专利名称：一类具有抗肿瘤活性的果糖螺环类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的果糖接螺环类化合物。
背景技术：
噁二唑及噁二唑啉类化合物具有广泛的抗菌活性，螺环类衍生物作为药物和广谱抗菌素具有相当重要的用途，噁二唑螺环类衍生物也表现出多种生物活性，糖基杂环化合物的合成近年来也引起了人们的极大关注。S.Bouifraden等人合成了一类糖肽螺杂环化合物，利用糖基在生物体内的分子识别来修饰蛋白质的生物活性.。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有抗肿瘤活性的新型果糖螺环类化合物，其通式为 在式(I)及(II)中，R为芳基，优选苯基，取代芳基，优选取代苯基(例如卤素、OH、硝基、烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、胺基、酸基、氧代基等取代的苯基)，芳香杂环基(例如吡啶环，噻二唑，噁二唑及噁二唑啉类杂环等)和取代芳香杂环基(例如取代的上述杂环基)，其中更优选R为对溴苯基、对甲氧基苯基。
本发明的另一个目的是提供制备本发明的果糖3-位接螺杂环类化合物的方法，所述方法包括将保护的(例如双丙叉)果糖3-位羟基(OH)氧化成羰基(例如用PDC或Swern氧化剂，在CH2Cl2及Ac2O条件下)，获得(III)
然后(III)与芳酰肼类化合物回流(例如在醇类如甲醇等溶剂中)，得到芳酰腙(IV) 其中R＝芳基(例如苯基)，取代芳基(优选取代苯基，例如对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，邻羟基苯基，对甲氧基苯基)，芳香杂环基(例如吡啶环，噻二唑，噁二唑及噁二唑啉类杂环)，和取代芳香杂环基，上述果糖3-位接芳酰(IV)与乙酸酐回流，即可得到(I) (I)脱保护(例如在90％CF3COOH中搅拌数分钟)，可以得到脱保护基的化合物(II) 上述(I)，(II)，(III)，(IV)中的取代基R优选为R＝对溴苯基及对甲氧基苯基。制备本发明的起始原料为商品购买试剂。
本发明的再一个目的是提供所述化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明实施例中利用乙酸酐酰化并合环，合成了一系列螺环化合物，并进行了体内，体外抗肿瘤活性试验。结果表明，R为对溴苯基及对氧基苯基取代的上述化合物在抑制肿瘤血管生长等方面具有较好活性。本发明涉及的糖类化合物可以以其自由形式存在，也可以药物上可以接受的形式，例如盐或酯的形式存在。
本发明的还有一个目的是提供包括上述化合物的药物组合物。根据本发明的这些药物组合物包括有效量的结构式(I)和/或(II)的化合物与药学可接受的载体或稀释剂，这些在本领域中是已知的。载体包括例如生理盐水，明胶，阿拉伯树胶，乳糖，微晶纤维素，淀粉，改性淀粉，纤维素，改性纤维素，羟乙酸钠，磷酸氢钙，硬脂酸镁，滑石，胶体二氧化硅等。这种组合物还可含有其它药学活性试剂，和普通添加剂，如稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，香味剂，缓冲剂等。
根据本发明的组合物例如能够配制成用于口服给药的固体或液体形式，如片剂、丸剂、口服液等，用于非肠道给药的无菌溶液、悬浮液或乳液形式，喷雾剂等等。
图1是本发明的反应程序图。
以下通过实施例来说明本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，不构成对本发明范围的任意限制。本领域的技术人员清楚，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以做出一些变化和修改，它们均包括在本发明的范畴内。
具体实施例果糖3-位接螺杂环的合成实施例1D-果糖(18g，0.1mol)，悬浮于丙酮(350ml)中，滴加浓硫酸(1.5～1.75ml)剧烈搅拌至固体消失，用NaOH中和至中性，静置，虑去固体，蒸去大部分丙酮，残余物加水溶解，用CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥，蒸去CH2Cl2，得白色针状固体，M＝13～14g，产率51％～54％，m.p.＝116~117℃。
将所得产物(30.5g)和PDC(33.0g)溶于无水CH2Cl2(174ml)，油浴搅拌加热，滴加重Ac2O(32ml)，回流50分钟，溶液由褐色变为黑色，TLC检测，展开剂苯∶甲醇∶乙醚＝8∶1∶1(V)，冷却，加入大量乙醚，柱层析分离，产物用无水乙醇和甲苯反复减压蒸馏，除去Ac2O，得白色固体(III)24g，产率90％，m.p.101~102℃。
化合物(III)(0.26g，1.02mmol)，和芳酰肼对溴苯基苯甲酰肼(1.07mmol)溶于含有乙酸(0.2mi)甲醇(5ml)，在60～65油浴搅拌，TLC检测，蒸去溶剂，柱层析分离，得(IV)。化合物(IV)(4.0mmol)溶于乙酸酐中(5ml)，在搅拌下回流至原料消失，冷却，倒入冰水中，用NaOH中和，CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥，除去溶剂得棕色糖浆，石油醚和乙酸乙酯分离，得(I)，(I)与90％CF3COOH中搅拌得(II)。反应程序如图1所示。
实施例2与实例1相同，只是使用对甲氧基苯甲酰肼代替对溴苯基苯甲酰肼，同样得到了实例1的产物。
实施例3与实例1相同，只是使用苯甲酰肼代替对溴苯基苯甲酰肼，同样得到了实例1的产物。
实施例4与实例1相同，只是使用邻羟基苯甲酰肼代替对溴苯基苯甲酰肼，同样得到了实例1的产物。
实施例5与实例1相同，只是使用烟酰肼代替对溴苯基苯甲酰肼，同样得到了实例1的产物。
实施例6与实例1相同，只是使用对氯苯甲酰肼代替对溴苯基苯甲酰肼，同样得到了实例1的产物。
实施例7与实施例1相同，只是使用对氟苯甲酰肼代替对溴苯基苯甲酰肼，同样得到了实例1的产物。
抗肿瘤活性试验1.动物昆明种小鼠，雄性，体重18-22克。
2.肿瘤细胞株小鼠肉瘤180(S180)。
3.方法从小鼠腹腔内取肿瘤细胞，经处理后将细胞稀释为5×106/ml。在无菌条件下，按0.2ml/只，接种于小鼠左前肢腋下。接种24h后，分组给药，每天腹腔注射给药一次，连续10天。第12天剥瘤称重，计算每组平均瘤重，标准差及P值。
4.结果(1)对溴取代化合物(I)25、50mg/kg和阳性对照30mg/kg对小鼠肉瘤180的抑制作用，抑制率分别为36％(P＜0.01)、43.7％(P＜0.01)和78.8％(P＜0.001)。(2)对甲氧基取代化合物(I)15、30mg/kg和阳性对照30mg/kg对小鼠肉瘤180的有抑制作用，抑制率(％)为30.9％、36.4％和78.8％(P＜0.001)。
权利要求
1.一类新型果糖螺环类化合物，其通式为 在式(I)及(II)中，R为芳基，取代芳基，芳香杂环基，和取代芳香杂环基。
2.根据权利要求1的果糖螺环类化合物，其中R为苯基，卤素、OH、硝基、烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、胺基、酸基、氧代基等取代的苯基，吡啶环基，噻二唑基，噁二唑基，噁二唑啉类杂环基，或取代的吡啶环基、噻二唑基、噁二唑基或噁二唑啉类杂环基。
3.根据权利要求1的果糖螺环类化合物，其中R为对溴苯基、对甲氧基苯基。
4.制备权利要求1-3中任一项的果糖螺环类化合物的方法，所述方法包括将保护的(例如双丙叉)果糖3-位羟基(OH)氧化成羰基，获得(III) 然后(III)与芳酰肼类化合物回流，得到芳酰腙(IV) 其中R＝芳基，取代芳基(例如对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，邻羟基苯基，对甲氧基苯基)，芳香杂环基(例如吡啶环，噻二唑，噁二唑及噁二唑啉类杂环)，或取代芳香杂环基，上述果糖3-位接芳酰(IV)与乙酸酐回流，即可得到(I) (I)脱保护，得到脱保护基的化合物(II)
5.根据权利要求4的方法，其中R为对溴苯基或对甲氧基苯基。
6.权利要求1-3中任一项的果糖螺环类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
7.包括权利要求1-3中任一项的化合物的药物组合物，所述药物组合物包括有效量的结构式(I)和/或(II)的化合物与药学可接受的载体或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及右式果糖接螺杂环化合物其中R＝苯基，取代苯基，芳香杂环基，取代芳香杂环基。该结构能够抑制肿瘤生长，可作为抗肿瘤药物用于治疗肿瘤。
文档编号C07H19/00GK1530371SQ0311961
公开日2004年9月22日 申请日期2003年3月17日 优先权日2003年3月17日
发明者李中军, 张素娜, 崔景荣, 于建新, 蔡孟深 申请人:北京大学