专利名称：17β-取代-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮及其衍生物的制备方法
技术领域：
本发明属化学合成领域，涉及化合物17β-取代-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(美替诺龙)及其衍生物的制备方法。
背景技术：
美替诺龙，又名甲烯氢龙，化学名为17β-羟基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮，为一种较强的蛋白同化激素，其最大的优点是对肝脏的副作用极小。有关已有技术是，Wiechert R等于1960年合成了美替诺龙醋酸酯，合成路线如式1 上述的合成路线简短，步骤不多，但存在下列缺陷，重氮甲烷反应对环境的污染较严重，并且脱氮反应的副产物较多，且难除去，产物转化率不高等。
发明内容
本发明的目的是提供一种便易的，对环境污染轻，副产物少的合成美替诺龙醋酸酯的制备方法，本发明方法反应较成熟，条件不苛刻，能获得较高的收率和很高的收率。
本发明方法针对Wiechert R等的合成路线中重氮甲烷反应，产物转化率不高之不足，采用17β-乙酰氧基-5α-雄甾-1-烯-3-酮为原料，经环氧、氢解、缩酮化、氧化、格氏反应5步反应制得下式的化合物美替诺龙及其衍生物。
式中R＝-H， 其中R1＝-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH2C6H5。
通过式(I)的合成路线，采用17β-乙酰氧基-5α-雄甾-1-烯-3-酮为原料，在碱性过氧化氢的存在下进行环氧化反应，制得1α，2α-环氧-17β-羟基-5α-雄甾烷-3-酮；用H2/钯-碳酸钙催化氢解，制得1α，17β-二羟基-5α-雄甾烷-3-酮17-醋酸酯；然后在对甲苯磺酸的催化下在苯中与乙二醇共沸脱水，制得3，3-乙撑二氧代-5α-雄甾烷-1α，17β-二醇17-醋酸酯；然后不加分离在吡啶中用铬酸进行氧化，制得17β-乙酰氧基-3，3-乙撑二氧代-5α-雄甾烷-1-酮，再经格氏-脱水连续化反应制得17β-羟基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(又称美替诺龙)。
通过式(II)的合成路线，采用美替诺龙为原料，经乙酰化制得17β-乙酰氧基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(又称美替诺龙醋酸酯)。
通过式(III)的合成路线，采用美替诺龙为原料，经丙酰化制得17β-丙酰氧基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(又称丙酸美替诺龙)。
通过式(IV)的合成路线，采用美替诺龙为原料，经庚酰化制得17β-庚酰氧基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(庚酸美替诺龙)。
通过式(V)的合成路线，采用美替诺龙为原料，经十一酰化制得17β-十一酰氧基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(十一酸美替诺龙)。
通过式(VI))的合成路线，采用美替诺龙为原料，与2，3-二氢-4H-吡喃反应制得美替诺龙17-四氢吡喃-2-醚。
通过式(VII)的合成路线，采用美替诺龙为原料，经甲基碳酸酯化制得美替诺龙甲基碳酸酯。
通过式(VIII)的合成路线，采用美替诺龙为原料，经乙基碳酸酯化制得美替诺龙乙基碳酸酯。
通过式(IX)的合成路线，采用美替诺龙为原料，经丙基碳酸酯化制得美替诺龙丙基碳酸酯。
通过式(X)的合成路线，采用美替诺龙为原料，经苄基碳酸酯化制得美替诺龙苄基碳酸酯。
本发明通过下述步骤制备17β-羟基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(美替诺龙)及其衍生物1)环氧化反应a.17β-乙酰氧基-5α-雄甾-1-烯-3-酮溶于甲醇中，搅拌冷却至5～15℃；b.加入过氧化氢，搅拌均匀；c.15～20℃以下滴加氢氧化钠溶液，搅拌反应；d.冲入水中，放置，过滤，水洗制得1α，2α-环氧-17β-羟基-5α-雄甾烷-3-酮。
2)氢解反应a.将1α，2α-环氧-17β-羟基-5α-雄甾烷-3-酮溶于乙醇，加入钯-碳酸钙，用氢气换气，然后在25～50℃下搅拌通氢(氢压为常压～70bar)；b.反应完毕，停止通氢，反应液过滤，乙醇洗涤；c.减压浓缩，冷却，过滤，制得1α，17β-二羟基-5α-雄甾烷-3-酮17-醋酸酯。
3)缩酮化反应a.1α，17β-二羟基-5α-雄甾烷-3-酮17-醋酸酯中加入苯，对甲苯磺酸和乙二醇，在装有分水器的反应器中回流分水；b.冷却至室温，加入吡啶；c.减压浓缩至干，制得3，3-乙撑二氧代-5α-雄甾烷-1α，17β-二醇17-醋酸酯。
4)氧化反应a.3，3-乙撑二氧代-5α-雄甾烷-1α，17β-二醇17-醋酸酯溶于吡啶；b.室温下搅拌下加入铬酸溶液；c.在室温反应；d.冲入亚硫酸钠水溶液中，放置过夜，过滤，水洗制得17α-乙酰氧基-3，3-乙撑二氧代-5α-雄甾烷-1-酮。
5)格氏-脱水连续化反应a.在镁条中加入四氢呋喃，碘甲烷，室温搅拌反应，回流；b.冷却至室温，加入17α-乙酰氧基-3，3-乙撑二氧代-5α-雄甾烷-1-酮及苯，回流；c.冷却至室温，加入浓盐酸，水破坏剩余的格氏试剂；d.分出苯层，水层用苯提取，合并苯层，水洗，减压浓缩至干；e.加入甲醇，硫酸，回流；f.冲入水中，析出结晶，过滤，水洗，干燥，制得17β-羟基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(美替诺龙)。
6)乙酰化反应a.将美替诺龙溶于吡啶中，加入醋酐，放置过夜；b.次日冲入水中，过滤，水洗，干燥，乙醇重结晶，制得17β-乙酰氧基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(美替诺龙醋酸酯)。
7)丙酰化反应a.将美替诺龙溶于吡啶中，搅拌至全部溶解；于室温加入丙酸酐，室温搅拌反应；b.冲入冰水中，放置，过滤，水洗，抽干，干燥，乙醇重结晶，制得17β-羟基-1-甲基-5α-雄甾烷-1-烯-3-酮17-丙酸酯(丙酸美替诺龙)。
8)庚酰化反应a.将美替诺龙溶解于吡啶，在控制反应物温度低于30～50℃的条件下，加入庚酰氯，于25-30℃反应，放置过夜；b.次日冲入水中，放置；c.水析液用氯仿提取，氯仿液依次用盐酸、水、碳酸钠以及水洗涤，分出氯仿层，减压浓缩至无氯仿，冲入甲醇，继续浓缩至无溶剂，再次冲入甲醇，继续浓缩至无溶剂，加入甲醇，冷冻过夜，析出结晶，过滤，少量甲醇洗涤，抽干，40～60℃干燥，制得17β-羟基-1-甲基-5α-雄甾烷-1-烯-3-酮17-庚酸酯(庚酸美替诺龙)。
9)十一酰化反应a.将美替诺龙溶于吡啶中，搅拌至全部溶解，于室温加入十一酰氯，室温反应；b.冲入冰水中，放置，过滤，水洗至无吡啶味，抽干，干燥，乙醇重结晶，制得17β-羟基-1-甲基-5α-雄甾烷-1-烯-3-酮17-十一酸酯(十一酸美替诺龙)。
10)醚化反应a.在氯仿中加入吡啶和对甲苯磺酸，室温搅拌，加入美替诺龙，全溶后在搅拌下加入2，3-二氢-4H-吡喃，回流反应；b.反应毕，水洗，减压浓缩至几无溶剂，冲入甲醇，继续浓缩至几无溶剂，冲入甲醇，继续浓缩至几无溶剂，冲入甲醇，冷却过夜，过滤，冰甲醇洗涤，抽干，在用水洗至中性，干燥得白色结晶状的美替诺龙17-四氢吡喃-2-醚(美替诺龙四氢吡喃醚)。
11)甲基碳酸酯化反应a.将美替诺龙溶于吡啶中，搅拌至全部溶解，于5～15℃滴加氯甲酸甲酯，于室温搅拌反应；b.冲入冰水中，放置，过滤，水洗至无吡啶味，抽干，干燥，甲醇重结晶，制得美替诺龙甲基碳酸酯。
12)乙基碳酸酯化反应a.将美替诺龙溶于吡啶中，搅拌至全部溶解，于5～15℃滴加氯甲酸乙酯，于室温搅拌反应；b.冲入冰水中，放置，过滤，水洗至无吡啶味，抽干，干燥，乙醇重结晶，制得美替诺龙乙基碳酸酯。
13)丙基碳酸酯化反应a.将美替诺龙溶于吡啶中，搅拌至全部溶解，于5～15℃滴加氯甲酸丙酯，于室温搅拌反应；b.冲入冰水中，放置，过滤，水洗至无吡啶味，抽干，干燥，乙醇重结晶，制得美替诺龙丙基碳酸酯。
14)苄基碳酸酯化反应a.将美替诺龙溶于吡啶中，搅拌至全部溶解，于5～15℃滴加氯甲酸苄酯，于室温搅拌反应；b.冲入冰水中，放置，过滤，水洗至无吡啶味，抽干，干燥，乙醇重结晶，制得美替诺龙苄基碳酸酯。
本发明具有下述优点1.避免了重氮化反应对环境的污染；2.使用适当活性的催化氢解催化剂，使得1α，17β-二羟基-5α-雄甾烷-3-酮17-醋酸酯的收率达到70％；3.采用缩酮化反应后不加分离直接进入氧化反应，减少了因后处理产生的不必要的损失，简化了操作程序，提高了反应收率。4.由美替诺龙可以通过酰化，酯化，醚化等和合成各种衍生物。
具体实施例方式
实施例1制备1α，2α-环氧-17β-羟基-5α-雄甾烷-3-酮将17β-乙酰氧基-5α-雄甾-1-烯-3-酮46g溶于甲醇460ml中，搅拌冷却至10℃。加入30-35％过氧化氢溶液50.6ml，搅拌均匀，在18℃以下滴加10％氢氧化钠-甲醇溶液13.1ml，约15分钟加完。继续反应45分钟。冲入2000ml水中，搅拌，放置过夜。次日过滤，水洗至中性，打浆，彻底水洗，干燥得1α，2α-环氧-17β-羟基-5α-雄甾烷-3-酮42g。
实施例2制备1α，17β-二羟基-5α-雄甾烷-3-酮17-醋酸酯在1α，2α-环氧-17β-羟基-5α-雄甾烷-3-酮42g中加入95％乙醇1260mL，钯-碳酸钙12.6g。用氢气换气3次，然后在40bar的氢压下40℃搅拌通氢8～10小时。反应完毕，停止通氢。反应液过滤，催化剂用乙醇洗涤，合并反应液，减压浓缩至糊状，冷却过夜。次日过滤，少量乙醇洗涤，抽干，干燥制得29.6g的1α，17β-二羟基-5α-雄甾烷-3-酮17-醋酸酯，mp190～192℃。MS348(M+)。
实施例3制备3，3-乙撑二氧代-5α-雄甾烷-1α，17β-二醇17-醋酸酯在1α，17β-二羟基-5α-雄甾烷-3-酮17-醋酸酯29.6g中加入苯930ml，乙二醇93ml及对甲苯磺酸0.31g。回流分水，约2小时反应完全。冷至室温。加入吡啶15.5ml，分出苯层。乙二醇层用苯提取。合并苯层，水洗至中性，浓缩至干。得3，3-乙撑二氧代-5α-雄甾烷-1α，17β-二醇17-醋酸酯，待氧化。
实施例4制备17β-乙酰氧基-3，3-乙撑二氧代-5α-雄甾烷-1-酮在3，3-乙撑二氧代-5α-雄甾烷-1α，17β-二醇17-醋酸酯中加入吡啶93ml，搅拌至全溶。于是温下搅拌滴加铬酐-水溶液(铬酐9.3g，水15.5ml)。加完后于40℃反应5小时。反应毕，冲入含亚硫酸钠21.7g的水930ml中，放置过夜。次日过滤，水洗至中性，抽干，干燥得17β-乙酰氧基-3，3-乙撑二氧代-5α-雄甾烷-1-酮32g。粗品经乙酸乙酯重结晶，mp175～178℃；MS(m/z)392(M+)。
实施例5制备17β-羟基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(美替诺龙)在镁条2.93g中加入四氢呋喃244mL，碘甲烷28.4g。室温搅拌反应1小时，回流15分钟，冷却至室温。加入17β-乙酰氧基-3，3-乙撑二氧代-5α-雄甾烷-1-酮(粗品)32g及苯600mL。升温回流30分钟，冷却至室温。加入浓盐酸85.4mL，水488mL破坏剩余的格氏试剂，然后分出苯层。水层用苯提取。合并苯层，水洗至中性，减压浓缩至干(油状物)。加入甲醇390mL，30％硫酸30mL。回流1小时，冲入1000mL水中，析出结晶，过滤，水洗至中性，干燥后用乙醇重结晶，制得17β-羟基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(美替诺龙)18g。
实施例6制备17β-羟基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮17-醋酸酯(美替诺龙醋酸酯)将17β-羟基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮10g溶于吡啶20ml中，搅拌至全部溶解。于室温加入醋酸酐8ml，室温搅拌反应4小时。冲入冰水中，放置，过滤，水洗至无吡啶味，抽干，干燥，得17-羟基-1-甲基-5-雄甾烷-1-烯-3-酮17-醋酸酯粗品。用甲醇重结晶得17β-乙酰氧基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(美替诺龙醋酸酯)10g。含量99％(HPLC)；mp140～141℃；UVmax(MeOH)240nm(ε13300)(mp137~138.5℃；UVε240＝13300)；[α]D25＝+56°；MS344(M+)；1HNMRδ＝0.85(s，3H，C18-CH3)，1.08(s，3H，C19-CH3)，2.06(s，3H，C1-CH3)，4.61(t，1H，C17α-H，J8Hz)，5.71(s，1H，C2-H)。
实施例7制备17β-丙酰氧基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(丙酸美替诺龙)将17β-羟基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮10g溶于吡啶20ml中，搅拌至全部溶解。于室温加入丙酸酐9ml，室温搅拌反应4小时。冲入冰水中，放置，过滤，水洗至无吡啶味，抽干，干燥，得17β-羟基-1-甲基-5α-雄甾烷-1-烯-3-酮17-丙酸酯12g。用乙酸乙酯重结晶得丙酸酸美替诺龙10g。
实施例8制备17β-庚酰氧基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(庚酸美替诺龙)将美替诺龙10g溶解于吡啶20ml，在控制反应物温度低于40℃的条件下，加入庚酰氯11g，于25-30℃反应3小时，放置过夜。次日冲入水中，放置2小时。水析液用氯仿提取4次之后弃之。氯仿液依次用盐酸、水、碳酸钠以及水洗涤，分出氯仿层，减压浓缩至无氯仿，冲入甲醇，继续浓缩至无溶剂，再次冲入甲醇，继续浓缩至无溶剂，加入甲醇，冷冻过夜，析出结晶，过滤，少量甲醇洗涤，抽干，50℃干燥。得庚酸美替诺龙11g。
实施例9制备17β-十一酰氧基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(十一酸美替诺龙)
将17β-羟基-1-甲基-5α-雄甾烷-1-烯-3-酮10g溶于吡啶20ml中，搅拌至全部溶解。于室温加入十一酰氯12g，4小时。冲入冰水中，放置，过滤，水洗至无吡啶味，抽干，干燥，得17β-羟基-1-甲基-5α-雄甾烷-1-烯-3-酮17-十一酸酯14g。用甲醇重结晶得十一酸美替诺龙12g。
实施例10制备美替诺龙17-四氢吡喃-2-醚(美替诺龙四氢吡喃醚)在氯仿10ml中加入吡啶1g和对甲苯磺酸1g，室温搅拌10分钟，加入美替诺龙10g，全溶后在搅拌下加入2，3-二氢-4H-吡喃6g，回流反应3小时。反应毕，水洗，减压浓缩至几无溶剂，冲入甲醇，继续浓缩至几无溶剂，冲入甲醇，继续浓缩至几无溶剂，冲入甲醇10ml，冷却过夜，过滤，冰甲醇洗涤，抽干，在用水洗至中性。干燥得白色结晶状的美替诺龙17-四氢吡喃-2-醚10g。
实施例11制备美替诺龙烷碳酸酯将美替诺龙10g溶于吡啶20ml中，搅拌至全部溶解。于10℃滴加氯甲酸酯11～14ml，约15分钟加完。然后于室温搅拌反应4小时。冲入冰水中，放置，过滤，水洗至无吡啶味，抽干，干燥，得美替诺龙烷基碳酸酯12～15g。用乙醇重结晶得精品。(产物包括甲基碳酸酯，乙基碳酸酯，丙基碳酸酯及苄基碳酸酯)。
权利要求
1.一种制备下式的化合物美替诺龙及其衍生物的方法，其特征是以17β-乙酰氧基-5α-雄甾-1-烯-3-酮为原料，经环氧、氢解、缩酮化、氧化和格氏反应5步反应制得。 式中R＝-H， 其中R1＝-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH2C6H5。
2.根据权利要求1的方法，其特征是所述5步反应是，以17β-乙酰氧基-5α-雄甾-1-烯-3-酮为原料，在碱性过氧化氢的存在下环氧化反应，制得1α，2α-环氧-17β-羟基-5α-雄甾烷-3-酮；用H2/钯-碳酸钙或钯-炭，或活性镍催化氢解，制得1α，17β-二羟基-5α-雄甾烷-3-酮17-醋酸酯；在对甲苯磺酸的催化下在苯中与乙二醇共沸脱水，制得3，3-乙撑二氧代-5α-雄甾烷-1α，17β-二醇17-醋酸酯；在吡啶中用铬酸进行氧化，制得17β-乙酰氧基-3，3-乙撑二氧代-5α-雄甾烷-1-酮，再经格氏-脱水连续化反应制得17β-羟基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(美替诺龙)。
3.根据权利要求1的方法，其特征是以美替诺龙为原料，经乙酰化制得美替诺龙醋酸酯；经丙酰化制得丙酸美替诺龙；经庚酰化制得庚酸美替诺龙；经十一酰化制得十一酸美替诺龙；与2，3-二氢-4H-吡喃反应成美替诺龙四氢吡喃-2-醚；经氯甲酸甲酯酰化制得美替诺龙甲基碳酸酯；经氯甲酸乙酯酰化制得美替诺龙乙基碳酸酯；经氯甲酸丙酯酰化制得美替诺龙丙基碳酸酯；经氯甲酸苄酯酰化制得美替诺龙苄基碳酸酯。
4.根据权利要求1-3的方法，其特征是按下述步骤进行(1)环氧化反应a.17β-乙酰氧基-5α-雄甾-1-烯-3-酮溶于甲醇中，搅拌冷却至5～15℃，b.加入过氧化氢，搅拌，c.15～20℃下滴加氢氧化钠溶液，搅拌，d.水中放置，过滤，水洗制得1α，2α-环氧-17β-羟基-5-雄甾烷-3-酮；(2)氢解反应a.将1α，2α-环氧-17β-羟基-5α-雄甾烷-3-酮溶于乙醇，加入钯-碳酸钙，用氢气换气后，25～50℃下搅拌通氢，b.反应完毕，停止通氢，反应液过滤，乙醇洗涤，c.减压浓缩，冷却，过滤，制得1α，17β-二羟基-5α-雄甾烷-3-酮17-醋酸酯；(3)缩酮化反应a.1α，17β-二羟基-5α-雄甾烷-3-酮17-醋酸酯中加入苯，对甲苯磺酸和乙二醇，回流分水，b.冷却至室温，加入吡啶，c.减压浓缩至干，制得3，3-乙撑二氧代-5α-雄甾烷-1α，17β-二醇17-醋酸酯；(4)氧化反应a.将3，3-乙撑二氧代-5α-雄甾烷-1α，17β-二醇17-醋酸酯溶于吡啶，b.室温搅拌加入铬酸溶液，c.室温反应，d.冲入亚硫酸钠水溶液中，放置过夜，过滤，水洗制得17β-乙酰氧基-3，3-乙撑二氧代-5α-雄甾烷-1-酮；(5)格氏-脱水连续化反应a.镁条中加入四氢呋喃，碘甲烷，室温搅拌反应，回流，b.冷却至室温，加入17β-乙酰氧基-3，3-乙撑二氧代-5α-雄甾烷-1-酮及苯，回流，c.冷却至室温，加入浓盐酸，水破坏剩余的格氏试剂，d.分出苯层，水层用苯提取，合并苯层，水洗，减压浓缩至干，e.加入甲醇，硫酸，回流，f.冲入水中，析出结晶，过滤，水洗，干燥，制得美替诺龙；(6)乙酰化反应a.美替诺龙溶于吡啶中，加入醋酐，放置过夜，b.冲入水中，过滤，水洗，干燥，乙醇重结晶，制得美替诺龙醋酸酯；(7)丙酰化反应a.美替诺龙溶于吡啶中，搅拌溶解，加入丙酸酐，室温搅拌反应，b.冲入冰水，放置，过滤，水洗，抽干，干燥，乙醇重结晶，制得丙酸美替诺龙；(8)庚酰化反应a.美替诺龙溶于吡啶，控制反应物温度低于30～50℃，加入庚酰氯，25-30℃反应，放置过夜，b.冲入水中，放置，c.水析液用氯仿提取，氯仿液依次用盐酸、水、碳酸钠以及水洗涤，分出氯仿层，减压浓缩至无氯仿，冲入甲醇，继续浓缩至无溶剂，再冲入甲醇，浓缩至无溶剂，加入甲醇，冷冻过夜，析出结晶，过滤，甲醇洗涤，抽干，40～60℃干燥，制得庚酸美替诺龙；(9)十一酰化反应a.将美替诺龙溶于吡啶中，搅拌至溶解，加入十一酰氯，室温反应，b.冲入冰水，放置，过滤，水洗至无吡啶，抽干，干燥，乙醇重结晶，制得十一酸美替诺龙；(10)醚化反应a.在氯仿中加入吡啶和对甲苯磺酸，室温搅拌，加入美替诺龙，全溶后搅拌下加2，3-二氢-4H-吡喃，回流反应，b.反应毕，水洗，减压浓缩至几无溶剂，冲入甲醇，继续浓缩至几无溶剂，冲入甲醇，继续浓缩至几无溶剂，冲入甲醇，冷却过夜，过滤，冰甲醇洗涤，抽干，水洗至中性，干燥得美替诺龙四氢吡喃醚；(11)甲基碳酸酯化反应a.美替诺龙溶于吡啶中，搅拌至溶解，于5～15℃滴加氯甲酸甲酯，室温搅拌反应，b.冲入冰水，放置，过滤，水洗至无吡啶味，抽干，干燥，甲醇重结晶，制得美替诺龙甲基碳酸酯；(12)乙基碳酸酯化反应a.将美替诺龙溶于吡啶中，搅拌至溶解，于5～15℃滴加氯甲酸乙酯，室温搅拌反应；b.冲入冰水，放置，过滤，水洗至无吡啶味，抽干，干燥，乙醇重结晶，制得美替诺龙乙基碳酸酯；(13)丙基碳酸酯化反应a.美替诺龙溶于吡啶中，搅拌至溶解，于5～15℃滴加氯甲酸丙酯，室温搅拌反应，b.冲入冰水，放置，过滤，水洗至无吡啶味，抽干，干燥，乙醇重结晶，制得美替诺龙丙基碳酸酯；(14)苄基碳酸酯化反应a.美替诺龙溶于吡啶中，搅拌至溶解，于5～15℃滴加氯甲酸苄酯，室温搅拌反应，b.冲入冰水，放置，过滤，水洗至无吡啶味，抽干，干燥，乙醇重结晶，制得美替诺龙苄基碳酸酯。
全文摘要
本发明属化学合成领域，涉及化合物17β－取代－1－甲基－5α－雄甾－1－烯－3－酮(美替诺龙)及其衍生物的制备方法。本发明以17β－乙酰氧基－5α－雄甾－1－烯－3－酮为原料，经环氧、氢解、缩酮化、氧化、格氏反应5步反应制得美替诺龙，17β－羟基酰化成相应的美替诺龙醋酸酯、丙酸美替诺龙、庚酸美替诺龙、十一酸美替诺龙；17β－羟基醚化成美替诺龙四氢吡喃醚；17β－羟基酯化成相应的美替诺龙甲酸酯、美替诺龙乙酸酯、美替诺龙丙酸酯、美替诺龙苯甲酸酯。本发明具有如下优点避免了重氮化反应对环境的污染，使用环氧化和催化氢解，缩酮化反应后不经分离直接进入碱性氧化，简化操作程序，产物总收率以及纯度高。
文档编号C07J1/00GK1557828SQ200410015949
公开日2004年12月29日 申请日期2004年1月19日 优先权日2004年1月19日
发明者张沪跃, 陈燕 申请人:复旦大学