料按照实施例1的类似方法制备。


实施例17{3-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2-吡嗪基}甲胺 将制备例48产物(500mg，1.9mmol)溶于水/乙酸/吡啶(1∶1∶2；15mL)混合液中，加入次磷酸钠(1.0g，11.4mmol)，并加冰醋酸调混合物的pH大约到4。加入阮氏镍(50％水浆液，200mg)，50℃加热混合物2小时。冷却到室温后，滤除结晶，加碳酸钠和水调节滤液的pH至10-11。混合物然后用DCM萃取三次，合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。所得油体通过快速色谱(先为[SiO2；DCM/MeOH，(95∶5)]，后为[SiO2；EtOAc/戊烷/甲醇(80∶20∶2)])纯化两次，得到乳白色固体标题化合物(110mg，22％)；δ(CDCl3，400MHz)8.26(1H，s)，7.96(1H，s)，7.67(2H，d)，7.24(2H，d)，4.19(2H，s)；MS m/z(TS+)270(MH+).
实施例18N-甲基-N-({4-[4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)胺 将制备例25的产物(3.73g，15mmol)溶于8M MeNH2的乙醇溶液(19mL)中，室温搅拌混合物2h。在30分钟内分批加入硼氢化钠(1.7g，45mmol)，搅拌所得混合物15h。然后蒸发混合物至干，加水(10mL)稀释，然后小心加2M HCl直至泡腾平息进行猝灭。放置5分钟后，加2M氢氧化钠溶液碱化混合物，继用EtOAc(2×25mL)萃取，然后蒸发，得到黄色油体。经快速色谱[SiO2；DCM/甲醇/880 NH3(93∶7∶1)]纯化，得油状标题化合物。将后者溶于EtOAc(200mL)，继用1M HCl/乙醚(35mL)处理，生成盐酸盐。过滤收集产物，真空下干燥(3.40g，68％)；二盐酸盐δH(CD3OD，300MHz)2.54(3H，s)，2.90(3H，s)，4.60(2H，s)，7.26(1H，d)，7.37(2H，d)，7.48(2H，d)，8.73(1H，d)，9.03(1H，s)；MS m/z(TS+)261(MH+).
实施例19-33下列式Id化合物，亦即其中R1为甲基，R2为氢，M为-N-和Q，U和L都为-C(H)-的通式I化合物，系按照实施例18的类似方法由所示醛前体制备。

实施例34{3-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]-4-吡啶基}-N-甲基甲胺 将五氟苯酚(852mg，4.64mmol)溶于乙醚(15mL)，冷却此溶液到0℃。顺序加入甲酸(209μL，5.56mol)、DCCI(956mg，4.64mmol)，搅拌混合物10分钟。过滤白色悬浮液，将滤液冷却到0℃，用实施例1产物(640mg，2.32mmol)的DCM(10mL)溶液和三乙胺(323μL，2.32mmol)处理。室温搅拌形成的反应混合物6h。然后减压除去溶剂，残留物用水(10mL)/880 NH3(1mL)碱化，继用DCM(4×15mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，蒸发得到油状固体残渣(844mg，约100％)；δH(CDCl3，400MHz)2.42(3H，s)，3.87(3H，s)，4.55(2H，s)，5.98(1H，brs)，6.50(1H，dd)，6.59(1H，d)，7.17(1H，d)，7.31(1H，d)8.21(1H，s)，8.29(1H，s)，8.38(1H，d)。该物质无需进一步纯化直接用于还原步骤。将该甲酰胺粗品溶于THF(10mL)，用硼烷-THF复合物(1M/THF，7mL，7mmol)处理。在氮气氛围中加热回流形成的黄色溶液3.5h。冷却到室温后，小心加入6M HCl(7mL)终止反应，混合物随后加热回流3小时。蒸发除去大部分THF，所得水溶液用乙醚(2×10mL)洗涤，然后加880 NH3进行碱化。用DCM(4×10mL)萃取，接着干燥合并的萃取物(MgSO4)，蒸发得到清亮油体。经快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(95∶5∶0.5)]，得到需要化合物，为无色油体。取部分此物质(300mg)溶于DCM(5mL)，用1M HCl/乙醚(5mL)处理，利用DCM蒸发所得混合物至干两次。将所得黄色油体溶于DCM(5mL)，滴加乙醚处理以引发沉淀。减压除去溶剂，真空干燥所得浅黄色固体(345mg)二盐酸盐δH(CD3OD，400MHz)2.39(3H，s)，2.87(3H，s)，3.85(3H，s)，4.58(2H，s)，6.87(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.29(1H，d)，8.06(1H，d)，8.28(1H，s)，8.58(1H，d)；MS m/z(TS+)291(MH+).
实施例35-47下列式Ie化合物，亦即其中R1为甲基，R2为氢，Q为-N-和U，M和L都为-C(H)-的通式I化合物，系按照类似实施例34的方法由所示伯胺制备。

或者，实施例38的胺可以按下所述由制备例64的酰胺制备室温、氮气氛下，在10分钟内将BH3.THF(1M的THF溶液，400mL，0.4mol)加到制备例64(28.3g，0.098mol)的THF(200mL)溶液中。加热回流混合物4h，然后任其冷却到室温，小心加MeOH(500mL)猝灭。搅拌30分钟后，真空除去溶剂，将残留物吸收到MeOH(100mL)中，小心用6M HCl(700mL)处理。加热回流混合物45分钟，之后冷却到室温，在冷却下通过加12M NaOH(300mL)部分中和。用Na2HPO4(s)调混合物的pH至6，与EtOAc(800mL)一起摇动以分成3层。将下层水层用12M NaOH碱化至pH10，继用EtOAc(2×600mL)萃取。将中间层分配到2M NaOH(200mL)和EtOAc(500mL)之间，合并下层和中间层的有机萃取物，干燥(MgSO4)，蒸发得到标题化合物(18g，67％)，为黄色油体。将后者溶解于异丙醇(400mL)，在搅拌下逐滴加入L-酒石酸(9.5g，63mmol)的异丙醇(300mL)溶液。迅速加热回流所形成的悬浮液直至所有固体都溶解，然后任其冷却到室温。过滤产生的沉淀物，真空干燥，继用EtOH(两次，每次200mL)重结晶，得到实施例38的单酒石酸盐(20.24g)，为结晶固体；δH(CD3OD，400MHz)2.34(3H，s)，2.46(3H，s)，2.78(3H，s)，4.33(2H，s)，4.40(2H，s)，7.00(2H，m)，7.31(1H，d)，7.58(1H，d)，8.07(1H，s)，8.36(1H，d)；MSm/z(ES+)275(MH+).
实施例48N-{[4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-7-基氧基)-6-甲基-3-吡啶基]甲基}-N-甲基胺 制备例40的产物(1.23g，3.89mmol)用硼烷-THF复合物(1M/THF)(10mL，10mmol)处理，加热回流混合物2小时。冷却到室温后，加甲醇(10mL)猝灭反应。蒸发所得溶液，得到黄色油体，继用6M盐酸(10mL)处理，并加热回流1小时。冷却到室温后，将溶液小心倒入过量的固体K2CO3中，并用用DCM(2×30mL)萃取所产生的混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，蒸发得到清亮油体。将该油体通过快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(93∶7∶1)]，得到清亮油状产物。将其溶于EtOAc(30mL)，用1M HCl/乙醚(10mL，10mmol)处理，生成二盐酸盐，进而过滤收集，用过滤乙醚洗涤(1.026g，67％)；二HCl盐δH(CD3OD，400MHz)2.61(3H，s)，2.81(3H，s)，3.17(2H，m)，4.41(2H，m)，4.46(2H，s)，6.81(2H，brs)，7.12(1H，s)，7.20(1H，d)，8.79(1H，s)；MS m/z(ES+)303(MH+).
实施例49-52下列式If化合物，亦即其中R1为甲基，R2为氢，Q为-C(Me)-，M为-N-且L和U为-C(H)-的通式I化合物，系按照类似实施例48的方法由所示酰胺前体制备。
实施例53{6-甲基-4-[4-甲基-3-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲胺 标题化合物以制备例45的酰胺为原料按实施例48的方法制备；δH(CD3OD，400MHz)2.30(3H，s)，2.36(3H，s)，2.44(3H，s)，3.92(2H，s)，6.48(1H，s)，6.81(1H，d)，7.00(1H，s)，7.23(1H，d)，8.29(1H，s).
实施例54{6-甲基-4-[4-氯-3-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲胺
标题化合物以制备例46的酰胺为原料按实施例48的方法制备；δH(CDCl3，400MHz)2.39(3H，s)，2.42(3H，s)，3.96(2H，s)，6.39(1H，s)，6.75(1H，d)，6.86(1H，s)，7.34(1H，d)，8.36(1H，s)；MS m/z(ES+)295(MH+).
实施例55{4-[4-氯-3-(甲硫基)苯氧基]-6-甲基-3-吡啶基}-N-甲基甲胺 标题化合物以制备例54的伯胺为原料按实施例34的方法制备；δH(CD3OD，400MHz)2.47(3H，s)，2.63(3H，s)，2.86(3H，s)，4.50(2H，s)，7.10(2H，br)，7.34(1H，br)，7.54(1H，br)，8.82(1H，s)；MS m/z(ES+)309(MH+).
实施例56-57下列式Ig化合物，亦即其中R1为甲基，R2为氢，U为-N-且L、M和Q为-C(H)-的通式I化合物，系按照类似实施例18的方法由所示醛前体制备。
实施例58N-{[4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-吡啶基]甲基}-N，N-二甲基胺 将实施例25的二盐酸盐(354mg，1.02mmol)溶于DCM(10mL)，用甲醛(37％水溶液，83μL，1.02mmol)处理，在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(435mg，2.05mmol)，维持搅拌30分钟。反应通过加2M Hcl猝灭，然后再以10％K2CO3溶液碱化。所得混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发至50mL体积。在搅拌下加入醚合HCl用于生成二盐酸盐，在室温下继续搅拌1小时。然后蒸发混合物至干，将树胶状残留物在乙醚中搅拌30分钟。过滤收集产生的灰白色固体(220mg，60％)；二HCl盐δH(CD3OD，400MHz)3.06(6H，s)，3.35(2H，m)，3.47(2H，m)，4.72(2H，s)，7.00(1H，d)，7.23(1H，s)，7.31(1H，d)，7.40(1H，d)，8.65(1H，d)，9.11(1H，s)；MS m/z(TS+)287(MH+).
实施例59-93下列式Ih化合物，亦即其中R1和R2都为甲基的通式I化合物，系使用类似实施例58的方法由所示合适仲胺或伯胺制备。当使用伯胺转为起始原料时，需使用3当量甲醛和4当量三乙酰氧基硼氢化钠。








实施例94N-({4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基胺 将制备例28的产物(527mg，1.91mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，用三乙胺(0.4mL，2.87mmol)、乙酸(164μL，2.87mmol)和二甲胺盐酸盐(234mg，2.87mmol)处理。室温搅拌所得混合物30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(608mg，2.87mmol)，搅拌形成的溶液18h。混合物通过加入饱和碳酸氢钠溶液碱化，继用DCM(3×10mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，蒸发得到橙色油体。经快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(95∶5∶0.5)]，得到黄色油状标题化合物。盐酸盐的形成通过溶于DCM，用过量的乙醚合HCl处理，蒸发来进行。所得固体用DCM共沸两次，得到所需标题化合物的二盐酸盐，为乳白色固体(56mg，77％)；二HCl盐δH(CD3OD，400MHz)2.45(3H，s)，3.08(6H，s)，3.90(3H，s)，4.72(2H，s)，6.97(1H，d)，7.08(1H，s)，7.32(1H，d)，7.35(1H，d)，8.75(1H，d)，9.08(1H，s)；MS m/z(TS+)305(MH+).
实施例95-99下列式Ii化合物，亦即其中L，Q和U为-C(H)-，M为-N-，且R1和R2都为甲基的通式I化合物，是以所示的适当醛为原料按照实施例94所述方法制备。
实施例100N，N-二甲基-N-({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2-吡嗪基}甲基)胺 将实施例17的产物(110mg，0.41mmol)溶于甲酸(96％，0.46mL，12.3mmol)和甲醛(37％水溶液，0.34mL，12.3mmol)中。混合物然后加热到80℃持续3.75小时。冷却后的混合物加10mL水稀释，加入固体碳酸钠调节pH到11，然后用EtOAc萃取混合物三次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到树胶物。经快速色谱纯化[SiO2；EtOAc/戊烷/MeOH(80∶20∶2)，得到标题化合物，进而通过溶于DCM和用过量乙醚合HCl处理而转化成盐酸盐。除去溶剂后得到浅乳棕色固体物质(40mg，26％)；游离碱δH(CDCl3，400MHz)2.40(6H，s)，3.80(2H，s)，7.26(2H，d)，7.68(2H，d)，8.00(1H，s)，8.32(1H，s)；MSm/z(TS+)298(MH+).
实施例1013-(1-氮杂环丁基甲基)-4-[4-(甲硫基)苯氧基]吡啶 将制备例25的产物(500mg，2.04mmol)溶于DCM(5mL)，用THF(5mL)、三乙胺(0.34mL，2.45mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(229mg，2.45mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(648mg，3.06mmol)处理。混合物然后在室温下搅拌18h。加入1M氢氧化钠，混合物继用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)有机萃取物，蒸发得到黄色油体。经快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(93∶7∶1)]，得到浅黄色油体标题化合物，放置发生固化(275mg，47％)；δH(CDCl3，300MHz)2.10(2H，m)，2.46(3H，s)，3.34(4H，t)，3.73(2H，d)，6.57(1H，d)，7.00(2H，d)，7.28(2H，d)，8.28(1H，d)，8.51(1H，s)；MS m/z(TS+)287(MH+).
实施例102N-甲基-N-({4-[4-(甲硫基)苯氧基]-1-氧化-3-吡啶基}甲基)胺 在DMF(5mL)中混合4-(甲硫基)苯酚(400mg，2.86mmol)与制备例3的产物(650mg，2.39mmol)和K2CO3(500mg，3.58mmol)，90℃加热所形成的混合物23h。加入另一批物料4-(甲硫基)苯酚(200mg，1.43mmol)和K2CO3(250mg，1.79mmol)，进一步加热混合物3天。冷却到室温后，将混合物分配到乙醚(300mL)与1M LiOH(100mL)之间，分出有机层，水层用乙醚(2×100mL)再萃取。合并的有机萃取物用水(5×100mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残留物经快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(95∶5∶0.5)]，得到所需产物，进而与DCM(2×300mL)、乙醚(3×100mL)一起共沸，得到需要的被护二苯基醚，为白色固体(510mg，57％)；δH(CDCl3，300MHz)1.42(9H，s)，2.48(3H，s)，3.94(3H，s)，4.50(2H，brd)，6.59(1H，d)，6.99(2H，d)，7.31(2H，d)，7.99(1H，d)，8.13(1H，s)；MS m/z(TS+)377(MH+).
将上面的被护二苯基醚(460mg，1.22mmol)的溶液溶于DCM(150mL)，冷却所得溶液至0℃。向溶液内鼓入HCl气体至饱和，然后在室温下搅拌反应1小时。混合物然后蒸发至干，与DCM(2×200mL)和乙醚(2×100mL)共沸，得到白色吸湿性固体(380mg，90％)；二HCl盐δH(CD3OD，300MHz)2.54(3H，s)，2.88(3H，s)，4.55(2H，s)，7.20(1H，d)，7.34(2H，d)，7.47(2H，d)，8.80(1H，d)，9.15(1H，s)；MS m/z(TS+)277(MH+)。
实施例103[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-吡啶基]-N-甲基甲胺盐酸盐 室温、氮气氛下，在乙醇(4.0mL)中搅拌甲胺(0.75mL，2.0M甲醇溶液，Aldrich Chemicla Co.，1.5mmol)直至变清澈。然后通过注射器加入异丙氧基钛(IV)(0.45mL，1.5mmol)，接着加入制备例66产物(0.2g，0.75mmol)的乙醇(6mL)溶液；搅拌此混合物过夜。向所形成的溶液中加入硼氢化钠(43mg，1.1mmol)，继续搅拌2小时。反应然后用6MHCl(大约5mL)和水(5mL)猝灭，继用饱和碳酸钠水溶液调pH至10.0，另搅拌2小时，然后用EtOAc萃取。EtOAc层与水层的附加萃取液合并，合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩得到油体，0.188g；δH(CDCl3，400MHz)2.51(3H，s)，3.85(2H，s)，7.01(2H，m)，7.25(1H，m)，7.44(1H，dd)，7.72(1H，d)，8.04(1H，dd)；MS m/z283，285(MH+)。
将所得油体溶于无水EtOAc中，用1M HCl/Et2O(1.2mL)处理，然后在室温下搅拌，滤出所产生的固体(0.188g)，用Et2O洗涤，在真空下干燥，m.p.198-203℃；元素分析(C13H12Cl2N2O·HCl)计算值C，48.85，H，4.10，N，8.76.
实测值；C，48.97，H，4.02，N，8.60.
实施例104[2-(3，4-二氯苯氧基)-3-喹啉基]-N-甲基甲胺 标题化合物按照实施例103的方法由制备例67的产物制备。HCl盐m.p.224-226℃；元素分析C17H14Cl2N2O·HCl0.25H2O的计算值C，54.57，H，4.18，N，7.49；实测值C，54.70，H，4.29，N，7.56；δH(d6-DMSO，400MHz)2.66(3H，t)，4.37(2H，t)，7.42(1H，dd)，7.53(1H，m)，7.67(2H，m)，7.76(2H，m)，7.95(1H，d)，8.55(1H，s)，9.24(2H，br)；MS m/z 333，335(MH+).
实施例105[2-(3，4-二氯苯氧基)-3-吡啶基]-N-甲基甲胺
标题化合物按照实施例103的方法由制备例65的产物制备。HCl盐m.p.198-203℃；元素分析C13H12Cl2N2O·HCl的计算值C，48.85，H，4.10，N，8.76；实测值C，48.97，H，4.02，N，8.60；δH(d6-DMSO，400MHz)2.65(3H，s)，4.20(2H，s)，7.05(1H，s)，7.19(1H，m)，7.45(2H，m)，8.06(1H，s)，8.13(1H，s)，9.87(1H，s)；MS m/z 283，285(MH+).
实施例106[2-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基]-N，N-二甲基甲胺盐酸盐 室温下，在氮气氛围中搅拌在无水THF(20mL)中的制备例68的产物(0.43g，1.55mmol)直至变为清澈。加入硼烷-THF复合物(4.8mL，1.0M溶液(Aldrich Chemical Co)；4.82mmol)，加热回流混合物18h。再加入硼烷-THF复合物(2.4mL)，继续加热8小时，然后冷却混合物至室温过夜。浓缩体积至一半，加入6.0mL Hcl，加热回流反应2h。冷却到25℃后，溶液用水和EtOAc稀释，用碳酸钠水溶液调成碱性。水层另外用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩得到清亮油体，0.91g。硅胶(230-400目)层析，使用100％CHCl3-95∶5 CHCl3∶EtOH梯度体系，得到硼烷-复合游离碱，0.228g。将此油体溶于Et2O，用1.7mL，1.0M HCl/Et2O处理，继而在氮气氛围中室温搅拌2小时。过滤产生的粒状固体，用新鲜Et2O洗涤，干燥得到白色固体，0.156g；m.p.195-197℃；元素分析C14H15ClN2O.HCl的计算值C，56.20，H，5.39，N，9.36；实测值C，56.45，H，5.63，N，9.38；δH(d6-DMSO，400MHz)2.77(6H，s)，4.37(2H，br)，7.22(3H，m)，7.46(2H，m)，8.09(1H，dd)，8.15(1H，dd)，10.48(1H，br)；MS m/z 263，265(MH+).
实施例1075-[(二甲氨基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]烟酸甲酯 (i){5-溴-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-吡啶基}-N，N-二甲基甲胺的制备向制备例70的溴化合物(320mg，0.79mmol)在THF(10mL)中的溶液内加入BH3.THF(1M的THF溶液，3.9mL，3.9mmol)，60℃加热此混合物1小时。冷却混合物到室温，加浓盐酸直至pH 1，然后搅拌混合物5分钟。用2M NaOH调pH至10，将混合物用EtOAc(3x)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到树胶物。柱层析纯化[SiO2；戊烷/Et2O 2∶1]，得到{5-溴-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-吡啶基}-N，N-二甲基甲胺(205mg)，为硼配合物。
在200psi CO压力下，于100℃加热上述硼配合物(200mg)、Et3N(200μL，1.4mmol)和氯化二氯·[1-1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(40mg，0.05mmol)在MeOH(15mL)中组成的混合物共计3小时。真空除去溶剂，残留物经柱色谱纯化[SiO2；戊烷/Et2O 1∶2]，得到油状{5-溴-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-吡啶基}-N，N-二甲基甲胺(118mg)；δH(CDCl3，400MHz)2.31(6H，s)，3.55(2H，s)，7.12(2H，m)，7.23(2H，m)，7.94(1H，d)，8.07(1H，d)；MS m/z(TS+)391，393(MH+).
(ii)5-[(二甲氨基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]烟酸甲酯的制备在400-600psi CO压力下，120℃加热{5-溴-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-吡啶基}-N，N-二甲基甲胺(118mg)、Et3N(200μL，1.4mmol)和氯化二氯·[1-1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(40mg，0.05mmol)在MeOH(12mL)中组成的混合物共计5小时。真空除去溶剂，残留物经柱色谱纯化[SiO2；Et2O]，得到产物酯(90mg)，为无色树胶物；δH(CDCl3，400MHz)2.35(6H，s)，3.60(2H，s)，3.92(3H，s)，7.17(2H，m)，7.26(2H，m)，8.38(1H，d)，8.66(1H，d)；MS m/z(TS+)371(MH+).
实施例1085-[(二甲氨基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]烟酰胺 (i)5-[(二甲氨基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-烟酸的制备向实施例107(80mg，0.22mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入1MLiOH(1mL，1mmol)，70℃加热混合物2小时。真空除去溶剂，将残留物悬浮于水中，用2M HCl调pH至6。过滤收集所产生的沉淀物，干燥得到粗品5-[(二甲氨基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-烟酸(36mg，47％)，该产物无需进一步纯化直接使用。
(ii)5-[(二甲氨基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-烟酰胺的制备向步骤(i)的酸(35mg，0.10mmol)/CH2Cl2(2mL)中加入N-N-二异丙基乙胺(44μL，0.25mmol)、HOBt(20mg，0.15mmol)和WSCDI(23mg，0.12mmol)，搅拌30分钟。加入(NH4)2CO3(19mg，0.20mmol)，室温搅拌混合物16小时。将反应混合物分配到水(10mL)和CH2Cl2(10mL)之间，干燥(MgSO4)有机层，蒸发。残留物用柱色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(93∶7∶1)]，然后用Et2O研制，得到白色固体所需产物(20mg，57％)；δH(CDCl3，400MHz)2.35(6H，s)，3.62(2H，s)，5.66(1H，br)，6.00(1H，br)，7.18(2H，m)，7.26(2H，m)，8.23(1H，d)，8.50(1H，d)；MS m/z(TS+)356(MH+).
制备例制备例14-氯-N，6-二甲基烟酰胺 将6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-吡啶羧酸[参见JP 57126477；M.Mittelbach，Synthesis 1988，479](1.0g，6.56mmol)溶于DCM(32mL)，顺序用DMF(2滴)和草酰氯(2.86mL，32.8mmol)处理。混合物然后在室温下搅拌24小时，在此期间混合物逐渐变为深蓝色。蒸发溶剂，将残留物再溶于DCM(30mL)。然后将该溶液在15分钟内逐滴加到已冷却(0℃)的甲胺水溶液(40％，10mL)中。0℃保持搅拌15分钟，然后室温搅拌1小时。反应物加水(25mL)稀释，继用DCM(3×25mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，蒸发得到棕色固体，其纯度足以适合使用，无需进一步纯化(1.11g，92％)；δH(CDCl3，400MHz)2.38(3H，s)，2.80(3H，d)，7.01(1H，s)，8.38(1H，s)；MS m/z(TS+)185(MH+).
制备例24-氯-6-甲基烟酰胺
标题化合物按照制备例1的方法制备，但其中将最初生成的酰氯倒入氨水而不是甲胺水溶液中。后处理之后得到标题酰胺(68％)，为棕色固体；δH(CDCl3，400MHz)2.57(3H，s)，5.96(1H，br)，6.37(1H，br)，7.24(1H，s)，8.92(1H，s)；MS m/z(TS+)171，173(MH+).
制备例3(4-氯-1-氧化-3-吡啶基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (i)(4-氯-3-吡啶基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备将4-氯烟醛[按照D.Albanese，M.Penso，M.Zenoni，Synthesis1999，1294-1296](1.0g，5.6mmol)溶于乙醇(50mL)，先加入甲胺的乙醇溶液(8M，16mmol)，其后加入四(异丙基)钛(8g，28mmol)。室温搅拌混合物30分钟，接着在冰箱中于-20℃贮存过夜。然后加入硼氢化钠，使混合物回升至室温。1小时后，混合物固化成固体，小心加入3M盐酸(200mL)猝灭。混合物然后放置30分钟，用3M NaOH溶液中和至pH7。顺序加入THF(200mL)、三乙胺(2.4mL，16.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.0g，9mmol)，在室温下快速搅拌所得混合物1小时。混合物然后用2M NaOH(200mL)稀释，继用乙醚(3×200mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到油状固体。该物质用快速色谱纯化两次；初次[SiO2；DCM然后5％MeOH/DCM]，随后[SiO2；EtOAc/戊烷(20％)]，得到无色油状所需化合物(1.12g，77％)；δH(CDCl3，300MHz)1.42(9H，s)，2.98(3H，s)，4.58(2H，s)，7.29(1H，d)，8.40(1H，d)，8.43(1H，s)；MS m/z(TS+)256，258(MH+).
(ii)(4-氯-1-氧化-3-吡啶基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备将邻苯二甲酸酐(566mg，3.82mmol)溶于乙腈(10mL)，用脲-过氧化物复合物(360mg，3.82mmol)处理，搅拌悬浮液15分钟。取部分步骤(i)的Boc-衍生物(890mg，3.48mmol)，室温搅拌悬浮液20小时。将残留物分配到碳酸钾溶液(100mL)和DCM(200mL)之间。分出有机层，水层用DCM(3×50mL)再萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到油体。经快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(90∶10∶1)]，得到标题化合物(680mg，72％)；δH(CDCl3，300MHz)1.42(9H，s)，2.91(3H，s)，4.44(2H，s)，7.23(1H，d)，8.00(1H，d)，8.08(1H，s)；MS m/z(TS+)273(MH+).
制备例45-(烯丙氧基)-3-甲基-2-巯基苯酚 (i)6-羟基-4-甲基-1，3-苯并氧硫杂环戊二烯-2-酮的制备向5-甲基间苯二酚水合物(5.0g，35mmol)和硫酸铜(II)(17.56g，70mmol)在水(100mL)中的溶液内徐徐加入硫氰酸铵(10.71g，141mmol)，搅拌所得溶液18小时。加入乙醚(100mL)，混合物通过Celite_过滤，滤饼用乙醚(100mL)洗涤。分出乙醚层，水层用乙醚(100mL)反萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，蒸发得到橙黄色固体(5.30g，83％)。1H NMR显示物料纯度为80-90％，该物料无需进一步纯化直接使用；δH(d6-DMSO，400MHz)2.30(3H，s)，6.57(1H，s)，6.65(1H，s)，9.90(1H，brs).
(ii)6-(烯丙氧基)-4-甲基-1，3-苯并氧硫杂环戊二烯-2-酮的制备将步骤(i)的硫氧杂环戊二烯酮(5.30g，29mmol)溶于DMCF(30mL)，顺序用碳酸钾(4.15g，30mmol)和烯丙溴(2.5mL，29mmol)处理。室温搅拌所得混合物18h。混合物然后加水(100mL)稀释，继用乙醚(2×50mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取物，蒸发得到红/棕色油体，经快速色谱纯化[SiO2；戊烷/EtOAc(19∶1-5∶1)]，得到所需的烯丙基醚(2.95g，46％)；δH(CDCl3，400MHz)2.27(3H，s)，4.49(2H，d)，5.27(1H，d)，5.36(1H，d)，5.92-6.04(1H，m)，6.63(1H，s)，6.70(1H，s).
(iii)5-(烯丙氧基)-3-甲基-2-巯基苯酚的制备将步骤(ii)的烯丙基醚(2.93g，13.2mmol)溶于THF(80mL)，鼓泡氮气脱气所得溶液1小时。通过注射器加入2M NaOH溶液(预先用氮气鼓泡1小时)。室温搅拌反应混合物3小时，然后加2M HCl猝灭至pH2-3。混合物用DCM(100mL)稀释，分出有机层。水层用DCM(50mL)再萃取，干燥(MgSO4)合并的有机层，蒸发得到黄色油体(2.6g，基本定量)。1H NMR显示物料纯度为80-90％，该物料无需进一步纯化直接使用；δH(CDCl3，400MHz)2.39(3H，s)，2.42(1H，s)，4.45(2H，d)，5.23(1H，d)，5.36(1H，d)，5.94-6.03(1H，m)，6.40(2H，s)；MS m/z(ES-)195(M-H+).
制备例55-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-7-醇 (i)7-(烯丙氧基)-5-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯的制备搅拌下，利用注射泵在4小时内将制备例4产物(1.70g，8.66mmol)的丙酮(20mL)溶液逐滴加到1，2-二溴乙烷(760μL，8.66mmol)和碳酸钾(2.39g，17.32mmol)在丙酮(67mL)中的混合物内，继续搅拌10小时。蒸发溶剂，将残留物分配到水和EtOAc内(各50mL)。分出有机层，水层用EtOAc(50mL)再萃取。干燥(MgSO4)合并的有机部分，蒸发得到油状物。经快速色谱纯化[SiO2；戊烷/EtOAc(9∶1)]，得到棕色油状产物(1.40g，73％)；δH(CDCl3，400MHz)2.16(3H，s)，3.07(2H，m)，4.34(2H，m)，4.45(2H，m)，5.23(1H，d)，5.34(1H，d)，5.93-6.03(1H，m)，6.27(1H，d)，6.39(1H，d)；MS m/z(TS+)223(MH+).
(ii)5-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-7-醇的制备将步骤(i)的烯丙基醚(1.19g，31.5mmol)溶于THF(63mL)，顺序用硼氢化钠(1.19g，31.5mmol)、四(三苯膦)钯(730mg，0.63mmol)处理，于40℃加热混合物过夜。冷却到室温后，蒸发THF，将残留物分配到2M NaOH(25mL)和乙醚(25mL)之间。分出水层，有机层用2M NaOH(25mL)反萃取。合并的水层用浓盐酸酸化至pH7-8，继用EtOAc(2×25mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，蒸发得到棕色油体(10.73g，93％)，为所需的标题苯酚；δH(CDCl3，400MHz)2.17(3H，s)，3.07(2H，m)，4.33(2H，m)，6.20(1H，s)，6.31(1H，s)；MS m/z(TS+)183(MH+).
制备例63-甲氧基-5-甲基-4-(甲硫基)苯酚 (i)5-(烯丙氧基)-1-甲氧基-3-甲基-2-(甲硫基)苯的制备将制备例4的产物(930mg，4.7mmol)溶于DMF，先加入MeI(740μL，11.75mmol)、其后再加入碳酸钾(1.95g，14.1mmol)，搅拌所形成的混合物18小时。反应物然后加水(100mL)和乙醚(100mL)稀释。分出有机层，水层用乙醚(50mL)再萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发，得到黄色油体(850mg，81％)，后者无需进一步纯化直接使用；δH(CDCl3，400MHz)2.20(3H，s)，2.44(3H，s)，3.82(3H，s)，4.48(1H，d)，5.26(1H，d)，5.37(1H，d)，5.94-6.05(1H，m)，6.32(1H，d)，6.38(1H，d).
(ii)3-甲氧基-5-甲基-4-(甲硫基)苯酚的制备将步骤(i)的烯丙基醚(850mg，3.8mmol)溶于THF(38mL)，用四(三苯膦)钯(440mg，0.38mmol)和硼氢化钠(719mg，19mmol)处理。然后加热反应混合物到45℃反应18小时。冷却到室温后蒸除大部分THF，将残留物分配到2M NaOH(25mL)和乙醚(25mL)之间。分出水层，有机层用2M NaOH(25mL)再萃取。合并的水层用浓HCl中和至pH7-8，继用EtOAc(2×25mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，蒸发得到标题苯酚，为橙色固体(530mg，76％)；δH(CDCl3，400MHz)2.20(3H，s)，2.41(3H，s)，3.83(3H，s)，6.26(1H，s)，6.29(1H，s)；MS m/z(ES-)183(M-H+).
制备例73-氯-4-(甲硫基)苯酚 (i)2-氯-1-(甲硫基)-4-硝基苯的制备室温下，顺序向4-氟-3-氯硝基苯(27g，156mmol)的DMF(150mL)溶液中加入5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯基硫醚(100mg)、甲硫醇钠(10g，143mmol)，搅拌反应6小时。真空除去DMF，将残留物分配到乙醚(1L)和水(1L)之间。乙醚层用水(1L)和盐水(1L)洗涤，干燥(MgSO4)，减压除去溶剂。残留物经柱色谱纯化(SiO2；DCM∶戊烷1∶5增加到极性3∶7)，得到黄色固体标题化合物(15.22g，49％)；δH(400MHz，CDCl3)2.53(3H，s)，7.20(1H，d)，8.09(1H，dd)，8.20(1H，d).
(ii)3-氯-4-(甲硫基)苯胺的制备向步骤(i)化合物(14.08g，69mmol)在乙酸(300mL)和水(60mL)中的混合物内加入铁粉(23g，412mmol)，涡动反应混合物直至起始原料完全溶解。放置反应混合物1.5小时，然后减压除去乙酸。将残留物吸收到饱和NaHCO3(水溶液)(500mL)和EtOAc(500mL)中，通过Arbacel_过滤。分层，水相用EtOAc(300mL)萃取，合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到米色固体标题化合物(11.52g，96％)；δH(400MHz，CDCl3)2.38(3H，s)，3.66(2H，br)，6.53(1H，dd)，6.70(1H，d)，7.12(1H，d)；MS m/z(ES+)174(MH+).
(iii)3-氯-4-(甲硫基)苯酚的制备将步骤(ii)产物(11.5g，66.2mmol)溶于最少量THF(～15mL)中，在剧烈搅拌下加入水(500mL)，接着再加入浓硫酸(25mL)。在冰水浴中冷却混合物，通过吸移管将NaNO2(5.0g，72.5mmol)的冰水(10mL)溶液加到反应混合物的液面下方。0℃搅拌反应1.5小时，将生成的黄/棕色溶液从剩余固体中倾析到含冰(～200g)的滴液漏斗内。室温下，在7分钟内，将该溶液以稳定速率加到剧烈搅拌着的Cu(NO3)2(230g，0.99mmol)和Cu2O(8.52g，67.4mmol)在水(1L)中的混合物内，加毕后进一步搅拌混合物15分钟，然后用乙醚(500mL)萃取。将反应烧瓶内残留的红/棕色固体溶于MeOH(100mL)，加乙醚(300mL)稀释，之后倾入到上面得到的水层内。分出乙醚层，合并的有机层用1M NaOH(3×100mL)萃取。水萃取物用浓盐酸酸化，然后用乙醚(2×150mL)萃取。乙醚层随后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到棕色结晶固体苯酚(5.465g，47％)；δH(400MHz，CDCl3)2.44(3H，s)，5.08(1H，br)，6.77(1H，d)，6.93(1H，d)，7.18(1H，d)；MS m/z(ES-)173(M-H+).
制备例83-氟-4-(甲硫基)苯酚 标题化合物以市售3，4-二氟硝基苯为原料采用制备例7所述的类似方法制备；δH(CDCl3，300MHz)2.40(3H，s)，5.03(1H，br)，6.60(2H，m)，7.27(1H，m，遮蔽)；MS m/z(ES-)157(M-H+)制备例92，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-6-醇 在丙酮(250mL)中淤浆1，2-二溴乙烷(2.3mL，26.7mmol)和K2CO3(8.21g，59.4mmol)，4小时内，向此搅拌混合物中加入2-巯基-1，4-苯二醇(按照J.Org.Chem.1990，55，2736)(4.22g，29.7mmol)的丙酮(50mL)溶液。加毕后，继续搅拌10小时，然后真空除去溶剂。将残留物分配到水(50mL)和EtOAc(50mL)之间，水层用EtOAc(50mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机层，蒸发。残留物经柱层析纯化[SiO2；9∶1(戊烷/EtOAc)]，得到标题化合物(2.48g，55％)，为浅橙色油体；δH(CDCl3，400MHz)3.08(2H，m)，4.31(2H，m)，4.44(1H，s)，6.42(1H，d)，6.49(1H，s)，6.66(1H，d)；MS m/z(ES-)167(M-H+).
制备例102，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-7-醇 标题化合物以4-巯基-1，3-苯二醇(按照J.Org.Chem.1979，26，4971-4973)为原料按照制备例9的类似方法制备；δH(CDCl3，400MHz)3.05(2H，t)，4.37(2H，t)，6.32(1H，s)，6.35(1H，d)，6.84(1H，d)；MSm/z(TS+)169(MH+).
制备例111，3-二氢-2-苯并噻吩-5-醇 (i)[4-(烯丙氧基)-2-(羟甲基)苯基]甲醇的制备将4-(烯丙氧基)邻苯二甲酸二甲酯[按照Inouye，M.；Tsuchiya，K.；Kitao，T.Angew.Chem.1992，104，198-200制备(亦参见Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，1992，204-205)](9.9g，38mmol)溶于THF(40mL)，冷却到0℃，在10分钟内逐滴加入氢化铝锂(1M的THF溶液，77mL，77mmol)。然后室温搅拌混合物3小时，之后按顺序小心加水(1.4mL)、2M NaOH(1.4mL)猝灭。然后加入过量的MgSO4，接着加水直至形成粒状沉淀(约5mL)。然后过滤混合物，蒸发得到棕色油体(7.1g，约95％)。1H NMR显示物料纯度为大约85％。该产物无需进一步纯化，直接使用；δH(CDCl3，400MHz)2.63(1H，brs)，2.91(1H，brs)，4.52(2H，m)，4.67(4H，m)，5.26(1H，dd)，5.38(1H，dd)，5.97-6.09(1H，m)，6.80(1H，dd)，6.92(1H，d)，7.22(1H，d).
(ii)5-(烯丙氧基)-1，3-二氢-2-苯并噻吩的制备将步骤(i)的二醇粗品(3.5g，18mmol)溶于DCM(60mL)，用Et3N(10mL，72mmol)处理，冷却所得溶液至0℃。逐滴加入甲磺酰氯(4.2mL，54mmol)，搅拌溶液1小时，然后任其升温至升温。反应然后顺序加水、2M HCl(50mL)猝灭。分出DCM层，水层用DCM(50mL)反萃取。合并的有机相用水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至约30mL体积。加入苄基三乙基氯化铵(1g)，接着加入硫化钠(5g，91mmol)的水(50mL)溶液。在氮气氛围中快速搅拌混合物15小时。分出有机层，水层用DCM(50mL)反萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，蒸发得到黄色油体。快速层析得到两种馏分；第一种为纯净产物，第二种含有被二聚物污染的产物。用戊烷研制第二种馏分，二聚物发生结晶，并过滤除去。合并滤液与第一种层析馏分，得到所需产物(800mg，23％)；δH(CDCl3，400MHz)4.16(2H，s)，4.19(2H，s)，4.48(2H，m)，5.26(1H，d)，5.37(1H，d)，5.95-6.06(1H，m)，6.74(2H，m)，7.09(1H，d).
(iii)1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-醇的制备将步骤(ii)的烯丙基醚(800mg，4.16mmol)溶于THF(10mL)，顺序用四(三苯膦)钯(481mg，0.42mmol)、硼氢化钠(944mg，25mmol)处理。然后加热混合物到45℃，在此温度下搅拌15小时。冷却至室温，蒸发THF，并将残留物分配到2M NaOH溶液(25mL)和乙醚(25mL)之间。分出水层，有机层用2M NaOH溶液(25mL)反萃取。合并的水层用浓盐酸中和至pH7-8，继用EtOAc(2×25mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，蒸发得到清亮油状标题酚，放置发生固化(540mg，85％)；4.14(2H，s)，4.17(2H，s)，6.63-6.68(2H，m)，7.04(1H，d).
制备例124-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯酚
(i)硫醚的生成1-(甲硫基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯将2-氟-5-硝基三氟甲苯(30mL，218mmol)溶于DMF(218mL)，先后用4，4’-硫代双-(6-叔丁基-间-甲酚)(150mg，0.4mmol)、甲硫醇钠(15g，214mmol)处理，室温搅拌反应混合物过夜，之后蒸发至很少体积。将残留物分配到乙醚和水之间(各1000mL)。有机层顺序用水和盐水(各750mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到黄色油体。快速层析纯化[SiO2；EtOAc/戊烷(5∶95→10∶90)]，得到两种化合物的混合物，进而再通过快速层析纯化[SiO2；DCM/戊烷(10∶90→40∶60)]，得标题硫醚(7.96g，15％)；δH(CDCl3，400MHz)2.58(3H，s)，7.39(1H，d)，8.28(1H，dd)，8.46(1H，d).
(ii)硝基的还原4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯胺将步骤(I)的硫醚在乙酸(168mL)和水(25mL)种的悬浮液用铁粉(11.25g，201mmol)处理。室温搅拌混合物2小时，然后蒸发至少量体积。将此残留物分配到饱和NaHCO3(aq)和EtOAc(各200mL)之间，然后通过Arbacel_短柱过滤。分出有机层，水层用EtOAc(2×100mL)反萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，蒸发得到棕色油状标题苯胺(含有少许乙酸杂质)(8g，约100％)；δH(CDCl3，400MHz)2.40(3H，s)，6.77(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.32(1H，d).
(iii)重氮盐的形成/水解4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯酚将步骤(ii)苯胺(8.00g，38.2mmol)在水中的悬浮液用浓硫酸(20mL)处理，在剧烈搅拌下冷却到0℃。逐滴加入亚硝酸钠(2.9g，42.1mmol)的水(15mL)溶液，加毕后在此温度下进一步搅拌30分钟，此时已经溶解。顺序加入硝酸铜(II)半五水合物(120g，516mmol)的水(900mL)溶液，接着加入固体氧化铜(I)(4.9g，34.4mmol)。继续剧烈搅拌直至氮气逸出平息(10-15min)。反应混合物用乙醚(2×400mL)萃取，合并的有机物继用1M NaOH(3×100mL)萃取。合并的NaOH部分用浓HCl酸化至pH2，继用乙醚(2×150mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到棕色油体(3.5g，44％)；δH(CDCl3，400MHz)2.44(3H，s)，5.50(1H，brs)，6.77(1H，dd)，7.16(1H，d)，7.38(1H，d)；MS m/z(ES-)207(M-H+).
制备例133-甲氧基-4-(甲硫基)苯酚 (i)苄基醚的生成6-(苄氧基)-1，3-苯并氧硫杂环戊二烯-2-酮将6-羟基-1，3-苯并氧硫杂环戊二烯-2-酮(50g，297mmol)溶于DMF(500mL)，用苄基溴(53mL，446mmol)和碳酸钾(82g，595mmol)处理。在氮气氛围种60℃加热混合物过夜，之后蒸发至干。将残留物分配到乙醚(700mL)和水(400mL)之间，分出有机层。水层用乙醚(2×800mL)反萃取，合并的有机相用水(2×500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到黄色油体。经快速色谱纯化[SiO2；EtOAc/戊烷(1∶19→1∶9)]，得到树胶状白色固体，进而用Et2O/戊烷研制，得白色固体所需苄基醚(17.65g，23％)；δH(CDCl3，300MHz)5.10(2H，s)，6.92(1H，d)，6.98(1H，s)，7.28(1H，d)，7.35-7.45(5H，m)；MS m/z(TS+)276(MNH4+).
(ii)硫氧杂环戊二烯酮环的水解5-(苄氧基)-2-巯基苯酚将步骤(i)的苄基醚(17.55g，67.9mmol)溶于THF(125mL)，用氢氧化钠水溶液(2M；125mL)处理。室温搅拌2硝酸后，蒸发混合物以除去THF，剩余的水溶液用乙醚(3×100mL)洗涤。水层然后用浓HCl酸化至pH 1，导致混合物泡腾。混合物然后用乙醚(3×100mL)萃取，合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到黄色油体(13.65g，86％)；δH(CDCl3，300MHz)5.08(2H，s)，6.40(1H，s)，6.55(1H，d)，6.63(1H，s)，7.30-7.45(5H，m)；MS m/z(TS+)250(MNH4+).
(iii)苯酚和苯硫酚的甲基化4-(苄氧基)-2-甲氧基-1-(甲硫基)苯将步骤(ii)的苯硫酚-苯酚(13.5g，58.1mmol)和碳酸钾(9.64g，69.7mmol)在DMF(150mL)种的混合物于0℃下用碘甲烷(7.97mL，128mmol)处理。混合物回升至室温，搅拌3天。蒸发反应物至干，将残留物分配到水(150mL)和乙醚(150mL)之间。移出水层，进一步用乙醚(2×75mL)萃取。合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到黄色油体。经快速层析纯化[SiO2；EtOAc/戊烷(2％→4％)]，得到油体，真空干燥后固化成白色固体(11.5g，65％)；δH(CDCl3，300MHz)2.40(3H，s)，3.90(3H，s)，5.08(2H，s)，6.57(2H，s)，7.20(1H，dd)，7.35-7.45(5H，m)；MS m/z(TS+)261(MH+).
(iv)苄基醚的断裂3-甲氧基-4-(甲硫基)苯酚将步骤(iii)的苄基醚(9.27g，39.5mmol)溶于DCM(5mL)，在室温、氮气氛下加入乙硫醇(5mL)和BF3.OEt2(5mL，39.5mol)。搅拌混合物过夜，然后加2M HCl猝灭，进一步搅拌30分钟。混合物然后加2MNaOH碱化，直至达到pH10。混合物随后用EtOAc(3×50mL)洗涤。水层通过加2M HCl再酸化至pH1，并用EtOAc(4×50mL)萃取。合并萃取物，干燥(MgSO4)，蒸发得到油体。经快速层析纯化[SiO2；EtOAc/戊烷(1∶9→1∶4)]，得到无色固体所需苯酚化合物(1.73g，28％)；δH(CDCl3，400MHz)2.21(3H，s)，3.70(3H，s)，6.30(1H，d)，6.35(1H，s)，6.96(1H，d)，9.39(1H，brs).
制备例144-甲氧基-3-(甲硫基)苯酚 (i)烯丙基醚的生成5-(烯丙氧基)-1，3-苯并氧硫杂环戊二烯-2-酮将5-羟基-1，3-苯并氧硫杂环戊二烯-2-酮(2g，11.9mmol)[按照J.Org.Chem.1990，55，2736]溶于丙酮(13mL)，用碳酸钾(3.29g，23.8mmol)和烯丙基溴(1.13mL，13.1mmol)顺序处理。混合物在氮气氛围种搅拌24小时。蒸发反应混合物至干，将残留物分配到水和乙醚(各50mL)之间。分出有机相，水层用乙醚(50mL)反萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，蒸发得到棕色油体。经快速色谱纯化[SiO2；戊烷/EtOAc(95∶5→90∶10)]，得到无色油状所需化合物(1.9g，77％)；δH(CDCl3，400MHz)4.50(2H，d)，5.28(1H，d)，5.38(1H，d)，6.00(1H，ddt)，6.83(1H，dd)，6.91(1H，d)，7.1S(1H，d).
(ii)硫代碳酸酯的水解4-(烯丙氧基)-2-巯基苯酚将步骤(i)烯丙基醚(834mg)溶于脱气THF(5mL)，用脱气氢氧化钠水溶液(2M；5mL，10mmol)处理。搅拌30分钟后，溶液用2M HCl酸化至pH 1，导致混合物泡腾。混合物用乙醚(2×30mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的萃取物，蒸发得到清亮油体，其直接用于下一步骤；δH(CDCl3，300MHz)3.13(1H，s)，4.49(2H，d)，5.30(1H，d)，5.44(1H，dt)，5.76(1H，s)，5.97-6.12(1H，m)，6.79-6.96(2H，m)，7.16-7.25(1H，m).
(iii)苯酚和苯硫酚的甲基化4-(烯丙氧基)-1-甲氧基-2-(甲硫基)苯将步骤(ii)的苯硫酚在丙酮(4mL)中的溶液加到碳酸钾(1.66g，12mmol)在丙酮(4mL)和碘甲烷(623μL，10mmol)中的浆液内。室温搅拌混合物过夜，然后蒸发得到胶状固体。将此残留物分配到乙醚和水中(各50mL)，分出有机层。水层用乙醚(50mL)反萃取，干燥(MgSO4)合并的有机相，蒸发得到油体。经快速层析纯化[SiO2，戊烷/EtOAc(19∶1→10∶1)]，得到油状标题烯丙基醚(556mg，66％)；δH(CDCl3，400MHz)2.38(3H，s)，3.81(3H，s)，4.44(2H，d)，5.23(1H，d)，5.36(1H，d)，6.00(1H，ddt)，6.61(1H，d)，6.69-6.72(2H，m).
(iv)烯丙基醚的脱烯丙基化4-甲氧基-3-(甲硫基)苯酚将步骤(iii)的烯丙基醚(556mg，2.64mmol)和四(三苯膦)钯(153mg，0.13mmol)一起溶于无水THF(26mL)，冷却混合物到0℃。加入硼氢化钠(600mg，15.9mmol)，使混合物升温至室温，搅拌过夜。根据TLC分析判断反应已经发生大约50％转化，故再加入一批四(三苯膦)钯(153mg，0.13mmol)，温热混合物到45℃，进一步搅拌12小时。反应通过加入饱和NH4Cl(aq)猝灭(直至泡腾平息)，并用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。干燥(MgSO4)合并的萃取物，蒸发得到橙黄色油体。经快速层析纯化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(93∶7∶1)]，得到所需标题苯酚，为无色油体(425mg，90％)；δH(CDCl3，400MHz)2.39(3H，s)，3.83(3H，s)，4.97(1H，s)，6.57(1H，dd)，6.67(1H，S)，6.68(1H，d).
制备例152，3-二氢-1-苯并噻吩-6-醇 (i)2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-醇1，1-二氧化物的制备温热2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-胺1，1-二氧化物[按照J.Am.Chem.Soc.，1955，77，5939](15.73g，85.8mmol)在水(500mL)和浓H2SO4(35mL)中的悬浮液直至形成溶液。冷却混合物到0℃，然后在5分钟内加入NaNO2(6.22g，90mmol)的水(15mL)溶液。0℃搅拌反应1小时，然后加入尿素用以除去过量的亚硝酸盐，直至淀粉/KI试纸试验呈阴性。温热混合物到室温，然后在90℃、搅拌下加到浓硫酸(55mL)与水(750mL)的混合液种。再次加热反应物至90℃，在此温度下搅拌30分钟。趁热通过Arbacel_过滤反应混合物，然后在室温下搅拌过夜。含水混合物依次用乙醚(2.5L)、EtOAc(5×500mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机层，蒸发得到所需苯酚(12.7g，80％)，其无需进一步纯化直接使用；δH(CDCl3，400MHz)3.30(2H，m)，3.50(2H，m)，7.05(1H，m)，7.14(1H，s)，7.23(1H，m)；MS m/z(ES-)183(M-H+).
(ii)2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-醇的制备将步骤(i)的砜(4.84g，26.3mmol)在甲苯(100mL)和THF(70mL)中的溶液加入到DIBAL的甲苯溶液(1M，100mL，100mmol)内，然后加热回流混合物16小时。冷却到室温后，小心加入EtOH(75mL)，接着在搅拌下加入水(100mL)。向所产生的粘稠悬浮液中加入6MHCl，并分出有机层。水层用EtOAc(3×150mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机层，蒸发得到米色固体。经柱层析纯化[SiO2；DCM/MeOH/880 NH3(97∶3∶0.25)增加极性到(95∶5∶0.5)]，得到所需标题苯酚，为米色固体(1.85g，53％)；δH(CD3OD，400MHz)3.13(2H，t)，3.30(2H，m)，6.41(1H，d)，6.60(1H，s)，6.98(1H，d)；MS m/z(ES-)151(M-H+).
制备例164-乙基-3-(甲硫基)苯酚 (i)2-溴-5-甲氧基苯胺的制备在水(10mL)和乙酸(100mL)混合液种搅拌4-溴-3-硝基茴香醚(10g，43mmol)和铁粉(21.72g，385mmol)共计1.5小时。真空除去溶剂，将棕色残留物溶于水(200mL)，用10％碳酸钾水溶液酸化至pH 10。混合物用EtOAc(4×150mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，蒸发得到所需苯胺(5.0g，57％)，为棕色油体；δH(CDCl3，400MHz)3.72(3H，s)，4.05(2H，br)，6.22(1H，dd)，6.32(1H，d)，7.26(1H，d)；MS m/z(TS+)202，204(MH+).
(ii)1-溴-4-甲氧基-2-(甲硫基)苯的制备将前面的苯胺(16.4g，81mmol)溶于THF(5mL)2M HCl(5mL)中，缓慢加到剧烈搅拌着的2M HCl(150mL)中，之后冷却到0℃。逐滴加入NaNO2(5.6g，81mmol)的水(25mL)溶液，0℃搅拌混合物1小时。将混合物转移到加压平衡过的滴液漏斗内，进而逐滴加到剧烈搅拌着的二甲基二硫化物(10.97mL，0.12mmol)和CuCl(16.07g，0.16mol)在水(25mL)中的混合物内。加毕后温热混合物到室温，搅拌过夜。过滤反应混合物，滤液用EtOAc(3×150mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机层，蒸发。残留物经柱层析纯化[SiO2；5％EtOAc/戊烷增加极性到7.5％]，得到所需硫醚(4.38g，23％)，为橙色油体；δH(CDCl3，400MHz)2.44(3H，s)，3.79(3H，s)，6.55(1H，d)，6.68(1H，s)，7.39(1H，d).
(iii)4-甲氧基-2-(甲硫基)-1-乙烯基苯的制备向前步溴化物(750mg，3.2mmol)的甲苯(15mL)溶液种加入三乙胺(0.49mL，3.52mmol)、三丁基(乙烯基)锡(1.88mL，6.4mmol)和Pd(PPh3)4(372mg，0.32mmol)，在氮气氛围中加热混合物过夜。真空除去溶剂，将残留物分配到水(50mL)和EtOAc(50mL)之间。水层用EtOAc(50mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机层，蒸发。经柱层析纯化[SiO2；2％EtOAc/戊烷]，得到所需烯烃(650mg)，为浅黄色油体，其中含有痕量锡残留物；δH(CDCl3，300MHz)(产品峰)2.46(3H，s)，3.83(3H，s)，5.24(1H，d)，5.60(1H，d)，6.72(1H，dd)，6.81(1H，d)，7.06(1H，dd)，7.44(1H，d).
(iv)1-乙基-4-甲氧基-2-(甲硫基)苯的制备向前步烯烃(640mg)的EtOH(30mL)溶液中加入10％Pd-碳(150mg)，混合物在40psi氢气压下于50℃加热过夜。通过Arbacel_过滤反应混合物，用EtOH和CH2Cl2洗涤，蒸发得到黄色油状产物(614mg)，其中含有痕量前步带来的杂质；δH(CDCl3，400MHz)(产物峰)1.20(3H，t)，2.44(3H，s)，2.65(2H，q)，3.79(3H，s)，6.64(1H，d)，6.76(1H，s)，7.06(1H，d).
(v)4-乙基-3-(甲硫基)苯酚的制备向上步醚(614mg)中加入30％HBr/AcOH(2mL)和浓盐酸(0.5mL)，加热回流混合物过夜。小心加水(50mL)稀释反应混合物，继用Et2O(4×30mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，蒸发得到黑色油体。经柱层析纯化[SiO2；10％EtOAc/戊烷]，得到标题苯酚(349mg)，为淡红色油体；δH(CDCl3，400MHz)1.21(3H，t)，2.42(3H，s)，2.63(2H，q)，4.95(1H，br)，6.56(1H，dd)，6.67(1H，d)，7.00(1H，d)；MS m/z(ES-)167(M-H+).
制备例174-氯-3-(甲硫基)苯酚 (i)1-氯-4-甲氧基-2-(甲硫基)苯的制备通过加热到50℃，将2-氯-5-甲氧基苯胺(13.83g，87.8mmol)(按照H.F.Faith，M.F.Bahler，H.J.Florestano，J.Am.Chem.Soc.，1955，77，543)溶于2M HCl(160mL)，在搅拌下然后冷却到0℃，产生细小沉淀。随后逐滴加入NaNO2(6.66g，96.5mmol)的水(60mL)溶液，0℃搅拌混合物1小时。将反应混合物转移到含有冰块的加压平衡滴液漏斗内，滴加到NaSMe(12.3g，175mmol)的水(352mL)溶液种[注意该反应可能会产生潜在爆炸性的甲硫基二氮烯]。搅拌混合物过夜，继用乙醚(2×500mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，蒸发。将残留物分配到乙醚(750mL)和2M NaOH(750mL)之间，干燥(MgSO4)有机相，蒸发得到硫醚粗品(～80％纯度)(13.22g，80％)，为棕色油体，其无需进一步纯化直接使用；δH(CDCl3，400MHz)2.41(3H，s)，3.75(3H，s)，6.58(1H，dd)，6.67(1H，d)，7.20(1H，d).
(ii)4-氯-3-(甲硫基)苯酚的制备将上步醚(13.22g，70mmol)溶于浓氢溴酸(9mL)和30％HBr在乙酸(35mL)中的混合物内，加热回流6小时。冷却到室温，放置过夜后，加水(500mL)稀释反应物，继用EtOAc(500mL)萃取。有机层用2MNaOH(600mL)、6M NaOH(200mL)先后萃取，合并的碱性萃取物继用浓HCl酸化，然后用EtOAc(1L)萃取。干燥(MgSO4)有机萃取物，蒸发，再溶于甲苯(100mL)，进而蒸发。残留物经快速柱层析[SiO2；在戊烷中的5％EtOAc增加到极性20％]，得到标题苯酚(2.2g，18％)；δH(CDCl3，400MHz)2.41(3H，s)，4.98(1H，s)，6.52(1H，dd)，6.62(1H，d)，7.16(1H，d)；MS m/z(ES-)173(M-H+).
制备例184-[3-甲氧基-5-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]烟醛 混合4-氯烟醛[按照D.Albanese，M.Penso，M.Zenoni，Synthesis1999，1294-1296](77mg，0.54mmol)、制备例6的苯酚(100mg，0.54mmol)、碳酸钾(150mg，1.08mmol)和DMF(0.5mL)，60℃加热混合物15小时。冷却到室温后，加水5mL稀释混合物，继用乙醚(2×5mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，蒸发，得到棕色油状标题化合物(150mg，95％)。1H NMR显示该物质具有足够纯度(90-95％)，无需进一步纯化可直接使用；δH(CDCl3，400MHz)2.29(3H，s)，2.49(3H，s)，3.85(3H，s)，6.52(1H，s)，6.61(1H，s)，6.71(1h，d)，8.52(1H，d)，8.96(1H，s)，10.55(1H，s)；MS m/z(ES+)290(MH+).
制备例19-37下列式IIa化合物，亦即其中L为-C(H)-，M为-N-，Q为-C(H)-，U为-C(H)-且T为CHO的通式II化合物，是以4-氯烟醛和所示酚为原料按照制备例18的类似方法制备。除非另有说明，原料酚均为市售品或按本文所述制备。粗产物通常具有足以适用于下一步骤的纯度，无需进一步纯化。


a2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-醇按照Synth.Commun.1991，21，959-964制备。
b3-乙基-4-(甲硫基)苯酚按照J.Med.Chem.1983，26，746制备。
制备例38-39下列式IIb化合物，亦即其中L为-C(H)-，M为-C(H)-，Q为-C(H)-，U为-N-且T为CHO的通式II化合物，是以2-氯烟醛(按照Chem.Pharm.Bull.，2000，48，694制备)和所示市售的酚为原料按照制备例18的类似方法制备。粗产物通常具有足以适用于下一步骤的纯度，无需进一步纯化。
制备例404-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-7-基氧基)-N，6-二甲基烟酰胺 混合制备例1产物(1.00g，5.42mmol)与制备例9产物(911mg，5.42mmol)、碳酸钾(1.49g，10.8mmol)和DMF(5mL)。然后加热混合物到90-100℃，在此温度下搅拌20小时。在高真空下除去溶剂，残留物在DCM/甲醇/880 NH3(93∶7∶1)混合物中淤浆化。通过SiO2短柱过滤混合物，用同样溶剂混合物洗脱，并蒸发滤液，得到灰白色固体。用乙醚研制得到标题化合物(1.23g，72％)；δH(CDCl3，400MHz)2.44(3H，s)，3.01(3H，d)，3.18(2H，m)，4.46(2H，m)，6.46(1H，s)，6.63(2H，s+d)，7.12(1H，d)，7.39(1H，brs)，9.10(1H，s)；MS m/z(TS+)317(MH+).
制备例41-44下列式IIc化合物，亦即其中L为-C(H)-，M为-N-，Q为-C(Me)-，R为-C(H)-且T为-C(O)NHMe的通式II化合物，是以制备例1产物和所示酚为原料按照制备例40的类似方法制备。在某些情况下，产物通过硅胶快速色谱纯化。
制备例456-甲基-4-[4-甲基-3-(甲硫基)苯氧基]烟酰胺 标题化合物系以制备例2产物和4-甲基-3-(甲硫基)苯酚(按照L.Testaferri，M.Tiecco，M.Tingoli，D.Chianelli，F.Maiolo，Tetrahedron，1982，38，2721-2724制备)为原料，按照制备例40的类似方法制备；δH(CD3OD，400MHz)2.31(3H，s)，2.40(3H，s)，2.44(3H，s)，6.57(1H，s)，6.87(1H，dd)，7.05(1H，d)，7.26(1H，d)，8.81(1H，s)；MS m/z(TS+)289(MH+).
制备例466-甲基-4-[4-氯-3-(甲硫基)苯氧基]烟酰胺 标题化合物系以制备例2产物和制备例17的酚为原料，按照制备例40的类似方法制备；δH(CDCl3，400MHz)2.42(3H，s)，2.44(3H，s)，5.85(1H，br)，6.40(1H，s)，6.80(1H，dd)，6.86(1H，d)，7.24(1H，br)，7.40(1H，d)，9.19(1H，s)；MS m/z(ES+)309(MH+).
制备例473-(3-甲基-4-甲硫基苯氧基)异烟腈
在DMF(20mL)中混合制备例71产物(500mg，3.61mmol)与3-甲基-4-甲硫基苯酚(556mg，3.61mmol)和碳酸钾(748mg，5.41mmol)。搅拌混合物，加热到110℃反应15小时。冷却到室温后，加水(150mL)稀释混合物，继用EtOAc(3×100mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，蒸发至干。残留物经快速色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH(100∶0-99∶1)]，得到无色油状标题化合物(840mg，91％)；δH(CDCl3，400MHz)2.32(3H，s)，2.44(3H，s)，6.92(2H，m)，7.18(1H，d)，7.47(1H，d)，8.27(1H，s)，8.40(1H，d)；MS m/z(TS+)257(MH+).
制备例48-63下列式IId化合物，亦即其中T为氰基的通式II化合物，是以制备例71化合物和所示酚为原料按照制备例47的类似方法制备。


a由市售品3-氯-2-吡嗪甲腈和4-三氟甲基苯酚制备。
b以市售品苯酚和3-氯-2-吡啶甲腈[按照W.K.Fife，Heterocycles 1984，22，93-96制备]为原料制备。
c4-甲基-3-(甲硫基)苯酚按照L.Testaferri，M.Tiecco，M.Tingoli，D.Chianelli，F.Maiolo，Tetrahedron，1982，38，2721-2724制备。
d3-乙基-4-(甲硫基)苯酚按照P.Jacob III，A.T.Shulgin，J.Med.Chem.1983，26，746制备。
e4-(乙硫基)苯酚按照E.Miller，R.R.Reed，J.Am.Chem.Soc.，1933，55，1224制备。
制备例643-[3-甲基-4-(甲硫基-苯氧基]异烟酰胺 (i)3-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]异烟酸的制备向制备例47的腈(32.3g，由0.12mmol 3-氯异烟腈制备得到的未经柱层析纯化的物质)的EtOH(200mL)溶液中加入6M NaOH(200mL)，加热回流混合物7小时。冷却到室温后，减少体积至大约200mL，然后加水(800mL)稀释混合物。利用冰浴维持温度低于35℃用浓HCl调节pH至1，过滤所产生的膏状沉淀。将这种含水湿糊状物转移到2L圆底烧瓶内，悬浮在甲苯中，真空浓缩(3×500mL)。50℃真空干燥过夜，得到亮棕色粉末标题酸(35g)，无需进一步纯化，直接用于下一步骤；δH(CD3OD，400MHz)2.27(3H，s)，2.40(3H，s)，6.87(2H，m)，7.24(1H，d)，7.95(1H，br)，8.28(1H，s)，8.47(1H，d).
(ii)3-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]异烟酰胺的制备向上步酸(35g)的THF(600mL)悬浮液中加入CDI(19.46g，0.12mol)，室温搅拌混合物80分钟。反应液表面用氮气冲洗以除去CO2，然后在15分钟内逐滴加入2M的甲胺THF溶液(88mL，0.176mol)。搅拌混合物过夜，然后真空除去溶剂。将残留物溶于乙醚(1L)，用饱和NH4Cl(aq)(2×300mL)、2M NaOH(2×300mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到标题酰胺(28.3g，82％(按3-氯异烟腈计))，为橙色泡沫物；δH(CDCl3，400MHz)2.37(3H，s)，2.48(3H，s)，3.02(3H，d)，6.93(2H，m)，7.21(1H，d)，7.60(1H，br)，8.07(1H，d)，8.20(1H，s)，8.44(1H，d)；MS m/z(ES+)211(MNa+).
制备例652-(3，4-二氯苯氧基)烟甲醛 氮气氛下，在配有冷凝器和磁力搅拌器的250mL圆底中，向K2CO3(7.0g，51mmol)在70mL无水DMF悬浮液中加入3，4-二氯苯酚(2.9g，17.8mmol)。搅拌混合物15分钟，加入2-氯烟甲醛(2.4g，17mmol，按照J.Heterocycl.Chem.1995，32，1595制备)，加热混合物至90-100℃反应5小时。在反应冷却到室温过夜后，加水稀释混合物，继用EtOAc萃取三次。水层然后再用EtOAc萃取，合并有机层，用水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到棕色固体，进一步真空干燥过夜，然后以EtOAc重结晶，得到褐色结晶标题产物，1.6g；m.p.97-99℃。随后获得第二批重0.716g的褐色结晶，浓缩滤液另外得到2.65g基本纯净的标题产物；δH(CDCl3，400MHz)7.08(1H，dd)，7.17(1H，m)，7.43(1H，d)，7.49(1H，d)，8.25(1H，dd)，8.33(1H，dd)，10.50(1H，s).
制备例664-(3，4-二氯苯氧基)烟甲醛 标题化合物以3，4-二氯苯酚和4-氯烟甲醛(按照D.Albanese，M.Penso，M.Zenoni，Synthesis 1999，1294-1296制备)为原料，按照制备例65所述制备；δH(CDCl3，400MHz)6.71(1H，d)，7.04(1H，dd)，7.27(1H，m)，7.55(1H，d)，8.02(1H，s)，8.60(1H，dd)，10.54(1H，s)；MS m/z268(MH+).
制备例672-(3，4-二氯苯氧基)-3-喹啉甲醛 标题化合物以3，4-二氯苯酚和2-氯-3-喹啉甲醛(Aldrich ChemicalCo.)为原料，按照制备例65所述制备；δH(CDCl3，400MHz)7.19(1H，m)，7.50(3H，m)，7.74(2H，m)，7.91(1H，dd)，8.75(1H，s)，10.59(1H，s)；MS m/z318，320(MH+).
制备例682-(4-氯苯氧基)-N，N-二甲基烟酰胺
5分钟内，向快速搅拌着的10mL苯与二甲胺(2.6mL，40％溶液)混合液中加入2-(4-氯苯氧基)烟酰氯浆状物(0.536g，2mmol，Maybridge Chemical Co.)。两相混合物在室温下搅拌18小时，然后加水和苯稀释。水层进一步用苯萃取，合并有机层，洗涤(盐水、水)，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到浅黄色油状产物(0.432g)；δH(CDCl3，400MHz)8.14(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.33(m，2H)，7.03(m，3H)，3.12(s，3H)，2.99(s，3H)；MS m/z 279，277(MH+).
制备例695-溴-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]烟酸 将5-溴-2-氯烟酸(2.36g，10mmol)、4-三氟甲氧基苯酚(2.14g，12mmol)和K2CO3(4.14g，30mmol)在DMF(30mL)中的混合物于140℃加热24小时。冷却到室温后，加水(150mL)稀释混合物，用乙酸调pH至6。混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，蒸发，得到一油体。用水研制此油体，得到粘稠固体，过滤，先后用水、戊烷洗涤。将所得米色固体悬浮在另一份戊烷中，超声处理，过滤，60℃真空干燥，得到米色固体产物(0.92g，24％)；δH(CDCl3，300MHz)7.19(2H，m)7.28(2H，m)，8.35(1H，s)，8.58(1H，s)；MS m/z(TS+)378，380(MH+).
制备例705-溴-N，N-二甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]烟酰胺 向制备例69(880mg，2.3mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.83mL，10.5mol)、HOBt(472mg，3.5mmol)和WSCDI(537mg，2.8mmol)，形成棕色溶液。顺序加入MgSO4(2g)和二甲胺盐酸盐(380mg，4.7mmol)，在室温下搅拌混合物2小时。Tlc分析显示仍剩余有原料，故再加入一份WSCDI(100mg，0.5mmol)和二甲胺盐酸盐(190mg，2.3mmol)，继续搅拌2小时。加入水(50mL)，分出有机层，水层用CH2Cl2(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残留物经柱层析纯化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(99∶1∶0.1)]，得到所需产物(355mg，38％)；δH(CDCl3，300MHz)3.02(3H，s)，3.14(3H，s)，7.15(2H，m)，7.23(2H，m)，7.85(1H，d)，8.19(1H，d)；MS m/z(ES+)405，407(MH+).
制备例713-氯-异烟腈
标题化合物按照改进的J.Rokach和Y.Girard，J.Heterocycl.Chem.1978，15，683-684的基本方法制备。20℃、氮气氛下，在配备回流冷凝器的反应器中，将4-氰基吡啶-N-氧化物(250g，2.08mol)分批加到搅拌着的PCl5(599.94g，2.88mol)与POCl3(800mL，8.71mol)悬浮液内。加料期间温度升高至41℃。100℃搅拌混合物3小时，然后冷却到95℃，转移到由6M HCl(200mL)与6∶4的冰水混合物(5994g)组成的混合物中，控制转移速率保持温度低于15℃(约35分钟)。冷却所形成的棕色溶液低于5℃，加33％NaOH水溶液(约4.5L)调pH至4.15，期间保持温度低于5℃。过滤产生的米色沉淀，用水(4×500mL)充分洗涤，尽可能抽干。将残留物悬浮于水(1.5L)和正庚烷(7L)中，于30℃搅拌1小时。分出水相，进一步用正庚烷(2×2L)萃取，每次在30℃下搅拌30分钟。合并的庚烷层，干燥(Na2SO4，136g)，过滤，减压浓缩所得溶液至重1.9kg(约3L)，此时产物开始结晶。冷却混合物到0℃，搅拌1.5小时，然后过滤产物，用冰冷正庚烷(2×125mL)洗涤，室温下在循环空气干燥器中干燥，得到结晶固体产物(129.08g，44.8％)；m.p.73.4℃。
生物活性如下所述测试本发明一些化合物抑制人5-羟色胺转运体摄取5-羟色胺之能力的生物活性。
(i)细胞培养将被人5-羟色胺转运体(hSERT)、去甲肾上腺素转运体(hNET)或多巴胺转运体(hDAT)稳定转染的人胚胎肾细胞(HEK-293)在标准细胞培养技术下培养(37℃、5％CO2下在DEME培养基(补加有10％渗析胎牛血清(FCS)、2mM I-谷氨酰胺和250μg/ml遗传霉素)中培养细胞)。收获用于试验的细胞，得到含750,000细胞/ml的细胞悬液。
(ii)测定抑制效力将所有试验化合物都溶于100％DMSO中，在测定缓冲液中稀释到适当试验浓度。测定在96孔滤膜底板中进行。细胞(7500细胞/测定孔)在含有试验化合物、标准抑制剂或化合物赋形剂(1％DMSO)的标准测定缓冲液中预温育5分钟。加入3H-5-羟色胺、3H-去甲肾上腺素或3H-多巴胺底物启动反应。所有反应均于室温下在摇动培养箱中进行。对于hSERT和hDAT试验，温育时间为5分钟，而hNET试验的温育时间则为15分钟。利用多头抽真空装置移去反应混合物，接着迅速用冰冷测定缓冲液洗涤，由此终止反应。然后测量掺入到细胞内的3H-底物数量。
在微波炉中干燥试验板，加入闪烁液，测定放射活性。试验化合物的效力用IC50值表示(即50％抑制放射性标记底物特异性摄取到细胞中需要的试验化合物浓度)。
(iii)标准测定缓冲液组成盐酸trizma(26mM)NaCl(124mM)KCl(4.5mM)KH2PO4(1.2mM)MgCl2.6H2O(1.3mM)抗坏血酸(1.136mM)葡萄糖(5.55mM)pH 7.40CaCl2(2.8mM)优降宁(100μM)注缓冲液的pH值在加入CaCl2和优降宁之前用1M NaOH调至7.40。
(iv)测定参数总汇
本发明化合物是强有效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
具有小于等于50nM 5-羟色胺再摄取抑制(SRI)IC50值的化合物包括下列实施例的标题化合物18-28，30-44，46-49，51-52，55，58-72，74-78，80-88，90-106和108。
具有小于等于25nM 5-羟色胺再摄取抑制(SRI)IC50值且对5-羟色胺再摄取的抑制效力比对多巴胺重再摄取或去甲肾上腺素再摄取的抑制效力高100倍或以上的化合物包括下列实施例的标题化合物18-23，25，27-28，30-35，38，40，42，44，46-49，51-52，55，58-62，64-68，70，72，78，80-85，87-88，90-92，94-98，101，105和108。
具有小于等于25nM 5-羟色胺再摄取抑制(SRI)IC50值且对5-羟色胺再摄取的抑制效力比对多巴胺再摄取和去甲肾上腺素再摄取的抑制效力高100倍或以上的化合物包括下列实施例的标题化合物18-22，27-28，30-35，38，44，46-48，51，59，61，64-67，78，80，82，84，87-88，90-92，95-98和101。
权利要求
1.式(I)化合物，其可药用盐、溶剂化物或多晶型物 其中L和U可以相同或不同，并且为-N-，-N+(-O-)-或-C(H)-；M和Q可以相同或不同，并且为-N-，-N+(-O-)-或-C(R4)-；其中环A包含1或2个氮原子，并且其中当L，U，M或Q为-N+(-O-)-时，环A不含其它氮原子；R1和R2可以相同或不同，并且为氢，C1-C6烷基，(CH2)m(C3-C6环烷基)，其中m＝0，1，2或3，或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷环；W，Y和Z可以相同或不同，并且为氢，卤素，C1-C6烷基，CF3，OCF3，C1-C4烷硫基或C1-C4烷氧基；或者Y和Z如此连接，使得Y和Z与互连原子一起形成稠合5-至7-元碳环或杂环，这种环可以是饱和、不饱和或芳香性的，并且其中当Y和Z形成杂环时，除碳原子外，连接链还包含1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子；而且其中的W，Y和Z不能同时为氢；和各R4独立地为A-X，其中A＝-(CH2)p-，其中p为0，1或2；X为氢，CONR6R7，SO2NR6R7，SO2NHC(＝O)R6，羟基，C1-4烷氧基，NR8SO2R9，NO2，NR6R11，CN，CO2R10，SR10，S(O)R9或SO2R10；R6，R7，R8和R10可以相同或不同，并且为氢或任选被一个或多个R12独立取代的C1-6烷基；R9为任选被一个或多个R12独立取代的C1-6烷基；R11为氢，任选被一个或多个R12独立取代的C1-6烷基，C(O)R6，CO2R9，C(O)NHR6或SO2NR6R7；R12为氟，羟基，CO2H，C3-6环烷基，NH2，CONH2，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基或含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子且任选被一个或多个R13独立取代的5-或6-元杂环；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选被一个或多个R13独立取代的4-、5-或6-元杂环；或者含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子且任选被一个或多个R13独立取代的5-或6-元杂环；其中R13为羟基，C1-C4烷氧基，氟，C1-C6烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，-NH2，-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；或者当M和Q都为CR4时，这两个R4基团可以如此连接，使得它们与互连原子一起形成5-至7-元的碳环或杂环，这种环可以是饱和、不饱和或芳香性的。
2.根据权利要求1的化合物，其中L，U，M和Q中仅有一个为-N-或-N+(-O-)-。
3.根据权利要求2的化合物，其中L为-C(H)-。
4.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，并且为氢或C1-C6烷基，或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷环。
5.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R1为甲基和R2为氢或甲基，或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷环。
6.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R1为甲基和R2为氢或甲基。
7.根据前述任一项权利要求的化合物，其中W为氢，C1-6烷基，C1-4烷氧基或卤素。
8.根据前述任一项权利要求的化合物，其中W为氢，甲基或乙基；Y和Z可以相同或不同，并为氢、甲基、乙基、CF3、OCF3、甲硫基、乙硫基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或溴；或者Y和Z如此连接，使得Y和Z连同互连原子一起形成稠合的5-7元碳环或杂环，这种环可以是饱和、不饱和或芳香性的，并且其中当Y和Z形成杂环时，除碳原子外，连接链还包含1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子；其中W，Y和Z不能同时为氢。
9.根据前述任一项权利要求的化合物，其中W为氢；Y和Z可以相同或不同，并为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲硫基、乙硫基、甲氧基或乙氧基；或者Y和Z如此连接，使得Z和Y连同互连原子一起形成含有一个或多个硫原子的稠合5-7元杂环；其中Y和Z不能同时为氢；
10.根据前述任一项权利要求的化合物，其中当Y和Z连同它们所连接的原子一起形成含有一个或多个硫原子的稠合5-7元杂环时，形成稠合环的连接链为-S(CH2)2-，-CH2S-CH2-或-S(CH2)2O-，其中这些连接链的两端对应于Y和Z两个基团。
11.根据前述任一项权利要求的化合物，其中，当存在时，各R4独立地为-(CH2)p-X，其中p为0，1或2；X为氢，CONR6R7，SO2NR6R7，SO2NHC(＝O)R6，羟基，C1-4烷氧基，NR8SO2R9，NO2，NR6R11，CN，CO2R10，SR10，S(O)R9或SO2R10；其中R6，R7，R8，R10或R11可以相同或不同，并且为氢或C1-6烷基；以及R9为C1-6烷基。
12.根据前述任一项权利要求的化合物，其中，当存在时，各R4独立地为-(CH2)p-X，其中p为0或1；X为氢，CONR6R7，SO2NR6R7，NR8SO2R9，羟基或NR6R11；其中R6，R7，R8，或R11可以相同或不同，并且为氢或C1-6烷基；以及R9为C1-6烷基。
13.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列N-甲基-N-({4-[4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)胺，N-{[4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-吡啶基]甲基}-N-甲基胺，N-({4-[3-氯-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-N-甲基胺，N-甲基-N-({3-[4-(甲硫基)苯氧基]-4-吡啶基}甲基)胺，N-甲基-N-({3-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-4-吡啶基}甲基)胺，N-{[4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-7-基氧基)-6-甲基-3-吡啶基]甲基}-N-甲基胺，N-甲基-N-({6-甲基-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)胺，N-({4-[3-氯-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基胺，N-({4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基胺，N，N-二甲基-N-({3-[4-(甲硫基)苯氧基]-4-吡啶基}甲基)-胺，N-{[4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-吡啶基]甲基}-N，N-二甲基胺，N-({4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基胺，N，N-二甲基-N-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)胺，N，N-二甲基-N-({4-[4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)胺，和N，N-二甲基-N-({4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-胺。
14.一种组合物，其包括权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物，以及可药用的稀释剂或载体。
15.用作药物的权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物。
16.权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂化物或多晶型物在制备用于治疗或预防与单胺转运体功能调控有关之疾病的药物方面的应用。
17.权利要求16所述的用途，其中所述病症选自高血压、抑郁症、泛化性焦虑症、恐怖症、创伤后紧张综合症、回避人格病、早泄、进食障碍疾患、肥胖症、化学品依赖性、丛集性头痛、偏头痛、疼痛、阿尔茨海默病、强迫观念与行为障碍、恐慌症、记忆障碍、帕金森病、内分泌紊乱、血管痉挛、小脑性共济失调、胃肠道疾病、精神分裂症的负性综合症、经前期综合症、肌纤维痛综合症、压迫性尿失禁、图雷特综合症、拨毛癖、盗窃癖、男性阳痿、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、慢性振发性偏头痛、头痛(伴有血管疾病)、情绪不稳定性、病理性喊叫、睡眠障碍疾患(猝倒)和休克。
18.权利要求16和17所述的用途，其中所述病症选自抑郁症、注意力不集中的过度反应症、强迫观念与行为障碍、创伤后精神紧张性障碍、物质滥用症或性功能障碍。
19.权利要求16-18中任一项所述的用途，其中所述病症为早泄。
全文摘要
本发明涉及显示出作为选择性5－羟色胺再摄取抑制剂之活性的式(I)化合物。
文档编号C07D409/12GK1656072SQ02809250
公开日2005年8月17日 申请日期2002年3月27日 优先权日2001年4月11日
发明者M·D·亚当, M·D·安德鲁斯, G·E·于默, D·赫普沃思, H·R·小霍华德, D·S·米德尔顿, A·斯托比 申请人:辉瑞大药厂