专利名称：制备8－氯－10，11－二氢－4－氮杂－5H－二苯并[a,d]－5－环庚酮的方法
技术领域：
本发明涉及第二代非镇静抗组胺氯雷他定的重要中间体，即8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a，d]-5-环庚酮的新的制备方法。
背景技术：
8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a，d]-5-环庚酮是第二代非镇静抗组胺药氯雷他定重要中间体，其结构式如下 美国专利(US4731447)报道了下面的合成方法 其过程是将3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(1，1-二甲基乙基)-2-吡啶甲酰胺在40％硫酸水溶液中剧烈搅拌下水解为3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸，将所得的化合物与HCl气体生成盐酸盐，与SOCl2生成酰氯后，再与AlCl3作用发生傅克反应，生成目标化合物。该方法的缺点是总转化率低、后处理繁琐、而且设备腐蚀大、工业化设备要求高。
世界专利WO96/31478报道了下述合成方法
将起始化合物在POCl3作用下生成3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲腈，再将在CF3SO3H作用下生成的中间体直接水解得到目标化合物。该方法的缺点在于CF3SO3H的使用，成本高，对设备和环保要求很高，而且总转化率偏低，环合时有邻位的副产物生成。
Frank J.villain(J.Heterocyclic.Chem.1971，73-81)等报道了一种避免生成邻位副产物的方法。将化合物3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(1，1-二甲基乙基)-2-吡啶甲酰胺与POCl3反应生成3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲腈后，用KOH的乙醇溶液水解生成的化合物3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸，再与SOCl2在溶剂苯中反应生成酰氯，在AlCl3的作用下发生傅克反应生成目标化合物8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a，d]-5-环庚酮。
该方法尽管选择性有所提高，但仍需要三步反应，傅克反应前需将多余的SOCl2在高真空度下抽尽，对设备要求高，而且用到了有毒溶剂苯、后处理困难、成本高。而且经我们反复实验，未能达到文献收率。
世界专利WO00/30589报道了下述合成方法
将起始化合物在CH2Cl2中与PCl5作用后与AlCl3发生傅克反应，生成的中间体直接水解得到目标化合物。该方法工艺路线短、反应的选择性相对较高、是一种相对经济的合成方法。但该工艺使用的原料较难制备，工艺后处理过程繁琐。
因此，寻找一条更为经济、有效的合成该重要中间体的方法是十分必要的。
发明内容
本发明提供一种制备式(1)8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a，d]-5-环庚酮的方法，它包括将下述式(2)化合物在溶剂中与含磷试剂进行化学反应，然后直接在催化剂催化下发生傅克反应，再水解后一锅法得到目标式(1)化合物 在本发明的方法中，含磷试剂为选自五氯化磷、五氧化二磷、三溴氧化磷和三氯氧化磷中的一种或多种。催化剂为选自三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、四氯化锡和二溴化锌中的一种或多种。溶剂为氯代烃溶剂，具体是选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、氯苯中的一种或多种。
在本发明的方法中，各物料的配比是如此，即式(2)化合物∶含磷试剂∶催化剂的摩尔比为1∶1-5∶1-10。并且，式(2)化合物在溶剂中与含磷试剂发生化学反应的温度为0℃-溶剂的回流温度。在催化剂催化下发生傅克反应的温度为-20℃-溶剂的回流温度。
本发明的方法还包括回收目标式(1)化合物的步骤。
本发明的方法是这样实现的。首先，将式(2)化合物，即3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(1，1-二甲基乙基)-2-吡啶甲酰胺作为起始原料在溶剂中与含磷试剂进行化学反应，进行此化学反应的温度根据具体的溶剂而定，一般为0℃至溶剂的回流温度，较好为5℃-30℃；压力通常为常压。在此过程中所用的溶剂为氯代烃溶剂，具体是选自二氯甲烷(CH2Cl2)、二氯乙烷(C2H4Cl2)、四氯乙烷(C2H2Cl4)、氯苯(C6H5Cl)中的一种或多种，较好是二氯甲烷。所用的含磷试剂为选自五氯化磷(PCl5)、五氧化二磷(P2O5)、三溴氧化磷(POBr3)和三氯氧化磷(POCl3)中的一种或多种，较好是五氯化磷。对在此过程中加入的溶剂的量并无特别的限制，只要它能溶解式(2)化合物和含磷试剂就可。
然后，将上述反应获得的产物直接在催化剂催化下发生傅克反应，进行傅克反应的温度根据具体的溶剂而定，一般为-20℃至溶剂的回流温度，较好为0℃-20℃；压力通常为常压。在此过程中所用的催化剂为选自三氯化铝(AlCl3)、三氯化铁(FeCl3)、二氯化锌(ZnCl2)、四氯化锡(SnCl4)和二溴化锌(ZnBr2)中的一种或多种，较好是三氯化铝。
在本发明中，各物料的配比是如此，即式(2)化合物∶含磷试剂∶催化剂的摩尔比为1∶1-5∶1-10，较好为1∶1.2-2∶2-4。
最后，加入水，经水解后一锅法得到目标式(1)化合物。在本发明中，一般在常温和常压下进行水解，并且，对水解所用的水的量并无特别的限制，只要水解完全就可。
本发明的方法还包括回收目标式(1)化合物的步骤，即将所得的产物过滤，水层用碱性溶液调节pH值至碱性，再萃取；有机层用酸性溶液反萃取后用碱性溶液调节pH值至碱性，再萃取；有机层经碱洗、水洗、干燥后，旋出溶剂后得到的油状物再重结晶，即可得到白色晶体状的目标式(1)化合物产品。
与已有技术相比，本发明的效果无疑是显著的。首先，本发明的方法将传统合成方法的2-3步反应缩短为一锅法反应，操作过程简单易行，大大缩短了工艺流程。其次，本发明使用的原料价廉易得，而且反应的选择性高，避免了邻位环合副产物的生成，使所得的产品具有高的纯度(HPLC含量≥99％)，大大降低了工艺成本，故本发明的方法有利于工业化生产。
具体实施例方式
下面，结合实施例对本发明作进一步详细的说明，但应明白的是，本发明并不局限于这些具体的实施例。
在下述实施例中，所用的原料均可以在市场上购得，测量熔点所用的显微熔点仪为XT4-100X(型号)，测量核磁共振谱所用的核磁共振仪为Brucker AM-500(型号)。
实施例1将化合物3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(1，1-二甲基乙基)-2-吡啶甲酰胺(40g，0.125mol)溶于150ml的CH2Cl2中，5℃下滴加至PCl5(95％，52g，0.25mol)的CH2Cl2(150ml)溶液中，搅拌至原料反应完全，20℃下将67g无水AlCl3(0.5mol)加至溶液中，搅拌5h。然后倒于冰水中，加热回流1h，冷却至室温。水层用40％NaOH溶液缓慢中和至pH＝12，用CH2Cl2萃取；有机层用HCl溶液反萃取后用40％NaOH溶液中和至pH＝12，用CH2Cl2萃取。有机层经碱洗、水洗、无水MgSO4干燥后，旋出溶剂得到的油状物用异丙醚重结晶，得到白色晶体状的目标式(1)化合物16g，产率51.6％。经分析得到下述数据m.p.101-103℃；1H-NMR(CDCl3)δ(×10-6)8.72(d，1H)，8.06(d，1H)，7.65(d，1H)，7.25-7.35(m，3H)，3.17-3.26(m，4H).
实施例2将化合物3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(1，1-二甲基乙基)-2-吡啶甲酰胺(40g，0.125mol)溶于150ml的C2H4Cl2中，30℃下滴加至PCl5(95％，26g，0.125mol)的C2H4Cl2(150ml)溶液中，搅拌至原料反应完全，20℃下将20g无水FeCl3(0.125mol)加至溶液中，搅拌6h。然后倒于冰水中，加热回流1h，冷却至室温。水层用40％NaOH溶液缓慢中和至pH＝12，用C2H4Cl2萃取；有机层用HCl溶液反萃取后用40％NaOH溶液中和至pH＝12，用C2H4Cl2萃取。有机层经碱洗、水洗、无水MgSO4干燥后，旋出溶剂得到的油状物用异丙醚重结晶，得到白色晶体状的目标式(1)化合物12g，产率38.7％。经分析得到下述数据m.p.101-103℃；1H-NMR(CDCl3)δ(×10-6)8.72(d，1H)，8.06(d，1H)，7.65(d，1H)，7.25-7.35(m，3H)，3.17-3.26(m，4H).
实施例3将化合物3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(1，1-二甲基乙基)-2-吡啶甲酰胺(40g，0.125mol)溶于200ml的C6H5Cl中，0℃下滴加至POCl3(155g，0.625mol)的C6H5Cl(200ml)溶液中，搅拌至原料反应完全，-20℃下将170g无水ZnCl2(1.25mol)加至溶液中，搅拌6h。然后倒于冰水中，加热回流1h，冷却至室温。水层用40％NaOH溶液缓慢中和至pH＝12，用C6H5Cl萃取；有机层用HCl溶液反萃取后用40％NaOH溶液中和至pH＝12，用C6H5Cl萃取。有机层经碱洗、水洗、无水MgSO4干燥后，旋出溶剂得到的油状物用异丙醚重结晶，得到白色晶体状的目标式(1)化合物14g，产率45.2％。经分析得到下述数据m.p.101-103℃；1H-NMR(CDCl3)δ(×10-6)8.72(d，1H)，8.06(d，1H)，7.65(d，1H)，7.25-7.35(m，3H)，3.17-3.26(m，4H).
实施例4将化合物3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(1，1-二甲基乙基)-2-吡啶甲酰胺(40g，0.125mol)溶于150ml的二氯乙烷中，0℃下滴加至PCl5(95％，52g，0.25mol)的二氯乙烷(150ml)溶液中，搅拌至原料反应完全，25℃下将100g无水AlCl3(0.75mol)加至溶液中，搅拌5h。然后倒于冰水中，加热回流1h，冷却至室温。水层用40％NaOH溶液缓慢中和至pH＝12，用CH2Cl2萃取；有机层用HCl溶液反萃取后用40％NaOH溶液中和至pH＝12，用CH2Cl2萃取。有机层经碱洗、水洗、无水MgSO4干燥后，旋出溶剂得到的油状物用异丙醚重结晶，得到白色晶体状的目标式(1)化合物13g，产率42％。经分析得到下述数据m.p.101-103℃；1H-NMR(CDCl3)δ(×10-6)8.72(d，1H)，8.06(d，1H)，7.65(d，1H)，7.25-7.35(m，3H)，3.17-3.26(m，4H).
实施例5将化合物3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(1，1-二甲基乙基)-2-吡啶甲酰胺(40g，0.125mol)溶于150ml的C6H5Cl中，10℃下滴加至POBr3(95％，95.3g，0.25mol)的C6H5Cl(150ml)溶液中，搅拌至原料反应完全，0℃下将56.25g无水ZnBr2(0.25mol)加至溶液中，搅拌5h。然后倒于冰水中，加热回流1h，冷却至室温。水层用40％NaOH溶液缓慢中和至pH＝12，用C6H5Cl萃取；有机层用HCl溶液反萃取后用40％NaOH溶液中和至pH＝12，用C6H5Cl萃取。有机层经碱洗、水洗、无水MgSO4干燥后，旋出溶剂得到的油状物用异丙醚重结晶，得到白色晶体状的目标式(1)化合物11g，产率35.3％。经分析得到下述数据m.p.101-103℃；1H-NMR(CDCl3)δ(×10-6)8.72(d，1H)，8.06(d，1H)，7.65(d，1H)，7.25-7.35(m，3H)，3.17-3.26(m，4H).
尽管已对本发明的具体实施方式
作了详细的说明和描述，但应明白的是，在不偏离本发明权利要求范围的情况下，可以在形式上和实质上对本发明作出改进和改变，但它们都在本发明的范围内。
权利要求
1.一种制备式(1)8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a，d]-5-环庚酮的方法，它包括将下述式(2)化合物在溶剂中与含磷试剂进行化学反应，然后直接在催化剂催化下发生傅克反应，再水解后一锅法得到目标式(1)化合物
2.如权利要求1所述的方法，其中含磷试剂为选自五氯化磷、五氧化二磷、三溴氧化磷和三氯氧化磷中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的方法，其中催化剂为选自三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、四氯化锡和二溴化锌中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的方法，其中溶剂为氯代烃溶剂。
5.如权利要求4所述的方法，其中溶剂为选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、氯苯中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的方法，其中式(2)化合物含磷试剂催化剂的摩尔比为1∶1-5∶1-10。
7.如权利要求1所述的方法，其中式(2)化合物在溶剂中与含磷试剂发生化学反应的温度为0℃-溶剂的回流温度。
8.如权利要求1所述的方法，其中在催化剂催化下发生傅克反应的温度为-20℃-溶剂的回流温度。
9.如权利要求1所述的方法，它还包括回收目标式(1)化合物的步骤。
全文摘要
本发明涉及第二代非镇静抗组胺药氯雷他定的重要中间体8－氯－10，11－二氢－4－氮杂－5H－二苯并[a，d]－5－环庚酮的新的制备方法，该方法包括将下述式(2)化合物在溶剂中与含磷试剂进行化学反应，然后直接在催化剂催化下发生傅克反应，再水解后一锅法得到目标式(1)化合物本发明的合成方法反应步骤少、操作简单、产品纯度高(HPLC含量≥99％)、有利于工业化生产。
文档编号C07D221/00GK1640869SQ20041001588
公开日2005年7月20日 申请日期2004年1月16日 优先权日2004年1月16日
发明者吴范宏, 辛水波 申请人:上海康鸣高科技有限公司, 华东理工大学