专利名称：铁含量非常低的利塞膦酸钠的制作方法
本申请要求2003年1月17日提交的美国临时专利申请60/441,062和2003年2月5日提交的美国临时专利申请60/445,139的权益。
背景技术：
已知利塞膦酸钠[1-羟基-3-(3-吡啶基)亚乙基双膦酸钠盐]可用于治疗如骨质疏松的疾病，该疾病的特征在于骨矿物质的逐渐损失和骨组织的构造退化。发明人在合成和处理(work-up)中发现利塞膦酸钠倾向于获得或保留金属，尤其是铁。
膦酸盐，即含有一个或多个结构为C-P(O)(OH)2的基团的化合物，可用作螯合剂。螯合剂是多配位基的配体。它同时连在中心金属离子配位层的两个或多个位点上。不受任何作用理论的限制，发明人相信利塞膦酸钠可用作螯合剂，有助于获得和保留金属，尤其是铁。
残余的铁是不需要的，其无助于利塞膦酸钠的药效。残余的铁与产物的黄色有关，该颜色在药物化合物中是不合需要的品质。显然，需要一些方法以获得残余的铁含量非常低并且具有相应的良好颜色的利塞膦酸钠。
利塞膦酸钠也能够以几种多晶型或假多晶型形式存在。可通过控制以固体形式获得盐的条件来影响多晶型或假多晶型物，例如可通过控制结晶条件获得固体形式的盐。在一种多晶型物(或假多晶型物)与另一种之间不相同的包括固态物理性能，例如粉碎固体的流动性。在药物加工过程中，流动性影响物质操作的难易度。如果粉末化合物的颗粒不能轻易地相互流动，制剂专家必须考虑该事实来开发片剂或胶囊剂，该晶型可能必须使用助流剂，如胶体二氧化硅、滑石、淀粉、或三代磷酸钙。显然，需要发现新的多晶型物或假多晶型物并对多晶型形式进行控制。
发明概述一方面，本发明涉及制备基本上不含铁的利塞膦酸钠的方法，包括如下步骤尤其在伴随着机械搅拌的条件下，回流利塞膦酸，钠碱，尤其是氢氧化钠，和铁量减少的EDTA在液体中的混合物，该液体是水、低级烷醇，或者，尤其是低级烷醇和水的混合物；和从混合物中分离基本上不含铁的利塞膦酸钠。
另一方面，本发明涉及制备基本上不含铁的利塞膦酸钠晶型B的方法，包括如下步骤尤其在伴随着机械搅拌的条件下，回流利塞膦酸，钠碱，尤其是氢氧化钠，和铁量减少的EDTA，尤其是基于利塞膦酸的干重百分比为约5％-约20％，在液体中的混合物，该液体是水、低级烷醇，尤其是低级烷醇和水的混合物，或者最尤其是50％(v/v)的低级烷醇在水中的混合物；和从混合物中分离基本上不含铁的利塞膦酸钠晶型B。
另一方面，本发明涉及由本发明的方法制备的利塞膦酸钠，该方法包括如下步骤尤其在伴随着机械搅拌的条件下，回流利塞膦酸，钠碱，尤其是氢氧化钠，和铁量减少的EDTA，尤其是基于利塞膦酸的干重为约5％-约20％，在液体中的混合物，该液体是水、低级烷醇，尤其是低级烷醇和水的混合物，或者最尤其是50％(v/v)的低级烷醇在水中的混合物；和从混合物中分离基本上不含铁的利塞膦酸钠晶型B。
另一方面，本发明涉及通过施用包括本发明方法制备的利塞膦酸钠的药物制剂来治疗骨损失的方法。
另一方面，本发明涉及基本上不含铁的利塞膦酸钠。
发明详述本文使用的利塞膦酸钠指的是利塞膦酸的单钠盐，即1-羟基-2(3-吡啶基)亚乙基双膦酸单钠盐。利塞膦酸钠的实验式是C7H10NO7P2Na。
除非在上下文中有其他意思，本文中使用的利塞膦酸钠指的是任一多晶型或假多晶型形式以及无定形的利塞膦酸钠。
本文使用的与测定量有关的术语“约”表示测定量可变化，本领域技术人员根据测量的目的和所使用测量仪器的精度进行测量或测定和认真操作的程度是可以预期的。
本文使用的利塞膦酸钠晶型B指的是具有至少一个晶型B特征的利塞膦酸钠。晶型B如在2003年1月6日提交的美国专利申请序列号10/337,676中所述可通过其X-射线衍射图或其FTIR谱进行表征。
本文中使用的“残余的铁”是对利塞膦酸钠不需要的铁，不利于利塞膦酸钠的药效。
本文中使用的术语低级烷醇指的是通式为ROH的化合物，其中R是具有最多6个碳原子的直链或支链烷基。甲醇、乙醇、和异丙醇是优选的低级烷醇。乙醇在本发明的实际应用中是特别优选的低级烷醇。
本文中与液体混合物相关的v/v和体积/体积指的是混合形成液体的液体(例如醇和水)体积比。因而，50/50(v/v)，指的是约等体积的两种液体混合所得的混合物。
本文中使用的钠碱指的是钠作为阳离子的碱，如氢氧化钠。许多上述的碱对技术人员来说是已知的。氢氧化钠在本发明的实际应用中是优选的钠碱。
本文中讨论的利塞膦酸钠的铁含量通过电感耦合等离子体原子发射光谱法(以后称“AES”)技术来测量。
本文中使用的“基本上不含铁”指的是，基本上不含铁的利塞膦酸钠所包含的铁比通过利用相同的方法和相同的原料，只是不使用铁量减少的EDTA，如实施例2制剂B的方法，所得的利塞膦酸钠的铁少至少约30％。优选地，基本上不含铁的利塞膦酸钠所包含的铁比通过利用相同的方法和相同的原料，只是不使用铁量减少的EDTA，如实施例2制剂B的方法，所得的利塞膦酸钠的铁少至少约30％-约50％。
基本上不含铁的利塞膦酸钠通过AES测定优选包含低于约50份/百万份(ppm)的铁。
在一个实施方案中，本发明涉及制备基本上不含铁的利塞膦酸钠的方法，包括如下步骤回流利塞膦酸、钠碱、铁量减少的乙二胺四乙酸(乙二胺四乙酸，EDTA)在液体中的混合物，该液体是水、低级烷醇，或者，优选地，低级烷醇和水的混合物。优选的液体由约40％-约60％(v/v)的低级烷醇的水溶液构成。更优选的液体由约50％(v/v)低级烷醇的水溶液构成。
利塞膦酸的摩尔数与钠碱的摩尔数的比例为约1∶0.8-约1∶1.2，优选约1∶1-约1∶1.2。如果使用多官能团的钠碱(即能够与一摩尔以上的酸反应的钠碱)，技术人员会知道调整该比例。优选地，钠碱的全部量不一次性加入。而是小部分地(例如逐滴地)在回流条件下，优选伴随着机械搅拌，以在液体中溶液的形式加入到回流的利塞膦酸、铁量减少的EDTA和液体的混合物中，该液体可以是水、低级烷醇，或水和低级烷醇的混合物。根据液体的组成和温度，可溶解更多和更少的EDTA。如果其中溶解有钠碱的液体与在回流条件下其中悬浮有利塞膦酸的液体具有大约相同的组成是方便的，但不是必须的。
EDTA以铁减少的量使用，该量是由该方法获得基本上不含铁的利塞膦酸的量。铁减少的量是使得基本上不含铁的利塞膦酸钠所包含的铁比通过相同的方法，利用相同的原料，只是不使用铁量减少的EDTA，如实施例2制剂B的方法所得的利塞膦酸钠的铁少至少约30％的量。特别地，铁量减少是使得基本上不含铁的利塞膦酸钠所包含的铁少于50ppm的量。所使用的EDTA的量一般为约5％-约50％，优选约5％-20％，基于所使用的利塞膦酸的干重。技术人员会知道通过实验路线，根据铁的量来调节该值，所述铁的量可通过本领域公知的方法来测定。
利塞膦酸、钠碱和EDTA的混合物在回流下维持足以确保良好的利塞膦酸钠收率的时间。优选地，该混合物回流直到pH为约4-约5，优选约4.2-约4.7。混合物在回流条件下例如通过搅拌机或机械搅拌受到剪切力的作用。机械搅拌可以是高架叶片式搅拌或磁力搅拌，只提这两种。
回流后，将混合物冷却获得利塞膦酸钠。优选地，冷却至约0℃-约30℃。冷却后，通过本领域已知的任一方法分离基本上不含铁的利塞膦酸钠，例如过滤(重力或吸力)或离心，只提这两种。
分离后，所获得的产物可用水、低级烷醇、或低级烷醇和水的混合物洗涤。洗涤液混合物可以与回流液混合物相同或不同。该产物可进一步用低级烷醇，优选乙醇来洗涤。
通过本发明所获得的利塞膦酸钠基本上不含铁并具有良好的颜色。利塞膦酸钠的颜色可通过本领域已知的方法进行评价，例如APHA颜色试验。
在优选的实施方案中，特别是当液体由50％(v/v)的乙醇水溶液构成时，基本上不含铁的利塞膦酸钠是利塞膦酸钠晶型B，其通过2θ值约6.0、14.4、19.6、24.9、和25.4±0.2度的x-射线衍射峰(反射)，或通过在约624、951、796、912、931、1046、1105、1123、1323和1641cm-1处的FTIR吸收谱带来表征。晶型B是一水合物，通过单晶x-射线分析可证明。
本发明的利塞膦酸钠可以药物组合物的形式使用，该组合物利用稀释剂和赋形剂如载体、填料、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等来制备。对于药物组合物，根据治疗的目的可选择多种类型的给药单位形式，例如片剂、丸剂、粉剂、液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射制剂(液剂和悬浮剂)等。本领域通常已知并广泛使用的任一赋形剂都可用于药物组合物中。载体包括，但不局限于乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸。粘合剂包括，但不局限于，水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、shelac、甲基纤维素、磷酸钾、和聚乙烯吡咯烷酮。崩解剂包括，但不局限于，干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、laminalia粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、和乳糖。崩解抑制剂包括，但不局限于，白糖、硬脂精、椰子油、和氢化油。吸收促进剂包括，但不局限于，季铵碱和十二烷基硫酸钠。润湿剂包括，但不局限于，甘油和淀粉。吸附剂包括，但不局限于，淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、和胶体硅酸。润滑剂包括，但不局限于，纯化的滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、和聚乙二醇。片剂可进一步用一般已知的包衣材料进行包衣，如糖包衣的片剂、明胶膜包衣的片剂、肠溶衣包衣片剂、膜包衣片剂、双层片剂、和多层片剂。
当将药物组合物成型为丸剂时，可使用任一通常已知的赋形剂。例如，载体包括，但不局限于，乳糖、淀粉、椰子油、硬化的植物油、高岭土、和滑石。粘合剂包括，但不局限于，阿拉伯树胶粉、黄蓍胶粉、明胶、和乙醇。崩解剂包括，但不局限于，琼脂、和laminalia。
为了将药物组合物定型为栓剂，可使用任一通常已知的赋形剂。例如，赋形剂包括，但不局限于，聚乙二醇、椰子油、高级醇、高级醇的酯、明胶、和半合成的甘油酯。
当制备注射药物组合物时，液剂和悬浮剂要灭菌，并优选制成与血液是等渗的。注射制剂可使用本领域已知的载体。例如，注射制剂的载体包括，但不局限于，水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚氧化的异硬脂醇、和聚氧乙烯山梨聚糖的脂肪酸酯。本领域普通技术人员利用一点实验或不用试验就可轻易地确定制备注射的等渗制剂所需的氯化钠、葡萄糖、或甘油的量。可使用另外的成分，如溶剂、缓冲剂、和止痛剂。如果需要，着色剂、防腐剂、芳香剂、调味剂、甜味剂、和其他药物也可加入到所需的制剂中。
药物组合物所包含的利塞膦酸钠的量没有具体限制，但是该剂量应足以治疗、改善、或减轻与骨损失相关的症状。
本发明的治疗骨损失的药物组合物的给药方法没有具体限制，可根据患者的年龄、性别和症状以多种制剂给药。例如，片剂、丸剂、液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂和胶囊剂可口服给药。注射制剂可单独或与注射输液如葡萄糖溶液和氨基酸溶液混合静脉内给药。如果需要，注射制剂可单独进行肌肉内、皮内、皮下或腹膜内给药。栓剂可通过直肠给药。
本发明治疗骨损失的的药物组合物的剂量将取决于使用方法、患者的年龄、性别、和症状。
本发明根据下文的非限定性实施例进一步阐述。
实施例1将氢氧化钠(7.4g，1eq.)的水/乙醇(50％，v/v)(150ml)混合物溶液在回流温度逐滴地加入到利塞膦酸(50g)和5gEDTA(基于干重约10％)在水/乙醇(50％，v/v)(850ml)混合物中的悬浮液中。将反应混合物在回流温度搅拌直到pH稳定在约4.2-4.7。将反应混合物冷却至约50℃。然后过滤沉淀物，用50ml的水/乙醇(50％，v/v)混合物洗涤两次，然后用乙醇(1×50ml)洗涤，在50℃干燥过夜得到48.5g(85％)的利塞膦酸钠晶型B，白色结晶物质(通过热解重量分析的水含量为5.5％-7.5％)。通过AES，发现在产物中的铁少于50ppm。
实施例2根据实施例1的一般方法，由利塞膦酸和氢氧化钠在回流溶剂(水/乙醇，50/50，v/v)制备两份平行的利塞膦酸钠的制剂。在一个制剂(A)中，包括EDTA(基于利塞膦酸干重为15％重量)。在另一制剂(B)中，不使用EDTA。根据实施例1进行反应、分离和检测。通过AES分析产物的残余金属含量，结果概括在表1中。
实施例3将氢氧化钠(7.4g，1eq.)的水/乙醇(50％，v/v)(150ml)混合物溶液在回流温度逐滴地加入到利塞膦酸(50g)和5gEDTA(基于干重百分比为约10％)在水/乙醇(50％，v/v)(850ml)混合物中的悬浮液中。将反应混合物在回流温度搅拌直到pH稳定在约4.2-4.7。将反应混合物冷却至约22℃。然后过滤沉淀物，用50ml的水/乙醇(50％，v/v)混合物洗涤两次，然后用乙醇(1×50ml)洗涤，在50℃干燥过夜得到48.5g(85％)的利塞膦酸钠晶型B的白色结晶物质(通过热解重量分析的水含量为5.5％-7.5％)。通过AES，发现在产物中的铁少于50ppm。
实施例4根据实施例1的一般方法，由利塞膦酸和氢氧化钠在回流溶剂(水/乙醇，50/50，v/v)中制备两份平行的利塞膦酸钠的制剂。在一个制剂(A)中，包括EDTA(基于利塞膦酸干重为10重量％)。在另一制剂(B)中，不使用EDTA。根据实施例1进行反应、分离和检测。通过AES分析产物的残余铁含量，结果概括在表1中。
表权利要求
1.一种基本上不含铁的利塞膦酸钠的制备方法，包括回流在液体中包含利塞膦酸、钠碱和铁量减少的EDTA的混合物；和从该混合物中分离基本上不含铁的利塞膦酸钠。
2.权利要求1的方法，其中钠碱是氢氧化钠。
3.权利要求1或2的方法，其中该混合物中的钠碱的量是使得该混合物中的钠碱摩尔数与利塞膦酸摩尔数的比例为约1∶0.8-约1∶1.2。
4.权利要求3的方法，其中钠碱与利塞膦酸的摩尔比为约1∶1-约1∶1.2。
5.权利要求1-4中任一的方法，其中铁量减少的EDTA基于利塞膦酸的干重百分比为约5％-约50％。
6.权利要求5的方法，其中铁量减少的EDTA基于利塞膦酸的干重百分比为约5％-约20％。
7.权利要求1-6中任一的方法，其中该液体选自水、低级烷醇、和低级烷醇与水的混合物。
8.权利要求7的方法，其中该液体是约40％-约60％(v/v)的低级烷醇的水溶液。
9.权利要求8的方法，其中该液体是约50％(v/v)的低级烷醇的水溶液。
10.根据权利要求1-9中任一的方法，其中将混合物进行回流直到pH为约4-约5。
11.权利要求10的方法，其中将混合物进行回流直到pH为约4.2-约4.7。
12.权利要求1-11中任一的方法，其中在回流步骤中，混合物受到剪切力的作用。
13.权利要求12的方法，其中在回流步骤中，将混合物进行机械搅拌。
14.权利要求1-13中任一的方法，其中还包括在回流步骤后将被回流的混合物进行冷却。
15.权利要求14的方法，其中将被回流的混合物冷却至约0℃-约30℃。
16.权利要求1-15中任一的方法，其中被分离的利塞膦酸钠中金属的量比用与权利要求1相同，但不含金属减少量的EDTA的方法所制备的利塞膦酸钠中的金属含量低至少约30％-约50％。
17.权利要求1-16中任一的方法，其中该液体是乙醇和水的混合物，所获得的利塞膦酸钠是晶型B。
18.通过权利要求1-17中任一方法制备的利塞膦酸钠。
19.一种治疗骨损失的方法，包括施用包含权利要求18的利塞膦酸钠的药物制剂。
20.一种药物组合物，包含至少一种药学上可接受的赋形剂和权利要求18的利塞膦酸钠。
21.基本上不含铁的利塞膦酸钠。
22.含少于约50ppm铁的利塞膦酸钠。
23.权利要求18、21、或22任一的利塞膦酸钠，其中该利塞膦酸钠是晶型B。
全文摘要
本发明涉及基本上不含铁的利塞膦酸钠的制备方法，包括如下步骤尤其在伴随着机械搅拌的条件下，回流利塞膦酸、钠碱，尤其是氢氧化钠，和铁量减少的EDTA在液体中的混合物，该液体是水、低级烷醇，或者，尤其是低级烷醇和水的混合物；和从混合物中分离基本上不含铁的利塞膦酸钠。
文档编号C07F9/59GK1771252SQ200480007349
公开日2006年5月10日 申请日期2004年1月16日 优先权日2003年1月17日
发明者R·利夫希茨－利伦, R·利多尔－哈达斯, N·萨森, I·利夫希茨 申请人:特瓦制药工业有限公司