大麻素受体配位体的制作方法

专利名称：大麻素受体配位体的制作方法
技术领域：
本发明涉及大麻素受体配位体，更具体地涉及结合大麻素(CB2)受体的化合物。本发明的化合物通常显示消炎和免疫调节活性，可用于治疗以炎症和免疫调节失调为特征的症状。可被治疗的症状的举例包括，但不限于，风湿性关节炎、哮喘、过敏、牛皮癣、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、癌症、青光眼、骨质疏松症、肾局部缺血、脑中风、脑局部缺血和肾炎。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物。
大麻素受体属于G-蛋白质偶合受体总科，它们被分类成主要的神经元CB1受体和主要的末梢CB2受体。CB1受体的作用主要与中枢神经系统有关，CB2受体则被认为具有与支气管收缩、免疫调节和炎症有关的末梢作用。因此，选择性CB2受体结合剂被预期在控制与炎症、免疫调节和支气管压缩有关的疾病，例如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松、肾局部缺血、脑中风、脑局部缺血、肾炎、肺和胃肠道炎性症状、呼吸道疾病，例如可逆气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎方面具有治疗效用(参见例如R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem. 6(8)，(1999)，635)。
据报道已开发了各种的化合物，它们与CB2受体相互作用和/或尤其具有与大麻素受体有关的消炎活性。参见，例如US 5,338,753、5,462,960、5,532,237、5,925,768、5,948,777、5,990,170、6,013,648和6,017,919。
发明概述在其许多实施方案中，本发明提供下式的化合物
或其可药用的盐或溶剂化物，其中n是0-4；p是0-4；q是0-5；X选自H、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、杂烷基、杂芳基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)OR2、-N(R2)2、-NHC(O)R2、-NR2C(O)OR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NO2、-NC(＝N-CN)NHR2、-OCF2H、-OCF3、-OH和-S(O2)N(R2)2，其前提是当n是2、3或4时，X部分可相同或不同，分别选自如上列出的基团；Y选自H、烷氧基、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、卤素、杂烷基、杂芳基、-O-环烷基、-CF3、-CN、-C(O)OR2、-C(O)R2、-N(R2)2、-OCF3、-OCF2H和-OH，其前提是当p是2、3或4时，Y部分可相同或不同，分别选自如上列出的基团；或当p是2时，Y部分可形成3-7个环原子的环，其中1-2个可以是杂原子；Z选自H、烷氧基、烷基、环烷基、环烯基、卤素、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、-O-环烷基、-CF3、-CN、-C(O)OR2、-C(O)R2、-N(R2)2、-OCF3、-OCF2H、-OH和-S(O2)R2，其前提是当q是2、3、4或5时，Z部分可相同或不同，分别选自如上列出的基团；R1选自H、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、杂环烯基和-N(R2)2；R2选自H、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、杂环烯基和羟基烷基；L1选自共价键、-C(F2)-、-(CH(OR2))-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-C(＝N-OR2)-、-C(＝NR2)-、-C(＝N-CN)-、-C(R2)2-、-N(R2)-、-N(H)C(O)-、-N(R2)S(O2)-、-O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-和-S(O2)N(R2)-，其前提是当L1是共价键时，M1直接连接于标注A的苯基碳上；L2选自共价键、-C(R2)2-、-C(＝N-OR2)-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(H)C(O)-、-NHS(O2)-、-N(R2)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-，其前提是当L2是共价键时，M1直接连接于M2；M1是芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基或杂环烯基；和M2是烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-N(R2)2或-S(O2)R2；其前提是i)当M2是-N(R2)2时，L2是共价键、-CH2-、-C(O)-或-S(O2)-和Z不存在；ii)当M2是-C(O)R2或-C(O)OR2时，L2是共价键、-CH2-、-NH-或-N(烷基)-和Z不存在(即q是0)；iii)当M2是-S(O2)R2时，L2是共价键、-CH2-、-NH-或-N(烷基)-和Z不存在(即q是0)；和iv)-N(R2)2和-C(R2)2-的两个R2部分是相同或不同的，是独立选择的，或-N(R2)2的两个R2和与它们相连的N连接在一起形成含有3-7个环原子的杂环，其任选附加地含有一个或多个N或O原子(例如吗啉、哌啶和哌嗪)，其中所述附加的N可任选被R2取代；其中在上述定义中的每个所述烷氧基、烷基、芳烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳烷基、杂芳基、杂环基和杂环烯基可以是未取代的或任选独立被一个或多个基团取代，所述基团可以是相同或不同的，每个分别选自卤素、烷氧基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)OR2、-C(O)R2、-NC(O)R2、-NR2C(O)OR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OCF2H、-OCF3、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2。
本发明的化合物可用作大麻素受体配位体。化合物可具有消炎活性和/或免疫调节活性，可用于治疗各种医学症状，包括，例如皮肤T-细胞淋巴瘤、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、青光眼、糖尿病、脓毒病、休克、肉状瘤病、先天肺纤维症、支气管肺发育异常、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾局部缺血、心肌梗塞、脑中风、脑局部缺血、肾炎、肝炎、血管球性肾炎、隐源性纤维化aveolitis、牛皮癣、移植排异、遗传性皮炎、脉管炎、过敏、季节性过敏性鼻炎、克罗恩氏病、炎性肠病、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合症、哮喘、慢性阻碍性肺病(COPD)或支气管炎。可预期本发明的化合物可用于治疗上述一种或多种疾病。
详细描述在一项实施方案中，本发明公开的结构式I表示的大麻素受体配位体或其可药用的盐或溶剂化物，其中各个基团是如上所述的。
在式I化合物的优选实施方案中，M1是芳基、杂芳基和杂环基；和M2是芳基、环烷基、杂芳基或杂环基。
在另一优选实施方案中，X选自H、烷氧基、-CF3、卤代烷氧基、卤素、-OCF3、-OCF2H和-OH。
在另一优选实施方案中，Y选自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、环烷基、卤素、-N(R2)2、-OCF3、-O-环烷基和-OH。
在另一优选实施方案中，Z选自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、卤素、杂环基、-N(R2)2、-OCF3、-O-环烷基和-OH。
在另一优选实施方案中，R1选自H、烷氧基、烷基、环烷基和-N(R2)2。
在另一优选实施方案中，R2选自H、烷基、芳基、环烷基和杂环基。
在另一优选实施方案中，L1选自-C(R2)2-、-N(R2)S(O2)-、-N(R2)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-。
在另一优选实施方案中，L2选自共价键、-C(R2)2-、-N(R2)S(O2)-、-N(R2)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-。
在另一优选实施方案中，M1是芳基、杂芳基和杂环基。
在另一优选实施方案中，M2是芳基、环烷基、杂芳基或杂环基。
在另一优选实施方案中，n是1。
在另一优选实施方案中，X是H和/或-OH。
在另一优选实施方案中，Y选自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、环烷基、卤素、-N(R2)2、-OCF3和-OH。
在另一优选实施方案中，Z选自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、卤素、杂环基、-N(R2)2、-OCF3、-O-环烷基和-OH。
在另一优选实施方案中，R1选自H、烷氧基、烷基、环烷基和-N(R2)2。
在另一优选实施方案中，R2选自H、烷基、芳基、环烷基和杂环基。
在另一优选实施方案中，L1选自-C(O)-、-C(R2)2-和-S(O2)-。
在另一优选实施方案中，L2选自共价键、-C(R2)2-、-C(O)-和-S(O2)-。
在另一优选实施方案中，M1是芳基、杂芳基和杂环基。
在另一优选实施方案中，M2是芳基、环烷基、杂芳基或杂环基。
在另一优选实施方案中，n是1。
在另一优选实施方案中，X是H和/或-OH。
在另一优选实施方案中，Y选自H、烷氧基、烷基、-C(O)OR2、环烷基、-CF3、卤素、-OCF3和-OH。
在另一优选实施方案中，Z选自H、烷氧基、烷基、-CF3、卤素、-OCF3、-O-环烷基和-OH。
在另一优选实施方案中，R1选自H、烷氧基、烷基、环烷基和-N(R2)2。
在另一优选实施方案中，R2选自H、烷基、芳基和环烷基。
在另一优选实施方案中，L1和L2是相同或不同的，分别是-C(R2)2-和-S(O2)-。
在另一优选实施方案中，M1是芳基或杂芳基。
在另一优选实施方案中，M2是芳基、环烷基、杂芳基或杂环基。
化合物的优选实施方案具有式I的结构或其可药用的盐或溶剂化物，其中X选自H、烷氧基、-CF3、卤代烷氧基、卤素、-OCF3、-OCF2H和-OH；Y选自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、环烷基、卤素、-N(R2)2、-OCF3、-O-环烷基和-OH；Z选自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、卤素、杂环基、-N(R2)2、-OCF3、-O-环烷基和-OH；
R1选自H、烷氧基、烷基、环烷基和-N(R2)2；R2选自H、烷基、芳基、环烷基和杂环基；L1选自-C(R2)2-、-N(R2)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-；L2选自共价键、-C(R2)2-、-N(R2)S(O2)-、-N(R2)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-；M1是芳基、杂芳基或杂环基；M2是芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；其前提是-N(R2)2和-C(R2)2-的两个R2部分是相同或不同的，是独立选择的，或其中-N(R2)2的每个R2和与它们相连的N连接在一起形成含有3-7个环原子的杂环；其中在上述定义中的每个所述烷氧基、烷基、芳烷基、芳基、环烷基、杂芳烷基、杂芳基和杂环基可以是未取代的或任选独立被一个或多个基团取代，所述基团可以是相同或不同的，每个分别选自卤素、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)OR2、-NR2C(O)R2、-NR2C(O)OR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OCF2H、-OCF3、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2。
化合物的另一优选实施方案具有式I的结构或其可药用的或溶剂化物，其中n是1；X是-OH；Y选自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、环烷基、卤素、-N(R2)2、-OCF3和-OH；Z选自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、卤素、杂环基、-N(R2)2、-OCF3、-O-环烷基和-OH；R1选自H、烷氧基、烷基、环烷基和-N(R2)2；R2选自H、烷基、芳基、环烷基和杂环基；L1选自-C(O)-、-C(R2)2-和-S(O2)-；L2选自共价键、-C(R2)2-、-C(O)-和-S(O2)-；M1是芳基、杂芳基或杂环基；和M2是芳基、环烷基、杂芳基或杂环基。
化合物的另一优选实施方案具有式I的结构或其可药用的或溶剂化物，其中n是1；X是-OH；Y选自H、烷氧基、烷基、-C(O)OR2、环烷基、-CF3、卤素、-OCF3和-OH；Z选自H、烷氧基、烷基、-CF3、卤素、-OCF3、-O-环烷基和-OH；R1选自H、烷氧基、烷基、环烷基和-N(R2)2；R2选自H、烷基、芳基和环烷基；L1和L2是相同或不同的，选自-C(R2)2-或-S(O2)-；M1是芳基或杂芳基；和M2是芳基、环烷基、杂芳基或杂环基。
化合物的另一优选实施方案具有式II的结构 或其可药用的盐或溶剂化物，其中Y选自H、烷氧基、烷基、-CF3、-CN、-C(O)OR2、环烷基、卤素、-N(R2)2、-OCF3和-OH；Z选自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、卤素、杂环基、-N(R2)2、-OCF3、-O-环烷基和-OH；R1选自H、烷氧基、烷基、环烷基和-N(R2)2；R2选自H、烷基、芳基和环烷基；L1是-C(R2)2-或-S(O2)-；M1是芳基、吲哚基或呋喃基；和M2是芳基、环烷基、杂芳基或杂环基。
如上式II的另外优选的化合物或其可药用的盐显示如下，其中R1、L1、M1、M2、Y和Z是如以下表1中所示的表1





附加的优选化合物由式III表示
或其可药用的盐，其中Y选自H、烷氧基、烷基、-CF3、环烷基、卤素、-OCF3和-OH；Z选自H、烷基、-CF3、卤素、-N(R2)2、-OCF3和-OH；和M2是芳基或杂芳基。
附加的优选化合物由式IV表示 或其可药用的盐，其中Y选自H、烷氧基、烷基、环烷基和-OCF3；Z选自H、烷基、-CF3、卤素、-N(R2)2、-OCF3和-OH；和M2是芳基或杂芳基。
附加的优选化合物由式V表示
或其可药用的盐，其中Z选自H、-CF3、卤素、-OCF3和-OH；和M2是芳基或杂芳基。
附加的优选化合物由式VI表示 或其可药用的盐，其中M2是芳基或杂芳基；和Z选自H、烷基、卤素、-CF3、-N(R2)2、-OH和-OCF3。
更加优选的化合物由下式表示
在上文和整个说明书中使用的如下术语，除非另有说明，应理解为具有如下含义“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”包括人和其它哺乳动物。
“烷基”是指脂族烃基，它可以是直链或支链的，在链中含有约1-约20个碳原子，优选的烷基在链中含有约1-约12个碳原子，更优选的烷基在链中含有约1-约6个碳原子。支链是指连接于线性烷基链的一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。“低级烷基”是指在链中含有约1-约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链的。术语“取代的烷基”是指烷基可以被一个或多个取代基取代，取代基可以是相同或不同的，每个取代基独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“炔基”是指脂族烃基，它含有至少一个碳-碳叁键，它可以是直链或支链的，在链中含有约2-约15个碳原子，优选的炔基在链中含有约2-约12个碳原子，更优选的炔基在链中含有约2-约4个碳原子。支链是指连接于线性炔基链的一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。“低级炔基”是指在链中含有约2-约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链的。合适的炔基的非限制实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语“取代的炔基”是指炔基可以被一个或多个取代基取代，取代基可以是相同或不同的，每个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
“亚烷基”是指通过由如上定义的烷基除去氢原子得到的二价基团，亚烷基的非限制实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“芳基”是指含有约6-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子的芳香单环或多环环系。芳基可任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文定义的。合适芳基的非限制实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指含有约5-约14个环原子，优选约5-约10个环原子的芳香单环或多环环系，其中一个或多个环原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，是单独地或组合的。“杂芳基”可任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文定义的。在杂芳基根名称前的前辍氮杂、氧杂或硫杂表示至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制实例包括吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、呋喃基、苯硫基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“杂芳基”还包括互变异构体，例如 和 “芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基，其中芳基和烷基是如上所述的。优选的芳烷基包括低级烷基，合适的芳烷基的非限制实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基，连接母体部分的键是烷基。
“烷芳基”是指烷基-芳基，其中烷基和芳基是如上所述的。优选的烷芳基包括低级烷基，合适的烷芳基的非限制实例是甲苯基，连接母体部分的键是芳基。
“环烷基”是指含有约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳香单-或多环环系，优选的环烷基环含有约5-约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如上定义的。合适的单环环烷基的非限制实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制实例包括1-十氢萘基、降莰烷基、金刚烷基等。“环烯基”是指含有约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的，含有至少一个碳-碳双键的非芳香单-或多环环系。环烯基可任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如上定义的。
“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。
“环系取代基”是指连接于芳香或非芳香环系，置换环系中的可获得氢的取代基。环系取代基可以是相同或不同的，每个分别选自芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N- 烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以是相同或不同的，分别选自氢、烷基、芳基和芳烷基。“环系取代基”还表示3-7个环原子的环，其1-2个环原子可以是通过在所述芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环上同时取代两个环氢原子，连接于芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环的杂原子。非限制实例包括 等。
“杂环烯基”是指含有约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳香单环或多环环系，其中环系中的一个或多个环原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，是单独地或组合的，其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在环系中不存在相邻氧和/或硫原子，优选的杂环烯基环含有约5-约6个环原子。在杂环烯基根名称前的前辍氮杂、氧杂或硫杂表示至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环烯基可任选被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”是如上定义的。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环氮杂环烯基的非限制实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合适氧杂环烯基的非限制实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基等。合适多环氧杂环烯基的非限制实例是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。合适单环硫杂环烯基环的非限制实例包括二氢硫苯基、二氢硫代吡喃基等。
“杂环基”(或“杂环”)是指含有约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳香饱和单环或多环环系，其中环系中的一个或多个环原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，是单独地或组合的。在环系中不存在相邻氧和/或硫原子，优选的杂环含有约5-约6个环原子。在杂环基根名称前的前辍氮杂、氧杂或硫杂表示至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环基可任选被一个或多个“环系取代基”取代，其是相同或不同的，是如上定义的。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环氮杂环基的非限制实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢硫苯基等。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基，其中杂芳基和烷基是如上所述的，优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限制实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基，连接于母体的键是烷基。
“羟基烷基”是指HO-烷基-，其中烷基是如上定义的，优选的羟基烷基含有低级烷基。合适的羟基烷基的非限制实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各种基团是如上所述的，连接母体的键是羰基。优选的酰基含有低级烷基，合适酰基的非限制实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-，其中芳基是如上所述的，连接母体的键是羰基。优选的酰基含有低级烷基，合适基团的非限制实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基是如上所述的，合适烷氧基的非限制实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。连接母体的键是醚氧。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基是如上所述的，合适芳氧基的非限制实例包括苯氧基和萘氧基。连接母体的键是醚氧。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-，其中芳烷基是如上所述的，合适芳烷氧基的非限制实例包括苯甲氧基和1-或2-萘基甲氧基。连接母体的键是醚氧。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基是如上所述的，合适烷硫基的非限制实例包括甲硫基和乙硫基。连接母体的键是硫。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基是如上所述的，合适芳硫基的非限制实例包括苯硫基和萘硫基。连接母体的键是硫。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-，其中芳烷基是如上所述的，合适芳烷硫基的非限制实例包括苯甲硫基。连接母体的键是硫。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-，合适烷氧基羰基的非限制实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。连接母体的键是羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-CO-，合适芳氧基羰基的非限制实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。连接母体的键是羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-CO-，合适芳烷氧基羰基的非限制实例包括苯甲氧基羰基。连接母体的键是羰基。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-，优选的基团是其中烷基是低级烷基的基团，连接母体的键是磺酰基。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-，连接母体的键是磺酰基。
“卤化烷基”或“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素原子的烷基。
“杂烷基”是指直链或支链烷基，由1-12个碳原子和一个或多个分别选自N、O和S的杂原子组成。
术语“取代的”是指在指定的原子上的一个或多个氢被选自所示基团的基团替换，其前提是不超过所指定的原子在现在环境下的正常化合价和取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合在该组合形成稳定化合物时是允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”是指化合物足够稳定的，在由反应混合物分离至有用的纯度和配制入有效治疗药物中时是存在的。
术语“任选取代的”是指用特定的基团、残基或部分任选取代。
还应注意在本文正文、方案、实施例和表格中任何未饱和化合价的杂原子被假定带有氢原子以满足化合价。
当化合物中的官能团被称为“被保护”时，这表示基团是改性形式以便在化合物进行反应时在保护的位置排除不需要的副反应。合适的保护基团对本领域熟练技术人员是已知的以及通过参考标准工具书，例如T.W.Greene 等，Protective Groups in OrganicSynthesis(1991)，Wiley，New York知道，该文献列为本文参考文献。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或式I、II、III、IV、V或VI中出现超过一次时，在每次出现时其定义独立于在每次其他出现时的定义。
如本申请所附的所有表格以及描述、实施例和方案中一般注解的那样，在本文化学结构式中未满足化合价的所有开放端的氮原子称为NH，或在末端氮的情况下，称为-NH2。同样，在本文化学结构式中未满足化合价的任何开放端的氧原子称为-OH，任何未满足化合价的开放端碳原子适当地用-H满足。
用于本文的术语“组合物”用来包含产物，其以特定数量含有特定成分，以及任何产物，它由特定成分以特定数量组合直接或间接形成。
本发明化合物的前药和溶剂化物也包括在本文中。用于本文的术语“前药”是指化合物，它是药物前体，在向患者给药时，它通过代谢或化学过程进行化学转化产生式I、II、III、IV、V或VI化合物或其盐和/或溶剂化物。前药的讨论在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series和在Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中提供，均列为本文参考文献。
“溶剂化物”是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合，该物理结合包含各种程度的离子和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够离析，例如在一种或多种溶剂分子结合入结晶固体的晶格时。“溶剂化物”同时包含溶液相和可离析溶剂化物。合适溶剂化物的非限制实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子是水的溶剂化物。
“有效量”或“治疗有效量”用来描述本发明的化合物或组合物在抑制CDK，从而产生所需治疗、减轻、抑制或预防效果中有效的数量。
式I、II、III、IV、V或VI化合物可形成盐，它们也在本发明的范围中。除非另有说明，本文提及式I、II、III、IV、V或VI化合物应理解为包括其盐。用于本文的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸性盐以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式I、II、III、IV、V或VI化合物同时含有碱性部分，例如，但不限于，吡啶或咪唑和酸性部分，例如但不限于，羧酸时，可形成两性离子(“内盐”)，包括在本文使用的术语“盐”中。可药用的(即无毒、生理学上可接受的)盐是优选的，虽然也可使用其它盐。式I、II、III、IV、V或VI化合物的盐可例如通过使式I、II、III、IV、V或VI化合物与一定数量，例如当量的酸或碱在介质中反应形成，介质是盐形成沉淀的介质或在含水介质中然后冻干。
举例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为tosylate)等。此外，通常被认为适合于由碱性药物化合物形成可药用的盐的酸在例如S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York和在The Orange Book(Food &Drug Administration，Washington，D.C.网页)中讨论。这些公开物列为本文参考文献。
举例性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐，例如钠、锂和钾盐、碱土金属盐，例如钙和镁盐、与有机碱(例如有机胺)，例如二环己基胺、叔丁基胺的盐和与氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可用试剂，例如低级烷基卤(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯基乙基溴化物)等季铵化。
所有酸性盐和碱性盐称为本发明范围内的可药用的盐，所有酸性和碱性盐被认为等价于相应化合物的游离形式用于本发明中。
式I、II、III、IV、V或VI化合物和其盐、溶剂化物和前药可存在互变形式(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有该互变形式作为本发明的部分包含在本文中。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂化物和前药以及前药的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如由于在各种取代基上的不对称碳而存在的异构体，包括对映体形式(它甚至可在不存在不对称碳的情况下存在)、几何异构形式、阿托异构体(atropisomer)和非对映体形式，包含在本发明的范围内，如位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)那样。本发明的化合物的单个立体异构体可基本上没有其它异构体，或可以是混合的，例如作为外消旋体或与所有其它的，或其它选择的立体异构体。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“前药”等的使用同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物和前药。
本发明的化合物可用作大麻素受体配位体。化合物可具有消炎活性和/或免疫调节活性，可用于治疗各种医学症状，包括，例如皮肤T-细胞淋巴瘤、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、青光眼、糖尿病、脓毒病、休克、肉状瘤病、先天肺纤维症、支气管肺发育异常、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾局部缺血、心肌梗塞、脑中风、脑局部缺血、肾炎、肝炎、血管球性肾炎、隐源性纤维化aveolitis、牛皮癣、移植排异、遗传性皮炎、脉管炎、过敏、季节性过敏性鼻炎、克罗恩氏病、炎性肠病、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合症、哮喘、慢性阻碍性肺病(COPD)或支气管炎。可预期本发明的化合物可用于治疗上述一种或多种疾病。
此外，本发明的化合物可与疾病改善治疗风湿病药物(DMARDS)，例如甲氨喋呤、咪唑硫嘌呤、来氟米特、pencillinamine、金盐、麦考酚酸盐mofetil、环磷酰胺和其它类似药物共同给药或结合使用。它们还可与NSAIDS，例如吡罗昔康、萘普生、茚甲新、布洛芬等；COX-2选择抑制剂，例如Vioxx和Celebrex；免疫抑制剂，例如类固醇、环孢素、他克莫司、雷怕霉素等；生物学响应改善剂(BRM)，例如Enbrel、Remicade、IL-1拮抗剂、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗粘连分子等；和其它消炎药，例如p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、TACE抑制剂、化学激活受体拮抗剂、沙利度胺和其它前炎性细胞素产生的小分子抑制剂共同给药或结合使用。
此外，本发明的一种或多种化合物可与至少一种用于治疗季节过敏性鼻炎和/或哮喘的H1拮抗剂共同给药或结合使用。合适的H1拮抗剂可以是，例如Claritin、Clarinex、Allegra或Zyrtec。
另一方面，本发明提供治疗类风湿关节炎的方法，其包括给药与至少一种选自如下种类的化合物结合的至少一种式I、II、III、IV、V或VI化合物，所述种类由COX-2抑制剂，例如Celebrex或Vioxx；COX-1抑制剂，例如Feldene；免疫抑制剂，例如甲氨喋呤或环孢素；类固醇，例如β-美沙酮；和抗-TNF-α化合物，例如Enbrel或Remicade；PDE IV抑制剂或其它种类的显示用于治疗类风湿关节炎的化合物组成。
另一方面，本发明提供治疗多发性硬化的方法，其包括给药与至少一种选自Avonex、重组干扰素β-1b、Copaxone或其它显示用于治疗多发性硬化的化合物结合的至少一种式I、II、III、IV、V或VI化合物。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其含有在至少一种可药用的载体中的治疗有效量的至少一种式I、II、III、IV、V或VI化合物。
另一方面，本发明涉及用于治疗类风湿关节炎的药物组合物，其含有与至少一种选自COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、抗-TNF-α化合物或显示用于治疗类风湿关节炎的其它种类化合物的化合物结合的治疗有效量的至少一种式I、II、III、IV、V或VI化合物。
另一方面，本发明涉及用于治疗多发性硬化的组合物，其含有与至少一种选自Avonex、重组干扰素β-1b、Copaxone或显示用于治疗多发性硬化的其它化合物结合的治疗有效量的至少一种式I、II、III、IV、V或VI化合物。
本发明的化合物显示消炎和/或免疫调节活性，可用于治疗各种医学症状，包括例如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、青光眼、糖尿病、骨质疏松症、肾局部缺血、脑中风、脑局部缺血、肾炎、牛皮癣、过敏、肺和胃肠道的炎性疾病，例如克罗恩氏病、呼吸道疾病，例如可逆性气道阻塞、哮喘、慢性阻碍性肺病(COPD)和支气管炎。该应用由如下试验中的活性所示证明。
筛选潜在的大麻素受体配位体确定与[3H]CP-55，940竞争结合大麻素受体的能力。试验化合物在由贮备液在100％DMSO中制备的稀释缓冲液(50mM Tris pH7.1，1mM EDTA，3mMMgCl2，0.1％BSA，10％DMSO，0.36％甲基纤维素(Sigma M-6385))中系列稀释，将等分液(10μL)转移至96孔板微滴板中。将重组人大麻素CB2受体(Receptor Biology#RB-HCB2)或重组人大麻素CB1受体(Receptor Biology#RB-HCB1)的膜制剂在结合缓冲液(50mM Tris pH7.2，1mM EDTA，3mMMgCl2，0.1％BSA)中稀释至0.3mg/mL，在微滴板的每个孔中加入等分液(50μL)。结合反应通过在微滴板的每个孔中加入[3H]CP-55，940(New EnglandNuclear #NET 1051；比活＝180Ci/mmol)引发。每100μl反应混合物含有在含有1％DMSO和0.036％甲基纤维素的结合缓冲液中的0.48nM[3H]CP-55，940，15μg膜蛋白质。在室温培养2小时，将反应通过带有TomTec Mark 3U Harvester(Hamden，CT)的0.5％聚乙烯亚胺涂覆的GF/C过滤板(UniFilter-96，Packard)过滤。过滤板用结合缓冲液洗涤5次，旋转180度，重新用结合缓冲液洗涤5次。结合放射性通过加入30μl的Packard Microscint 20闪烁剂在Packard TopCountNXT微板闪烁计数器中定量。用Prism 2.0b(GraphPad，San Diego，CA)分析得到的数据的非线性衰退。
如Ki值(nM)所示，本发明的化合物显示有效的对CB2受体的亲合力，本发明的化合物的活性(效力)通过测量其Ki值确定。Ki越小，化合物在调节CB2受体时更加具有活性。本发明的化合物显示宽范围的活性，式I、II、III、IV、V或VI化合物的CB2平均Ki值通常在＞0nM(例如0.1nM)-约1000nM，优选约0.1nM-约1000nM，更优选约0.1nM-约100nM，更优选约0.1-约20nM，最优选低于约20nM。显示杰出CB2抑制活性(Ki值小于约20nM)的本发明的代表性化合物如下表1的化合物C、F、G、K、S、AG、AH、A1、AJ、AK、AL、AO和AQ。
与调节CB1受体相比，本发明的化合物还对调节CB2受体是高选择性的。“选择性调节剂”是指化合物CB1受体的Ki对CB2受体的Ki的选择比大于约100，优选大于约500，更优选大于约1000，最优选大于约3000。
本发明的化合物被发现显示在0.1-1000nM范围的CB2受体结合活性。
本发明还涉及药物组合物，其含有一种或多种本发明的式I、II、III、IV、V或VI化合物和一种或多种可药用的载体。式I、II、III、IV、V或VI化合物可以本领域技术人员已知的任何常规剂量给药。含有式I、II、III、IV、V或VI化合物的药物组合物可用常规可药用的赋形剂和添加剂和常规技术制备。该可药用的赋形剂和添加剂包括无毒可相容填料、粘合剂、崩解剂、缓冲液、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、香料、增稠剂、着色剂、乳化剂等。预期所有的给药途径，包括，但不限于，肠胃外、经皮肤的、皮下、肌内、舌下、吸入、直肠和局部。
因此，合适的给药剂量形式包括口服形式，例如片剂、胶囊、粉末、扁胶囊、颗粒和溶液或悬浮液、舌下和颊给药形式、气溶胶、输液、皮下、肌内、静脉内、鼻内、眼内、皮下或直肠给药形式。
当固体组合物以片剂形式制备时，润湿剂，例如月桂基硫酸钠可加入以微粉化或非微粉化的式I、II、III、IV、V或VI化合物，与可药用的赋形剂，例如氧化硅、凝胶淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等混合。片剂可用蔗糖、各种聚合物或其它合适物质涂覆。可处理片剂使其具有延长或延迟的活性，持续地或以预定间隔释放预定量的活性成分，例如通过使用离子树脂等。
明胶胶囊形式的制剂可例如通过混合活性成分和稀释剂，例如乙二醇或甘油酯，将得到的混合物加入软或硬明胶胶囊制备。
糖浆或酏剂形式的制剂可含有活性成分和，例如增甜剂、用作防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、香料和合适色素。
水可分散粉末或颗粒可含有与例如分散剂、润湿剂或悬浮剂，例如聚乙烯基吡咯烷酮以及增甜剂和/或其它香料混合的活性成分。
直肠给药可通过使用栓剂提供，栓剂可例如使用在直肠温度下熔融的粘合剂，例如可可脂或聚乙二醇制备。
肠胃外、鼻内或眼内给药可通过使用例如药理学相容的分散剂和/或增溶剂，例如丙二醇或聚乙二醇的含水悬浮液、等渗盐溶液或无菌注射溶液提供。
因此，为制备用于静脉内注射的水溶液，可使用助溶剂，例如醇，如乙醇或二醇，如聚乙二醇或丙二醇和亲水表面活性剂，例如Tween80。肌内注射的油溶液可例如通过用甘油三酸酯或甘油酯增溶活性成分制备。
局部给药可通过使用例如乳膏、软膏或凝胶提供。
经皮给药可通过使用多层形式的斑点或含有活性成分和合适溶剂的贮存器提供。
吸入给药可通过使用，例如含有脱水山梨糖醇三油酸酯或油酸，例如与三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或任何生理学相容的推进气体的气溶胶提供，还可使用含有粉末形式的活性成分本身或与赋形剂一起的体系。
活性成分还可配制成微胶囊或微球，例如脂质体，任选含有一种或多种载体或添加剂。
输液是延长释放形式之一，它可以在慢性治疗的情况下使用。它们可以含油悬浮液的形式或在等渗介质中的微球悬浮液形式制备。
用于治疗上述疾病或症状的式I、II、III、IV、V或VI化合物的日剂量是每天约0.001-约100mg/kg体重，优选约0.001-约10mg/kg。对于平均70kg的体重，剂量范围为每天约0.1-约700mg药物，以单独的剂量或2-4次分开的剂量给药。然而，确切剂量由主治临床医生确定，这取决于所给药的化合物的效力、患者的年龄、体重、症状和响应。
本发明的化合物可与如上所述的疾病改善治疗风湿病药物结合使用，该药物的给药和剂量参照被认可的药物在Physicians DeskReference(PDR)中的产品信息页中列出的目录以及本领域已知的治疗记录。
本发明的化合物可与如上所述的H1拮抗剂结合使用，该药物的给药和剂量参照被认可的药物在Physicians Desk Reference(PDR)中的产品信息页中列出的目录以及本领域已知的治疗记录。
本发明的化合物可与如上所述的用于治疗多发性硬化的化合物结合使用，该药物的给药和剂量参照被认可的药物在Physicians DeskReference(PDR)中的产品信息页中列出的目录以及本领域已知的治疗记录。
本发明的化合物可与如上所述的用于治疗牛皮癣的化合物结合使用，该药物的给药和剂量参照被认可的药物在Physicians DeskReference(PDR)中的产品信息页中列出的目录以及本领域已知的治疗记录。
对本领域技术人员显然的是，与本发明化合物结合使用的药物的给药可根据所治疗的疾病、药物对疾病的已知效果变化。同样，根据熟练临床医生的知识，治疗记录(例如剂量和给药时间)可根据给药药物对患者所观察的效果和疾病对所给药药物所观察的响应变化。
本发明的化合物一般用本领域已知的方法，例如如下所述的方法制备。
如下缩写用于方法和方案含水(aq.)、无水(anhyd)、正丁基(n-Bu)、正丁基锂(n-BuLi)、叔丁基锂(t-BuLi)、丁基锂(BuLi)、叔丁醇钠(NaOBut)、浓(conc.)、乙醚(Et2O)、天(d)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCl)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇(EtOH)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、小时(h)、离去基团(LG)、羟基苯并三唑(HOBT)、间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、二异丙基酰胺化锂(LDA)、甲磺酰基氯(MsCl)、甲醇(MeOH)、二(二亚苄基丙酮)合钯(Pd(dba)2)、分钟(min)、甲基(Me)、甲基锂(MeLi)、摩尔(每升摩尔，M)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、正(N)、每平方英寸磅(psi)、制备性薄层色谱法(PTLC)、薄层色谱法(TLC)、室温(rt)、饱和氯化钠溶液(盐水)、毫升(mL)、毫摩尔(即0.001mole；mmol)、毫克(mg)、硅胶色谱法(sgc)、2-(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(BOC-ON)、叔丁氧基羰基(BOC)、三氟乙酸酐(TFAA)、三氟乙酸(TFA)、三氟甲磺酸酐(Tf2O)和四氢呋喃(THF)。在典型加工方法中，反应混合物用合适溶剂，例如EtOAc、Et2O或CH2Cl2稀释，依次用合适的酸性、碱性或中性水溶液洗涤。分离有机溶液，用合适的干燥剂，例如MgSO4或Na2SO4干燥，蒸发除去溶剂。
一般方法描述式I化合物可优选如如下反应方案所示制备，它们优选如如下反应方案中所示制备。在反应方案中，变量是如上定义的。
一般方案1用于其中L1＝-CH2-、-C(O)-、-C＝NOR2-和L2＝-S(O2)-、-CH2-、-C(O)-的化合物 其中L1是-CH2-、-C(O)-、-C＝NOR2-之一和L2是-S(O2)-、-CH2-、-C(O)-之一的化合物可如方案1中所示制备。
一般方案1在步骤1中，式1的醛用碱，例如LDA在N，N，N’三甲基乙二胺存在下在惰性有机溶剂，例如THF或DME中处理产生邻位阴离子，和式2的亲电子试剂，其中FG是官能团，例如磺酰基氟、二硫化物、酰氯、烷基溴或醛之一。优选反应温度为-70℃-0℃，产物用硅胶色谱法纯化。在步骤2中，式4的芳基溴与碱，例如n-BuLi或t-BuLi在惰性溶剂，例如THF或醚中在-78℃至-40℃的低温下进行卤素金属交换，用醛3处理得到式5的中间体化合物。在步骤3中，中间体5用三乙基硅烷在三氟乙酸存在下还原得到式6的目标化合物。此外，中间体5可被氧化，例如用在二氯甲烷中的PCC得到通式7的另一目标化合物。7用O-烷基化羟基胺在(过量)吡啶中处理得到肟产物8。
一般方案2用于其中L1＝-S(O)2-和L2＝-CH2-、-C(O)-、-S(O2)-的化合物 其中L1是-S(O)2-和L2是-S(O2)-、-CH2-或-C(O)-之一的化合物可如方案2中所示制备。
一般方案2在步骤1中，芳基卤化物9用烷基锂，例如正丁基锂或叔丁基锂在惰性有机溶剂，例如THF或DME中在-78℃处理，得到的芳基锂随后用磺酰基氟(i)处理以得到砜产物11。或者，芳基锂如步骤1a中所示用二硫化物(ii)处理以得到硫化物10，它随后用试剂，例如mCPBA(步骤1b)氧化得到产物11。在步骤2中，产物11用烷基锂，例如n-BuLi或t-BuLi处理，得到的11的邻位阴离子用磺酰氯骤冷(iii)得到目标分子12。化合物12还可通过用如步骤2a中所示用二硫化物(iv)处理11的邻位阴离子，随后用mCPBA氧化得到的硫化物13制备。此外，邻位阴离子可用醛骤冷以得到醇16(步骤3)。在步骤4中，醇16可氧化为目标14。醇16的还原形式，化合物15可如步骤5中所示通过在强酸，例如三氟乙酸存在下使用还原剂，例如三乙基硅烷得到。
其中L1是-S(O)2-和L2是-S(O2)-的化合物可如方案3中所示制备。
一般方案3用于其中L1和L2是-S(O2)-的化合物 一般方案3在步骤1中原料17用碱，例如BuLi、NaH或CsCO3，随后用化合物18处理，其中LG是离去基团，优选氟。产物19用烷基锂，例如nBuLi或t-BuLi在低温，例如-100℃至-78℃下在惰性溶剂，例如THF或DME中处理，用磺酰氟20骤冷得到目标化合物21。或者，二硫化物24用于骤冷阴离子从而得到化合物25。化合物25随后用氧化剂，例如mCPBA氧化成目标21。获得目标21的另一途径包括用SO2骤冷19的阴离子，用氯化试剂，例如N-氯琥珀酰亚胺处理得到的磺酸锂盐，从而形成磺酰氯，它被转化为相应的氟化物22。化合物22随后与通过使23与烷基锂在-78℃反应形成的芳基锂试剂反应得到目标21。
一般方案4 二氢呋喃的制备一般方案4在步骤1中，将2，4-二溴苯酚26和二溴乙烷溶解在合成溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯中，含水NaOH用作碱。反应混合物在相转移催化剂(例如四丁基硫酸氢铵、甲基-正丁基氯化铵或苄基三乙烷氢氧化铵)存在下在0℃-100℃搅拌0.5-48h。产物可用硅胶色谱法或结晶纯化。
在步骤2中，将步骤1的产物(27)溶解在THF或醚中，用碱，例如n-BuLi在-100℃下处理。在搅拌后，反应混合物用另外部分的n-BuLi在-78℃下处理。得到的阴离子用一般方案1中的制备的磺酰基氟化合物28捕获，产物可以用色谱法或结晶纯化。
在步骤3中，将步骤2的产物(29)溶解在THF中，用碱，例如n-BuLi在-78℃下处理形成二阴离子，它用合适的亲电试剂(例如iii/iv)捕获。反应混合物用合适的质子源，例如含水氯化铵或磷酸盐缓冲液骤冷，随后用EtOAc提取。产物30可经硅胶色谱法或结晶纯化。
一般方案5 一般方案5在步骤1中，将1，1，2三氯乙烷31、取代的硫代苯酚32、1N NaOH和相转移催化剂(例如Aliquat 336、四丁基硫酸氢铵)的混合物搅拌4天。混合物随后用氧化剂(例如H2O2或mCPBA)和催化量的钼酸铵处理。反应随后用有机溶剂，例如乙酸乙酯、二氯甲烷或醚稀释，有机相用水和盐水洗涤并干燥。产物33用硅胶色谱法分离。
在步骤2中，将产物33在0℃-15℃的温度下溶解在二氯甲烷中，用碱，例如三乙胺、二异丙基胺或DBU处理。在搅拌1小时后，反应用水和盐水洗涤。产物34用硅胶色谱法分离。
在步骤3中，将硫醇35溶解在溶剂，例如THF或醚中，冷却到0℃，用碱，例如氢化钠处理。在搅拌10-30分钟后，将化合物34作为THF或醚溶液加入，得到的混合物温热到室温，反应搅拌10小时。反应用水骤冷并加工。产物用硅胶色谱法分离得到产物36。
在步骤4中，将产物36溶解在冰醋酸中，用氧化剂，例如过氧化氢在40-60℃下处理，搅拌3小时。将反应冷却，用有机溶剂，例如乙酸乙酯、二氯甲烷或醚稀释并加工。产物37由醚重结晶为白色固体。
在步骤5中，将产物37重新溶解在氯仿中，用偶极或二烯烃处理分别得到环加合产物38和39。
对本领域技术人员来说显然的是可用式I的其它化合物进行与上述方案中描述的类似反应。用于上述方法的原料是商业获得的、本领域已知的或通过本领域已知的方法制备。如下实施例说明本发明的某些化合物的制备方法，不构成对本文公开的发明的限制。其它的机理途径和类似结构将对本领域技术人员是显然的。
举例实施例化合物6B的合成 步骤1)将n-BuLi(0.66mL，2.5M己烷溶液)在-78℃加入4-溴异丙基苯4A(0.3g，16mmol)在无水THF(3mL)中的溶液。混合物搅拌20分钟，随后加入醛3A(0.5g，1.6mmol)的THF溶液，同时保持温度为-78℃。得到的混合物搅拌2小时，反应用水骤冷，使其温热到0℃。产物用50mL乙酸乙酯提取，有机相用2×25mL水和1×25mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂，粗产物进行硅胶制备板色谱法，用20％乙酸乙酯/己烷作洗脱溶剂得到0.5g纯产物5A(醇)。
步骤1A)醛3A用如下方法制备在-20℃向N，N，N’-三甲基乙二胺(1.2mL，8.6mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加。15分钟后，滴加n-BuLi(1.6m，5.4mL，8.6mmol)。15分钟后，加入在THF(8mL)中的4-三氟甲氧基苯甲醛(1A)(1.5g，7.8mmol)。混合物搅拌15分钟，加入更多n-BuLi(1.6M，14.6mL，23mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌1小时，随后在-20℃放置在冰箱中20小时。第二天，将混合物冷却到-40℃，随后加入o-氟苯二硫化物(2A)(4.0g，15.7mmol)在30mL THF中的溶液，在-40℃至-35℃搅拌3小时。将反应倾入0.5N HCl中，用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，随后硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到黄色油。油用硅胶柱色谱法(3％乙酸乙酯/己烷)纯化得到浅黄色固体3A，得到1.55g(62％)。
步骤2)将在50mL二氯甲烷中的步骤1的产物5A(0.5g，0.001mol)用三乙烷硅烷(1.83mL，0.01mol)处理，随后在室温下滴加三氟乙酸(0.097mL，0.0011mol)。混合物搅拌10小时，得到的粗产物进行制备板硅胶色谱法，用乙酸乙酯∶己烷(1∶10)作展开溶剂得到0.43g纯产物6A。
步骤3)在20mL二氯甲烷中的步骤2的产物6A(0.4g，0.00095mol)用间氯过氧苯甲酸(0.87g，77％，0.0035mol)处理。混合物搅拌20小时，依次用5％含水亚硫酸氢钠(20mL)、含水碳酸氢钠(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤。有机相干燥，减压浓缩得到粗产物，其随后用制备板硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶6)作为展开溶剂得到0.41g纯产物6B。
化合物6D和6E的合成
步骤1在20mL乙腈中的化合物6B(0.3g；0.00067)用N-Boc哌嗪(0.6g；0.0033mol)处理，回流24小时。加入附加的N-Boc哌嗪(0.6g；0.0033mol)，持续回流24小时，将反应冷却，减压除去溶剂。产物用制备硅胶色谱法分离，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)，得到0.32g纯产物6C。
步骤2在20mL二氯甲烷中的步骤1的产物6C(0.129g，0.0002mol)用三氟乙酸(0.05mL，0.0006mol)处理，混合物在室温下搅拌3小时。反应用20mL二氯甲烷稀释，用5mL含水碳酸氢钠洗涤。干燥有机相，浓缩得到纯产物6D(0.08g)。
6E的合成将溶解在10mL乙腈中的产物6B(0.07g，0.000155mol)用乙醇胺(0.4mL)处理，加热到80℃，搅拌24小时。减压除去溶剂，粗产物重新溶解在30ml二氯甲烷中，用水(1×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤。将有机物干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。得到的粗产物用制备性板硅胶纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)，得到0.04g纯产物6E。
化合物12A、12B和12C的合成 步骤1在-78℃下将叔丁基锂(2.64mL，2.24M己烷溶液，0.006mol)滴加到溴异丙基苯4A(1g，0.005mol)的无水THF溶液(10mL)中。将混合物搅拌0.5h，随后加入三氟甲氧基苯磺酰氯(1.34g，0.0055mol)THF溶液(10mL)，期间保持温度在-70℃。持续搅拌2小时，反应用水(5mL)骤冷，用乙酸乙酯(100mL)提供。有机相用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩得到粗产物，其用硅胶柱色谱法分离，用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱溶剂，得到0.45g产物11A。
步骤2a将步骤1的产物11A(0.1g，0.00029mol)溶解在无水THF(10mL)中，冷却到-70℃，用n-BuLi(0.116mL，2.5M己烷溶液，0.00029mol)处理。混合物搅拌0.5h，用氟苯基二硫化物(0.08g，0.003mol，5mL THF)的THF溶液处理。得到的混合物搅拌2.5h，使反应温热到-50℃，随后用水(5ml)骤冷。反应混合物温热到室温，用50mL乙酸乙酯提取。有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，粗产物进行硅胶制备性色谱法得到0.11g纯产物13A。
步骤3a将步骤2a的产物13A(0.066g，0.00014mol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，用间氯过氧苯甲酸(0.12g，77％，0.0007mol)的二氯甲烷(2mL)溶液处理。混合物搅拌4天，反应用aq.NaHCO3(2×20mL)、水(1×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到粗产物。粗产物用硅胶制备性色谱法纯化，使用10％乙酸乙酯/己烷作展开剂，得到0.039g纯产物12C。
步骤2b将步骤1的产物11A(0.1g，0.00029mol)溶解在无水THF(10mL)中，冷却到-70℃，用处理n-BuLi(0.07mL，2.5M己烷溶液，0.00016mol)。混合物搅拌0.5h，用吡啶基二硫化物(0.035g，0.00016mol，5mL THF)的THF溶液处理。得到的混合物搅拌2小时，使反应温热到0℃，随后用水(5mL)骤冷。反应混合物温热到室温，用50mL乙酸乙酯提取。有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，粗产物进行硅胶制备色谱法，用1∶4乙酸乙酯∶己烷作展开剂，得到0.073g纯产物。
步骤3b将步骤2b的产物(0.035g，0.000077mol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，用间氯过氧苯甲酸(0.076g，77％，0.0003mol)的二氯甲烷溶液(2mL)处理。混合物搅拌2天，反应用aq.NaHCO3(2×20mL)、水(1×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到粗产物。粗产物用硅胶制备色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/己烷作展开剂，得到0.006g纯产物12B和0.01g过氧化产物，吡啶N-氧化物。
步骤2c将步骤1的产物11A(0.083g，0.00024mol)溶解在无水THF(10mL)中，冷却到-70℃，用n-BuLi(0.106mL，2.5M己烷溶液0.00026mol)处理。混合物搅拌0.5h，用甲基呋喃基二硫化物(0.065g，0.0028mol，5mL THF)的THF溶液处理。得到的混合物搅拌2.5h，使反应温热到-20℃，用水(5mL)骤冷。反应混合物温热到室温，用50mL乙酸乙酯提取。有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，纯产物进行硅胶制备色谱法，使用10％乙酸乙酯/己烷作溶剂，得到0.09g纯产物。
步骤3c将步骤2c的产物溶解在二氯甲烷中，用间氯过氧苯甲酸二氯甲烷溶液处理。混合物搅拌4天，反应用aq.NaHCO3(2×20mL)、水(1×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到粗产物。粗产物用硅胶制备性色谱法纯化，使用25％乙酸乙酯/己烷作展开剂，得到0.017g纯产物12A。
化合物12F的合成 步骤1将上述方案步骤3a的产物12C(0.4g，0.00079mol)溶解在50mL CH3OH中，向溶液中加入1M aq.NaOH(1.8mL)。得到混合物在60℃加热16小时。TLC分析显示未完全反应。加入附加的1Maq.NaOH(0.9mL)，持续回流6小时。将反应冷却，减压除去溶剂。残余物溶解在CH2Cl2(100mL)中，用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩得到粗产物。用硅胶制备板色谱法分离产物，用在己烷中的30％乙酸乙酯，得到0.3g纯产物12D。
步骤2将溶解在二氯甲烷(10mL)中的步骤1的产物12D(0.16g，0.00035mol)冷却到-10℃，滴加三溴化硼的1M溶液(1.32mL)处理。使混合物温热到室温，搅拌16小时。TLC分析显示未完全反应。加入附加的三溴化硼(1.32mL)，持续搅拌16小时。反应用水5mL骤冷，用50mL二氯甲烷稀释。有机相用水(1×50mL)、aq.NaHCO3(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩得到粗产物。用硅胶制备板色谱法分离产物12E，用30％乙酸乙酯/己烷。收率0.11g。
步骤3将在DMF(5mL)中的步骤2的产物12E(0.039g，0.0000898mol)用K2CO3(0.015g，0.00011mol)，随后用甲氧基溴甲烷(0.0085mL，0.000094mol)处理。将混合物在50℃加热24小时，反应用乙酸乙酯(50mL)稀释，有机相用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩得到粗产物(化合物12F)，它用制备板色谱法纯化，用30％乙酸乙酯/己烷作溶剂，收率0.009g。
化合物12G和12H的合成 步骤1将二溴苯(5g，0.021mol)溶解在100mL无水THF中，冷却到-70℃，加入n-BuLi(6.8mL，0.0168mol，2.5M)，搅拌1小时，随后加入异丙基苯磺酰基氟(4.3g，0.021mol)的THF(10mL)溶液，搅拌3小时，使温度上升到-30℃。反应用水骤冷，用乙酸乙酯(100mL)稀释，有机相用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩得到粗产物。产物用硅胶快速色谱法分离，用10％乙酸乙酯/己烷作洗脱溶剂得到2.1g纯产物11B。
步骤2将步骤1的产物11B溶解在甲苯中，加入NaOBut(0.11g，0.00114mol)、吗啉(0.092mL，0.001mol)、Pd(dba)2(0.024g，0.000026mol)和P(o-tolyl)3(0.016g，0.00005mol)，得到的混合物加热到100℃24小时。使反应冷却到室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水和盐水洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩得到棕色油。粗产物进行硅胶制备板色谱法得到0.24g纯产物11C。
步骤3将步骤2的产物11C(0.24g，0.00069mol)溶解在10mL无水THF中，冷却到-70℃，用nBuLi(2.5M，0.225mL，0.00055mol)处理。混合物搅拌20分钟，随后加入吡啶二硫化物的无水THF溶液，得到的混合物搅拌2小时，温热到0℃。反应用含水氯化铵骤冷，用50mL乙酸乙酯稀释。有机相用水、盐水(1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩得到粗产物，它用快速色谱法纯化，用5-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱溶剂。得到两个区域异构产物。第一馏分得到0.09g产物13B，第二馏分得到区域异构产物13C0.1g。
步骤4将步骤3的产物13B(0.066g，0.000145mol)溶解在10mLCH2Cl2中，用mCPBA(70％，0.095g，0.00036mol)处理。反应搅拌15小时，反应用50mL CH2Cl2稀释，用aq.NaHSO3(1×25mL)、aq.NaHCO3(1×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤。有机相干燥，过滤和浓缩得到粗产物，它用硅胶制备板纯化，使用乙酸乙酯作展开溶剂得到0.03g 12G。
同样，产物13C用mCPBA氧化得到相应的砜12H。
化合物6F和7A的合成 步骤1将NaOH(50g)溶解在水(50mL)中，加入甲苯(100mL)，随后加入吲哚(I)(20g，0.17mol)。得到的混合物在室温下搅拌10分钟，加入2-氟苯基磺酰氯(33g，0.17mol)和四丁基硫酸氢铵(催化量)。反应混合物在室温下搅拌2小时，除去水层，有机层用盐水(3×100mL)洗涤。得到的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干。粗产物用EtOAc(20mL)和己烷(70mL)重结晶得到纯化合物3B，40.5g(86％)白色结晶。
步骤2将步骤1的产物3B(0.462g，0.0017mol)溶解在THF(10mL)中，冷却到-78℃，用nBuLi(1.1eq.)处理。得到的混合物搅拌1.5h，随后加入异丙基苯甲醛4B(5mL THF溶液)，再搅拌0.5h。反应用含水氯化铵(10mL)骤冷，使其温热到室温，产物用乙酸乙酯(100mL)分离。有机物干燥和浓缩得到粗产物，它用硅胶色谱法纯化，用9∶1己烷∶乙酸乙酯作洗脱溶剂，得到0.486g纯产物5B。
步骤3将在CH2Cl2(20mL)中的步骤2的产物5B(0.1g，0.0002mol)依次用三乙基硅烷(0.38mL，10eq.)和BF3.OEt处理。混合物在室温下搅拌1小时，随后用aq.NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机物干燥和浓缩得到粗产物，它用硅胶制备板色谱法纯化得到0.025g纯产物6F。
步骤4将在CH2Cl2(30mL)中的步骤2的产物5B(0.1g，0.0002mol)用C盐(1g)和吡啶鎓氯铬酸盐(PCC)(0.2g，0.0008mol)处理，混合物搅拌过夜。将反应过滤，滤液用aq.NaHCO3(1×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，浓缩得到粗产物，它用制备板色谱法纯化，使用3∶7乙酸乙酯∶己烷，得到0.026g纯产物7A。
化合物12I的合成
步骤1将吲哚(I)(10g，0.085mol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，加入DMAP(cat.)和丁氧基羰基酐(18.7g，0.085mol)，反应在室温下搅拌10小时。反应混合物用含水氯化钠溶液(100mL)洗涤，有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干。粗产物用硅胶色谱法(25％EtOAc/己烷)纯化得到18.6g(100％)化合物浅黄色油。
步骤2在无水THF(15mL)中的步骤1的产物(1g，0.0046mol)在-78℃下用n-BuLi(1.1eq.)处理，搅拌45分钟。向该溶液中加入异丙基苯磺酰基氟(1g，0.05mol)的THF(5mL)溶液。得到的混合物搅拌4小时，使反应混合物温热到室温。反应用含水氯化钠骤冷，有机相干燥和浓缩得到粗产物，它用硅胶柱色谱法纯化，用5∶1己烷∶乙酸乙酯作洗脱溶剂。收集馏分，浓缩得到纯产物11D(0.466g)。
步骤3将在CH2Cl2(5mL)中的步骤2的产物11D(0.143g，0.00048mol)用NaOH(1N，5mL)和催化量的四丁基硫酸氢铵处理。向混合物加入吡啶基磺酰氯(0.1g，0.0006mol)。反应用CH2Cl2(50mL)稀释，用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。有机相干燥和浓缩得到粗产物，它用色谱法纯化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯作溶剂，得到0.089g纯产物12I。
化合物12J、12K和13D的合成 步骤1将NaH(0.22g，95％无水，8.6mmol)溶解在DMF(20mL)中，加入吲哚(I)(1g，8.5mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟。作为DMF溶液加入双-2-吡啶二硫化物(II)(2.17g，8.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌10小时。反应混合物在EtOAc和水之间分配，水层用附加的EtOAc提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干。粗产物用硅胶色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化得到1.16g纯产物白色固体(III)。
步骤2将步骤1的产物(0.76g，3.3mmol)和Boc2O(0.88g，4mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入DMAP(cat.)，反应在室温下搅拌4小时。反应混合物用含水氯化钠溶液(100mL)洗涤，有机层用硫酸钠干燥，浓缩得到1.1g(100％)产物，浅黄色固体3C。
步骤3在火焰干燥的烧瓶中在氮气覆盖下，将步骤2的产物3C(0.4g，1.2mmol)溶解在无水THF(20mL)中，冷却到-78℃。加入正丁基锂溶液(1.9M己烷溶液，0.75mL，1.4mmol)，反应混合物搅拌45分钟。加入在THF(1.5mmol)中的异丙基苯二硫化物(0.45g，1.0mmol)，反应混合物在-78℃搅拌几小时后，缓慢温热到室温。反应混合物随后用饱和含水NH4Cl(20mL)骤冷，加入乙酸乙酯(30mL)，分层。有机层用盐水洗涤，随后用硫酸钠干燥，浓缩至干。粗产物用硅胶色谱法(11％EtOAc/己烷)纯化得到0.135g(30％)纯产物13D无色固体。
步骤4将步骤3的产物13D(115mg，0.3mmol)溶解在CH2Cl2(15mL)中，在冰浴中冷却到0℃。加入mCPBA(410mg，ca.1.7mmol)，移去冰浴，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入含水NaHCO3(200mL)和CH2Cl2，分层。有机层用aqNaHSO3、NaHCO3、H2O和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物用硅胶色谱法(33％EtOAc/己烷)纯化得到产物12J，白色固体。
步骤5将NaH(50mg，95％无水，2mmol)在0℃溶解在DMF(10mL)中，随后加入步骤4的产物12J(35mg，0.08mmol)。混合物在0℃搅拌10分钟，加入CH3I(过量，1mL)。将混合物缓慢温热到室温，搅拌2小时。反应混合物在EtOAc和水间分配，水层用附加的EtOAc(1×50mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干。粗产物经硅胶色谱法(33％EtOAc/己烷)得到0.34g(94％)纯产物12K，白色固体。
化合物12M的合成 步骤1在火焰干燥的烧瓶中在氮气覆盖下，将3-溴呋喃(1.3g，9.0mmol)溶解在无水THF(50mL)中，冷却到-78℃。加入正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，5.6mL，9.0mmol)，反应混合物搅拌15分钟。在-78℃向反应混合物中加入在THF(3mL)中的异丙基苯磺酰基氟(i)(0.90g，3.0mmol)，搅拌3小时。将反应混合物缓慢温热到室温，用饱和含水NH4Cl(20mL)骤冷，加入乙酸乙酯(100mL)，分层。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩至干。粗产物经制备性TLC(50％EtOAc/己烷)得到0.44g(42％)纯产物11E白色固体。
步骤2在火焰干燥烧瓶中在氮气覆盖下，将化合物11E(0.44g，1.3mmol)溶解在无水THF(20mL)中，冷却到-78℃。加入正丁基锂溶液(1.5M己烷溶液，1.7mL，2.5mmol)，反应混合物搅拌15分钟。加入在THF(5mL)中的2-氟苯基二硫化物(0.32g，1.3mmol)，反应混合物在-78℃下搅拌1小时，随后缓慢温热到0℃。反应混合物用饱和含水NH4Cl(50mL)骤冷，加入乙酸乙酯(100mL)，分层。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩至干。无需进一步纯化，使用粗产物13E。
步骤3将化合物13E(270mg，0.57mmol)溶解在CH2Cl2(15mL)中，加入mCPBA(210mg，57-86％，0.69mmol)，溶液在室温下搅拌1小时。反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用NaHSO3(40mL)和NaHCO3(50mL)洗涤。合并有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。粗产物经硅胶色谱法(50％EtOAC/己烷)纯化得到120mg(43％)化合物12L浅黄色油。
步骤4将化合物12L(70mg，0.14mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中，加入mCPBA(30mg，57-86％，0.10mmol)，溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用NaHSO3(40mL)和NaHCO3(50mL)洗涤。合并有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。粗产物经硅胶色谱法(50％EtOAC/己烷)纯化得到0.59g(82％)化合物12M，白色固体。
化合物12N的合成 步骤1将2，4-二溴苯基1(5g，0.02mol)、1，2二溴乙烷(37mL，0.4mol)、aq.NaOH(14mL，3N)Bu4N+HSO4-(0.34g，1mmol)在70℃剧烈搅拌10小时。将混合物冷却到室温，加入CH2Cl2(100mL)。有机层分别用NaOH(1N)、HCI(1N)、水和盐水洗涤，有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干。粗产物由醚己烷重结晶得到3.2g(45％)纯化合物II白色固体。
步骤2在火焰干燥的烧瓶中在氮气覆盖下，将化合物II(1g，0.003mol)溶解在无水THF(40mL)中，冷却到-100℃。加入正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液，1.32mL)，反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物温热到-78℃，加入附加当量的n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.32mL)，反应混合物搅拌30分钟，随后加入MeLi(1.4M，5.6mL，7.8mmol)。向得到的混合物中加入在THF(5mL)中的异丙基苯磺酰基氟(0.72g，0.0036mol)，反应混合物搅拌2小时，随后用aqNH4Cl骤冷。反应用EtOAc稀释，分别用水(100mL)和盐水(50mL)提取。有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干。粗产物经制备性薄层色谱法(40％EtOAc/己烷)纯化得到0.98g(38％)化合物11F白色固体。
步骤3在火焰干燥的烧瓶中在氮气覆盖下，将化合物11F(0.3g，0.001mol)溶解在无水THF(20mL)中，冷却到-78℃。加入正丁基锂溶液(1.7M己烷溶液，0.476mL)，反应混合物搅拌45分钟。加入在THF(5mL)中的吡啶二硫化物(0.248g，1.25mmol)，反应混合物在-78℃搅拌2小时，随后缓慢温热到室温。反应混合物用饱和含水NH4Cl(50mL)骤冷，加入乙酸乙酯(100mL)，分离水层和有机层。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩至干。粗产物经硅胶色谱法(25％EtOAc/己烷)纯化得到0.28g(48％)化合物13F白色粉末。
步骤4将化合物13F(0.28g，0.7mmol)溶解在CH2Cl2(50mL)与三氟乙酸(0.2mL)中，加入mCPBA(0.358g，57-86％)，溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物溶解在CH2Cl2中，用NaHSO3(40mL)和NaHCO3(50mL)洗涤。合并有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。粗产物经硅胶色谱法(50％EtOAC/己烷)纯化得到0.09g(42％)化合物12N，白色泡沫。
38A的合成 步骤11，2，3三氯乙烷31(10mL)、异丙基硫代苯酚(2.19g，0.014mol)、1N NaOH(16mL，0.016mol)和(三辛酰基甲基氯化铵；0.01g，催化量)的混合物搅拌4天。反应用50mL CH3OH稀释，冷却到0℃，随后滴加H2O2(14mL，30％)和钼酸铵(0.1g，催化量)。混合物剧烈搅拌24小时，TLC分析显示形成两种产物。反应用100mL乙酸乙酯稀释，用2×50mL水和1×50mL盐水洗涤。将有机相干燥，浓缩得到粗产物，进行快速柱色谱法，用10％乙酸乙酯∶己烷作洗脱溶剂。收集合适馏分，浓缩得到1.1g(4mmol)半氧化的亚砜产物，将其在0℃溶解在50mL二氯甲烷中，用间氯过氧苯甲酸(0.776g，4.5mmol)处理，搅拌2天。TLC分析显示完全转化为所需的砜33A。减压除去溶剂，产物重新溶解在乙酸乙酯(100mL)中。有机相用aq.NaHCO3(4×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩得到纯产物33A。
步骤2将在50mL CH2Cl2中的步骤1产物33A(1.1g，4mmol)冷却到0℃，用三乙胺(0.6mL，4.4mmol)处理。混合物搅拌1小时，除去溶剂，粗产物重新溶解在乙酸乙酯中，用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，干燥，浓缩得到纯34A。
步骤3在0℃下，在无水THF(25mL)中的2-氟苯硫醇(0.57g，4.4mmol)用NaH(0.17g，60％油分散液，4.4.mmol)处理。混合物搅拌10分钟，随后加入氯乙烯基砜34A(0.9g，3.7mmol)的5mL THF溶液。使混合物温热到室温，搅拌持续10小时。将反应冷却到0℃，用水(5mL)骤冷。得到的混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，有机物用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机物干燥，浓缩得到粗产物，它进行硅胶色谱法，用10％乙酸乙酯/己烷作洗脱溶剂。收集馏分，浓缩得到纯产物36A。
步骤4将步骤3的产物36A(0.28g，0.8mmol)溶解在冰醋酸(10mL)中，冷却到0℃，用H2O2(3mL，30％water)和浓H2SO4(2mL)处理。使混合物温热到室温，加热到60℃3小时。将反应冷却到室温，用50mL乙酸乙酯稀释。有机相用水(3×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，将有机相干燥，浓缩得到固体产物，它由醚重结晶为白色固体37A。
步骤5将步骤4的产物37A(0.15g，0.4mmol)和呋喃(IV)(0.15g，2mmol)在2mL氯仿中搅拌10小时，除去溶剂，加入CH3OH(5mL)导致产物38A沉淀为白色固体。产物是不可分离的立体异构体的混合物。
表2在表1中选择的化合物的光谱数据





应理解，可对本文公开的实施方案和实施例进行各种改进。因此，上述描述不应构成限制，仅仅作为优选实施方案的举例。本领域熟练技术人员将想象出所附的权利要求范围和精神内的各种改进。
权利要求
1.式I化合物 或其可药用的盐或溶剂化物，其中n是0-4；p是0-4；q是0-5；X选自H、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、杂烷基、杂芳基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)OR2、-N(R2)2、-NHC(O)R2、-NR2C(O)OR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NO2、-NC(＝N-CN)NHR2、-OCF2H、-OCF3、-OH和-S(O2)N(R2)2，其前提是当n是2、3或4时，X部分可相同或不同，分别选自如上列出的基团；Y选自H、烷氧基、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、卤素、杂烷基、杂芳基、-O-环烷基、-CF3、-CN、-C(O)OR2、-C(O)R2、-N(R2)2、-OCF3、-OCF2H和-OH，其前提是当p是2、3或4时，Y部分可相同或不同，分别选自如上列出的基团；或当p是2时，Y部分可形成3-7个环原子的环，其中1-2个可以是杂原子；Z选自H、烷氧基、烷基、环烷基、环烯基、卤素、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、-O-环烷基、-CF3、-CN、-C(O)OR2、-C(O)R2、-N(R2)2、-OCF3、-OCF2H、-OH和-S(O2)R2，其前提是当q是2、3、4或5时，Z部分可相同或不同，分别选自如上列出的基团；R1选自H、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、杂环烯基和-N(R2)2；R2选自H、烷氧基、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、杂环烯基和羟基烷基；L1选自共价键、-C(F2)-、-(CH(OR2))-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-C(＝N-OR2)-、-C(＝NR2)-、-C(＝N-CN)-、-C(R2)2-、-N(R2)-、-N(H)C(O)-、-N(R2)S(O2)-、-O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-和-S(O2)N(R2)-，其前提是当L1是共价键时，M1直接连接于A标注的苯基碳上；L2选自共价键、-C(R2)2-、-C(＝N-OR2)-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(H)C(O)-、-NHS(O2)-、-N(R2)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-，其前提是当L2是共价键时，M1直接连接于M2；M1是芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环烷基；和M2是烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-N(R2)2或-S(O2)R2；其前提是i)当M2是-N(R2)2时，L2是共价键、-CH2-、-C(O)-或-S(O2)-和Z不存在；ii)当M2是-C(O)R2或-C(O)OR2时，L2是共价键、-CH2-、-NH-或-N(烷基)-和Z不存在；iii)当M2是-S(O2)R2时，L2是共价键、-CH2-、-NH-或-N(烷基)-和Z不存在；和iv)-N(R2)2和-C(R2)2-的两个R2部分是相同或不同的，是独立选择的，或-N(R2)2的两个R2和与它们相连的N连接在一起形成含有3-7个环原子的杂环，其任选附加地含有一个或多个N或O原子，其中所述附加的N可任选被R2取代；其中在上述定义中的每个所述烷氧基、烷基、芳烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳烷基、杂芳基、杂环基和杂环烯基可以是未取代的或任选独立被一个或多个基团取代，所述基团可以是相同或不同的，每个分别选自卤素、-CF3、烷氧基、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)OR2、-C(O)R2、-NC(O)R2、-NR2C(O)OR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OCF2H、-OCF3、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2。
2.权利要求1的化合物，或其可药用的盐或溶剂化物，其中M1是芳基、杂芳基或杂环基；和M2是芳基、环烷基、杂芳基或杂环基。
3.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中X选自H、烷氧基、-CF3、卤代烷氧基、卤素、-OCP3、-OCF2H和-OH。
4.权利要求1的化合物或其可药用的或溶剂化物，其中Y选自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、环烷基、卤素、-N(R2)2、-OCF3、-O-环烷基和-OH。
5.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中Z选自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、卤素、杂环基、-N(R2)2、-OCF3、-O-环烷基和-OH。
6.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中R1选自H、烷氧基、烷基、环烷基和-N(R2)2。
7.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中R2选自H、烷基、芳基、环烷基和杂环烷基。
8.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中L1选自-C(R2)2-、-N(R2)S(O2)-、-N(R2)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-。
9.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中L2选自共价键、-C(R2)2-、-N(R2)S(O2)-、-N(R2)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-。
10.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中M1是芳基、杂芳基或杂环基。
11.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中M2是芳基、环烷基、杂芳基或杂环基。
12.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中X选自H、烷氧基、-CF3、卤代烷氧基、卤素、-OCF3、-OCF2H和-OH；Y选自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、环烷基、卤素、-N(R2)2、-OCF3、-O-环烷基和-OH；Z选自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、卤素、杂环基、-N(R2)2、-OCF3、-O-环烷基和-OH；R1选自H、烷氧基、烷基、环烷基和-N(R2)2；R2选自H、烷基、芳基、环烷基和杂环基；L1选自-C(R2)2-、-N(R2)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-；L2选自共价键、-C(R2)2-、-N(R2)S(O2)-、-N(R2)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-；M1是芳基、杂芳基或杂环基；M2是芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；其前提是-N(R2)2和-C(R2)2-的两个R2部分是相同或不同的，是独立选择的，或其中-N(R2)2的每个R2和与它们相连的N连接在一起形成含有3-7个环原子的杂环；其中在上述定义中的每个所述烷氧基、烷基、芳烷基、芳基、环烷基、杂芳烷基、杂芳基和杂环基可以是未取代的或任选独立被一个或多个基团取代，所述基团可以是相同或不同的，每个分别选自卤素、烷氧基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)OR2、-NR2C(O)R2、-NR2C(O)OR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OCF2H、-OCF3、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2。
13.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中n是1；X是H和-OH；Y选自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、环烷基、卤素、-N(R2)2、-OCF3和-OH；Z选自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、卤素、杂环基、-N(R2)2、-OCF3、-O-环烷基和-OH；R1选自H、烷氧基、烷基、环烷基和-N(R2)2；R2选自H、烷基、芳基、环烷基和杂环基；L1选自-C(O)-、-C(R2)2-和-S(O2)-；L2选自共价键、-C(R2)2-、-C(O)-和-S(O2)-；M1是芳基、杂芳基或杂环基；和M2是芳基、环烷基、杂芳基或杂环基。
14.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中n是1；X是-OH；Y选自H、烷氧基、烷基、-C(O)OR2、环烷基、-CF3、卤素、-OCF3和-OH；Z选自H、烷氧基、烷基、-CF3、卤素、-OCF3、-O-环烷基和-OH；R1选自H、烷氧基、烷基、环烷基和-N(R2)2；R2选自H、烷基、芳基和环烷基；L1和L2是相同或不同的，选自-C(R2)2-或-S(O2)-；M1是芳基或杂芳基；和M2是芳基、环烷基、杂芳基或杂环基。
15.权利要求1的式II化合物 或其可药用的盐或溶剂化物，其中Y选自H、烷氧基、烷基、-CF3、-CN、-C(O)OR2、环烷基、卤素、-N(R2)2、-OCF3和-OH，其前提是当p是2时，Y部分可形成3-7个环原子的环，其中1-2个环原子可以是杂原子；Z选自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、卤素、杂环基、-N(R2)2、-OCF3、-O-环烷基和-OH；R1选自H、烷氧基、烷基、环烷基、杂环基和-N(R2)2；R2选自H、烷基、芳基和环烷基；L1是共价键、-C(R2)2-或-S(O2)-；M1是芳基、吲哚基、氧杂二水庚烯基或呋喃基；和M2是芳基、环烷基、杂芳基或杂环基。
16.权利要求15的具有式II的化合物或其可药用的盐，其中R1、L1、M1、M2、Y和Z是如以下表中所述
17.权利要求1的式III化合物 或其可药用的盐，其中Y选自H、烷氧基、烷基、-CF3、环烷基、卤素、-OCF3和-OH；Z选自H、烷基、-CF3、卤素、-N(R2)2、-OCF3和-OH；和M2是芳基或杂芳基。
18.权利要求1的式IV化合物 或其可药用的盐，其中Y选自H、烷氧基、烷基、环烷基和-OCF3；Z选自H、烷基、-CF3、卤素、-N(R2)2、-OCF3和-OH；和M2是芳基或杂芳基。
19.权利要求1的式V化合物 或其可药用的盐，其中Z选自H、-CF3、卤素、-OCF3和-OH；和M2是芳基或杂芳基。
20.权利要求1的式VI化合物 或其可药用的盐，其中M2是芳基或杂芳基；和Z选自H、烷基、卤素、-CF3、-N(R2)2、-OH和-OCF3。
21.权利要求1的具有下式的化合物 或 或其可药用的盐。
22.药物组合物，其含有有效量的至少一种权利要求1的化合物和可药用的载体。
23.药物组合物，其含有有效量的至少一种权利要求16的化合物和可药用的载体。
24.治疗癌症、炎性疾病、免疫调节疾病或呼吸疾病的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药有效量的至少一种权利要求1的化合物。
25.治疗癌症、炎性疾病、免疫调节疾病或呼吸疾病的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药有效量的至少一种权利要求16的化合物。
26.治疗皮肤T-细胞淋巴瘤、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、青光眼、糖尿病、脓毒病、休克、肉状瘤病、先天肺纤维症、支气管肺发育异常、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾局部缺血、心肌梗塞、脑中风、脑局部缺血、肾炎、肝炎、血管球性肾炎、隐源性纤维化aveolitis、牛皮癣、移植排异、遗传性皮炎、脉管炎、过敏、季节性过敏性鼻炎、克罗恩氏病、炎性肠病、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合症、哮喘、慢性阻碍性肺病(COPD)或支气管炎的方法，其包括向需要治疗的哺乳动物给药有效量的至少一种权利要求1的化合物。
27.治疗皮肤T-细胞淋巴瘤、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、青光眼、糖尿病、脓毒病、休克、肉状瘤病、先天肺纤维症、支气管肺发育异常、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾局部缺血、心肌梗塞、脑中风、脑局部缺血、肾炎、肝炎、血管球性肾炎、隐源性纤维化aveolitis、牛皮癣、移植排异、遗传性皮炎、脉管炎、过敏、季节性过敏性鼻炎、克罗恩氏病、炎性肠病、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合症、哮喘、慢性阻碍性肺病(COPD)或支气管炎的方法，其包括向需要治疗的哺乳动物给药有效量的至少一种权利要求16的化合物。
28.权利要求24的方法，其中所治疗的症状或疾病选自风湿性关节炎、多发性硬化、季节性过敏性鼻炎、牛皮癣、移植排异和慢性阻碍性肺病。
29.权利要求25的方法，其中所治疗的症状或疾病选自风湿性关节炎、多发性硬化、季节性过敏性鼻炎、牛皮癣、移植排异和慢性阻碍性肺病。
30.制备含有至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用的载体的药物组合物的方法。
31.制备含有至少一种权利要求16的化合物和至少一种可药用的载体的药物组合物的方法。
32.治疗风湿性关节炎的方法，其包括向需要的哺乳动物给药有效量的至少一种权利要求1的化合物和至少一种选自COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、抗-TNF-α化合物或其它种类的显示用于治疗类风湿关节炎的化合物的化合物。
33.治疗风湿性关节炎的方法，其包括向需要的哺乳动物给药有效量的至少一种权利要求16的化合物和至少一种选自COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、抗-TNF-α化合物或其它种类的显示用于治疗类风湿关节炎的化合物的化合物。
34.权利要求32的方法，其中COX-2抑制剂是Celebrex或Vioxx；COX-1抑制剂是Feldene；免疫抑制剂是甲氨喋呤、来氟米特、硫氮磺吡啶或环孢素；类固醇是β-美沙酮和抗-TNF-α化合物是Enbrel或Remicade。
35.权利要求33的方法，其中COX-2抑制剂是Celebrex或Vioxx；COX-1抑制剂是Feldene；免疫抑制剂是甲氨喋呤、来氟米特、硫氮磺吡啶或环孢素；类固醇是β-美沙酮和抗-TNF-α化合物是Enbrel或Remicade。
36.治疗类风湿关节炎的组合物，其含有选自COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、抗-TNF-α化合物或显示用于治疗类风湿关节炎的其它种类化合物的化合物和有效量的至少一种权利要求1的化合物。
37.治疗类风湿关节炎的组合物，其含有选自COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、抗-TNF-α化合物或显示用于治疗类风湿关节炎的其它种类化合物的化合物和有效量的至少一种权利要求16的化合物。
38.权利要求36的组合物，其中COX-2抑制剂是Celebrex或Vioxx；COX-1抑制剂是Feldene；免疫抑制剂是甲氨喋呤、来氟米特、硫氮磺吡啶或环孢素；类固醇是β-美沙酮和抗-TNF-α化合物是Enbrel或Remicade。
39.权利要求37的组合物，其中COX-2抑制剂是Celebrex或Vioxx；COX-1抑制剂是Feldene；免疫抑制剂是甲氨喋呤、来氟米特、硫氮磺吡啶或环孢素；类固醇是β-美沙酮和抗-TNF-α化合物是Enbrel或Remicade。
40.治疗多发性硬化的方法，其包括向需要的哺乳动物给药有效量的至少一种权利要求1的化合物和有效量的选自Avonex、重组干扰素β-1b、Copaxone或其它显示用于治疗多发性硬化的化合物的化合物。
41.治疗多发性硬化的方法，其包括向需要的哺乳动物给药有效量的至少一种权利要求16的化合物和有效量的选自Avonex、重组干扰素β-1b、Copaxone或其它显示用于治疗多发性硬化的化合物的化合物。
42.治疗多发性硬化的组合物，其含有选自Avonex、重组干扰素β-1b、Copaxone或显示用于治疗多发性硬化的其它化合物的化合物和有效量的至少一种权利要求1的化合物、
43.治疗多发性硬化的组合物，其含有选自Avonex、重组干扰素β-1b、Copaxone或显示用于治疗多发性硬化的其它化合物的化合物和有效量的至少一种权利要求16的化合物、
44.治疗牛皮癣的方法，其包括向需要的哺乳动物给药有效量的至少一种权利要求1的化合物和选自免疫抑制剂、类固醇、抗-TNF-α化合物或其它种类的显示用于治疗牛皮癣的种类的化合物的化合物。
45.治疗牛皮癣的方法，其包括向需要的哺乳动物给药有效量的至少一种权利要求16的化合物和选自免疫抑制剂、类固醇、抗-TNF-α化合物或其它种类的显示用于治疗牛皮癣的种类的化合物的化合物。
46.权利要求44的方法，其中免疫抑制剂是甲氨喋呤、来氟米特、硫氮磺吡啶或环孢素；类固醇是β-美沙酮和抗-TNF-α化合物是Enbrel或Remicade。
47.权利要求45的方法，其中免疫抑制剂是甲氨喋呤、来氟米特、硫氮磺吡啶或环孢素；类固醇是β-美沙酮和抗-TNF-α化合物是Enbrel或Remicade。
48.治疗牛皮癣的组合物，其含有选自免疫抑制剂、类固醇、抗-TNF-α化合物或显示用于治疗牛皮癣的其它种类化合物的化合物和有效量的至少一种权利要求1的化合物。
49.治疗牛皮癣的组合物，其含有选自免疫抑制剂、类固醇、抗-TNF-α化合物或显示用于治疗牛皮癣的其它种类化合物的化合物和有效量的至少一种权利要求16的化合物。
50.权利要求48的组合物，其中免疫抑制剂是甲氨喋呤、来氟米特、硫氮磺吡啶或环孢素；类固醇是β-美沙酮和抗-TNF-α化合物是Enbrel或Remicade。
51.权利要求49的组合物，其中免疫抑制剂是甲氨喋呤、来氟米特、硫氮磺吡啶或环孢素；类固醇是β-美沙酮和抗-TNF-α化合物是Enbrel或Remicade。
52.治疗季节性过敏性鼻炎和/或哮喘的方法，其包括有效量的至少一种权利要求1的化合物和至少一种H1拮抗剂。
53.治疗季节性过敏性鼻炎和/或哮喘的方法，其包括有效量的至少一种权利要求16的化合物和至少一种H1拮抗剂。
54.治疗季节性过敏性鼻炎和/或哮喘的组合物，其含有有效量的至少一种H1抑制剂和有效量的至少一种权利要求1的化合物。
55.治疗季节性过敏性鼻炎和/或哮喘的组合物，其含有有效量的至少一种H1抑制剂和有效量的至少一种权利要求16的化合物。
56.权利要求54的组合物，其中H1拮抗剂选自Claritin、Clarinex、Zyrtec和Allegra。
57.权利要求55的组合物，其中H1拮抗剂选自Claritin、Clarinex、Zyrtec和Allegra。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物或化合物的可药用盐或溶剂化物，其显示抗炎性和免疫调节活性。还公开了含有所述化合物的药物组合物。
文档编号C07C317/36GK1761646SQ200480007295
公开日2006年4月19日 申请日期2004年3月18日 优先权日2003年3月20日
发明者B·B·珊卡, R·K·里兹维, J·A·柯兹洛斯基, 许楠扬 申请人:先灵公司