专利名称：制备三氟甲基硫醚的方法
技术领域：
本发明涉及制备式(I)的三氟甲基硫醚的方法， 该方法包括在含连二亚硫酸盐或羟基甲亚磺酸盐或者含一种或多种还原剂和二氧化硫的还原体系存在下，使式(II)的硫氰酸 与三氟甲基卤反应。
背景技术：
已知几种方法制备包括化合物(I)在内的全氟烷基硫醚。现有技术中公开了由全氟烷基卤和二硫化物制备的方法在美国专利no.5082945中公开了下述方法使用全氟烷基卤，其中在由选自锌、镉、铝和锰中的金属与二氧化硫组成的还原剂，或者由碱金属连二亚硫酸盐或碱金属或碱土金属或金属羟基甲亚磺酸盐组成的还原剂，或者由甲酸根阴离子和二氧化硫组成的还原剂存在下，使所述全氟烷基卤与二硫化物接触。
国际专利申请no.WO01/30760-A1公开了一种类似的方法。欧洲专利申请no.295117-A1公开了在含水有机溶剂如乙醇或醇与水的混合物中使用连二亚硫酸钠或硼氢化钠。
Clavel等人在Phosphorus，Sulfur and Silicon and the RelatedElements(1991)，59(1-4)，423-6；Journal of the ChemicalSociety，Chemical Communications(1991)，(15)，993-4和Journalof the Chemical Society，Perkin Transactions 1(1992)，(24)，3371-5。国际专利申请no.WO 02/066423-A1中公开了使用肼和/或金属硼氢化物作为还原剂的方法。
确实有利的是直接使用化合物(II)，且不必在制备式(I)的化合物之前，首先由式(II)的硫氰酸化合物制备二硫化物，正如以上参考文献中所述的一样。
Tordeux等人在Journal of Fluorine Chemistry，43(1989)，27-34中公开了在锌存在下，通过使硫氰酸和全氟烷基卤反应，制备全氟烷基硫化物的方法。据报道，使用全氟丁基或全氟辛基碘时产率适中。然而，使用三氟甲基溴时观察到差的产率。在欧洲专利申请no.295117-A1中，建议在碱或还原剂，优选硼氢化钠存在下进行反应。使用式(II)的化合物、甲基碘和氢氧化钾时，产率适中(实施例15)。在同一申请中，建议使用有机金属试剂，例如格氏试剂。另外，使用式(II)的化合物和叔丁基氯化镁时，观察到低产率(实施例16)。此外，难以大规模处理格氏试剂，且不容易制备三氟甲基卤化镁。Langlois等人在Tetrahedron Letters38(1997)，65-68中公开了在四丁基氟化铵(TBAF)存在下，使用三氟甲基三甲基硅烷，由硫氰酸制备三氟甲基硫化物的方法。这两种试剂昂贵，正因为如此，对于商业规模上使用来说不是理想的。根据所观察到的结果，当与简单的芳烃(aromate)和直链烷烃底物相比，使用取代芳族硫氰酸时，产率显著下降。在美国专利no.5756849中，使硫氰酸苄酯与三氟乙酸的钾盐接触，从而得到36％苄基三氟甲基硫化物。在美国专利no.6316636中发现使用硫氰酸苄酯作为起始材料制备苄基三氟甲基硫化物的方法，并牵涉使用吡啶氢氟酸络合物以供三个氯原子与氟原子交换。尽管产率较高，但使用氢氟酸确实具有严重的危险。
尽管最近在这一领域内具有进展，但仍需要可供替代的方法使用容易获得的材料并避免复杂和成本高昂的额外中间工艺步骤，由式(II)的化合物直接高产率地制造式(I)的化合物。
式(I)的化合物是一种公知的化合物，可用作由公知方法例如在欧洲专利no.295117-A1中所述的方法制备杀虫剂Fipronil和相关化合物的起始物。
式(II)的化合物也是一种公知的化合物，它可根据公知的工序，例如在EP295117A1中所述的方法制备。
发明说明本发明涉及制备式(I)的三氟甲基硫醚的方法 该化合物是5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基硫代-1H-吡唑，所述方法包括下述步骤在含连二亚硫酸盐或羟基甲亚磺酸盐的还原体系或者含一种或多种还原剂与二氧化硫的还原体系存在下，在溶剂中，使式(II)的硫氰酸酯化合物 (它是5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰硫基-1H-吡唑-3-腈)与三氟甲基卤反应。
三氟甲基卤可选自CF3Cl、CF3I和CF3Br。从经济角度考虑，优选选择CF3Br。三氟甲基卤与式(II)的硫氰酸的摩尔比优选高于1。
当使用含连二亚硫酸盐或羟基甲亚磺酸盐的还原体系时，相对于式(II)的硫氰酸酯，所使用的盐化合物用量通常为1-15mol当量，优选2-11mol当量。将盐化合物或者以固体形式，或者溶解/分散在溶剂内(优选与反应溶剂相同的溶剂)引入到反应容器内。
连二亚硫酸盐优选是金属或胺盐，例如钠、钾、钙或铵，其中最优选连二亚硫酸钠。羟基甲亚磺酸盐优选是金属盐，例如钠(称为Rongalite)或锌(称为Decroline)，其中最优选羟基甲亚磺酸钠。
当使用含二氧化硫和还原剂的还原体系时，还原剂例如选自诸如锌、镉、铝和锰之类的金属；肼；甲酸、甲酸盐例如金属或胺盐，优选甲酸的碱金属或铵盐，和甚至更优选甲酸的钠或钾盐，最优选甲酸钠；氢化铝，例如化学式R3R4AlH、M[R3R4AlH2]或MAlH4的那些，其中R3和R4各自彼此独立地代表C1-4烷基，和M是锂或钠，且包括(i-C4H9)2AlH和LiAlH4；硼氢化物，例如金属或胺硼氢化物，例如NaBH4、LiBH4、(CH3)4NBH4、NaBH3CN；式(III)的化合物 其中X代表O或S；Y1和Y2可以相同或不同，各自代表H或O-R，其中R代表氢原子、1-5个碳原子的直链或支链烷基链或碱金属原子；条件是Y1和Y2中的至少一种不是氢原子。优选其中X代表O的那些。更优选其中Y1代表H或OH和Y2代表OH或O-碱金属的那些，其中钠是优选的碱金属。甚至更优选是磷酸(H3PO3)、次磷酸(H3PO2)和次磷酸钠(NaH2PO2)，其中次磷酸和次磷酸钠是最优选的选择。要理解，可以以一种或多种水合形式使用式(III)的还原剂，优选例如一水合次磷酸钠(NaH2PO2，1H2O)和次磷酸钠水合物(NaH2PO2，xH2O)，其中最优选次磷酸钠水合物。相对于式(II)的硫氰酸，所使用的还原剂的用量通常为1-15mol当量，优选2-11mol当量。将还原剂原样地，例如或者固体或者液体形式引入到反应容器内，或者溶解/吸附在溶剂，优选与反应溶剂相同的溶剂或水内。分步、连续，或者在反应之前引入还原剂，且人们可将该试剂作为最后的试剂引入到反应混合物中。
二氧化硫可以以催化量存在，但相对于式(II)的硫氰酸，优选高于1当量的用量，更优选介于1-7，和甚至更优选介于1.5-4.5，但上限不是关键的。分步、连续，或者在反应之前添加二氧化硫，且人们可将二氧化硫作为最后的试剂引入到反应混合物中。将二氧化硫或者以气体形式引入到反应容器内，或者溶解在溶剂，优选与反应溶剂相同的溶剂内。
反应溶剂原则上可以是任何溶剂，所述溶剂惰性，且能在反应条件下溶解反应物。关于这一点，术语“惰性”拟指溶剂没有在显著的程度上与混合物中的组分反应。优选溶剂是极性溶剂，例如甲酰胺、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、六甲基磷酸三酰胺(HMPT)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜和醚，例如二甲醚、二烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷(DME)或其混合物，其中DMF是优选的选择。可将小量水加入到溶剂中，例如体积为所使用的溶剂体积的最多35％，和优选用量为5-30％。反应温度通常在20-110℃范围内或者等于或低于溶剂的沸点，优选介于30-80℃，和甚至更优选介于40-60℃。由于三氟甲基卤的气态性质，因此在由非反应性材料制造的合适的装置，例如玻璃反应器或特氟隆涂布的反应器内，在压力下进行反应。优选介于1至30bar的压力。
可在反应之前或之中，通过添加缓冲液，实现反应混合物内pH的变化。这种缓冲液的实例可以是有机或无机类型，且包括吡啶、胺(例如，氨水，三乙胺)，碱金属氢氧化物，和弱酸的盐，例如碱金属的碳酸盐、磷酸盐、亚硫酸盐、柠檬酸和乙酸盐(例如，NaHCO3、Na2CO3、NaH2PO4、Na2HPO4、NaHSO3)。
在反应最后，分离溶剂与反应产物，并在任何随后的合成工序之前纯化三氟甲基硫醚，化合物(I)。
通过下述实施例阐述本发明，所述实施例无论如何不打算为限制本发明，而仅仅是以例举的目的提供
实施例1.1向200ml Berghof高压釜的Teflon衬管(insert)中添加溶解在50ml DMF和5ml水的混合物内的5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰硫基-1H-吡唑-3-腈(14.3mmol，5.04g)和甲酸钠(71.5mmol，5.01g)以及二氧化硫(43mmol，2.75g)。密闭该高压釜，并在室温下搅拌5分钟，用CF3Br给高压釜加压。直到压力为11.5bar。添加总量34.1g的CF3Br。然后经3.5小时加热该高压釜到50℃。冷却该高压釜到室温，并在释放压力之后打开。在用水洗涤并用甲基叔丁基醚萃取产物之后，分析该产物(GC内标方法)。5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基硫代-1H-吡唑的产率为4.7g(理论值的78％)。
表1中提供了使用上述方法的系列实验。
实施例2.1向50ml Berghof高压釜的Teflon衬管中添加溶解在10ml DMF和2.8ml水的混合物内的5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰硫基-1H-吡唑-3-腈(2.86mmol，1.08g)和甲酸钠(20mmol，1.40g)以及二氧化硫(5.94mmol，0.38g)。冷却该Teflon衬管到-60℃，CF3Br(58mmol，8.7g)在该衬管内冷凝，密闭该高压釜，并经3小时加热到55℃。冷却该高压釜到室温，并在释放压力之后打开。在用水洗涤并用甲基叔丁基醚萃取产物之后，分析该产物(GC内标方法)。5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基硫代-1H-吡唑的产率为1.05g(理论值的87％)。
表2中提供了使用上述方法的系列实验。
实施例3.1向50ml Berghof高压釜的Teflon衬管中添加具有2.8g水的10ml DMF，5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰硫基-1H-吡唑-3-腈(2.8 8mmol，1.104g)、连二亚硫酸钠(4.32mmol，0.886g)和Na2HPO4，12H2O(1.54g)。冷却该Teflon衬管到-60℃，CF3Br(58mmol，8.7g)在该衬管内冷凝，密闭该高压釜，并经3小时加热到45℃。冷却该高压釜到室温，并在释放压力之后打开。在用水洗涤并用甲基叔丁基醚萃取产物之后，分析该产物(GC内标方法)。5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基硫代-1H-吡唑的产率为62％。
实施例3.2向50ml Berghof高压釜的Teflon衬管中添加具有2.7g水的10ml DMF，5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰硫基-1H-吡唑-3-腈(1.106g)和Rongalite(4.29g)。冷却该Teflon衬管到-60℃，CF3Br(6.58g)在该衬管内冷凝，密闭该高压釜，并经3小时加热到45℃。冷却该高压釜到室温，并在释放压力之后打开。在用水洗涤并用甲基叔丁基醚萃取产物之后，分析该产物(GC内标方法)。5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基硫代-1H-吡唑的产率为41％。
实施例4.1在特氟隆为衬里的高压釜中，在室温下，将14.5mmol(5.52g)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰硫基-1H-吡唑-3-腈加入到50ml DMF和37.5mmol(2.4g)二氧化硫的混合物中。密封该反应器，并用氮气吹扫2分钟，接着添加CF3Br(16.8g)。加热反应器到30℃，并在80分钟的时间段期间缓慢添加溶解在10g水内的7.0g甲酸钠，同时在添加期间和经额外60分钟的时间段维持温度介于50℃至54℃。冷却该高压釜到室温，并在释放压力之后打开。在用水洗涤并用甲基叔丁基醚萃取产物之后，分析该产物(GC内标方法)。5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基硫代-1H-吡唑的产率为84.7％。
实施例5.1在特氟隆为衬里的高压釜中，在室温下，将14.5mmol(5.52g)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰硫基-1H-吡唑-3-腈和63mmol(6.67g)碳酸钠加入到50ml DMF和37.5mmol(2.4g)二氧化硫的混合物中。密封该反应器，并用氮气吹扫2分钟，接着添加CF3Br(16.8g)。加热反应器到30℃，并在45分钟的时间段期间缓慢添加溶解在10ml DMF内的132mmol(6.07g)甲酸钠同时在添加期间和经额外60分钟的时间段维持温度介于55℃至60℃。冷却该高压釜到室温，并在释放压力之后打开。在用水洗涤并用甲基叔丁基醚萃取产物之后，分析该产物(GC内标方法)。5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基硫代-1H-吡唑的产率为76.5％。
实施例6.1在带PVDF搅拌器的1000ml特氟隆涂布的高压釜中，将100mmol 5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰硫基-1H-吡唑-3-腈(42.25g，纯度89.5％)加入到14.24g(222mmol)SO2在312ml DMF内的溶液中。密封该反应器，并用CF3Br吹扫2分钟，接着添加61.5g CF3Br。然后加热该反应器到65℃。当高压釜的内容物达到50℃的温度时，在50分钟的时间段期间缓慢添加152.6g 46.5％(w/w)甲酸钠在水中的溶液，同时在添加期间和在65℃经额外60分钟的时间段维持温度最大68℃。在添加甲酸盐过程中，由于形成二氧化碳导致压力显著增加，并2次降低反应器内的压力，接着2次用新制的CF3Br有限地再填充(每次6g)。冷却该高压釜到室温，并通过氧化碱性涤气器释放压力。从这一涤气器中流出的气体物流基本上不含非所需的气体，其含有约95％的CF3Br，将其压缩并收集以供再使用。
打开高压釜，并将产物转移到750ml水和250ml乙酸异丙酯中。分离各相，其中两次用100ml乙酸异丙酯萃取水相并弃置。
2次用100ml水洗涤合并的乙酸异丙酯相，并除去溶剂，从而导致41.73g含有92.9％产物的粗产品(这通过HPLC分析光谱测定)。5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基硫代-1H-吡唑(I)的产率为92％。
通过从合适的溶剂或溶剂混合物，例如甲苯或甲苯庚烷混合物中重结晶，进一步纯化粗产品。
表3中提供了使用上述方法的系列实验。
表1
DMF＝二甲基甲酰胺除了水以外所添加的溶剂量为50ml表2
DMF＝二甲基甲酰胺，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，HMPT＝六甲基磷酸三酰胺，DMSO＝二甲亚砜，DME＝二甲氧基乙烷(ethan)除了水以外所添加的溶剂量为10ml
表3
备注(1)甲基叔丁基醚(2)乙酸异丙酯(a)第一用量为CF3Br的起始量，第二用量随后添加A仅仅在加完所有甲酸盐溶液之后添加补充的CF3BrB在添加甲酸盐溶液的过程中添加补充的CF3Br
权利要求
1.一种制备式(I)的化合物的方法 所述方法包括下述步骤在含连二亚硫酸盐或羟甲基亚磺酸盐的还原体系或者含一种或多种还原剂和二氧化硫的还原体系存在下，在溶剂中，使式(II)的化合物与三氟甲基卤反应
2.权利要求1的方法，其中还原体系包括连二亚硫酸盐或羟甲基亚磺酸盐。
3.权利要求2的方法，其中还原体系包括连二亚硫酸盐，优选连二亚硫酸钠。
4.权利要求1的方法，其中还原体系包括一种或多种还原剂与二氧化硫。
5.权利要求4的方法，其中还原剂选自金属；肼；甲酸；甲酸盐；氢化铝；硼氢化物，和式(III)的化合物 其中X代表O或S；Y1和Y2可以相同或不同，各自代表H或O-R，其中R代表氢原子、1-5个碳原子的直链或支链烷基链或碱金属原子；条件是Y1和Y2中的至少一种不是氢原子。
6.权利要求5的方法，其中还原剂是甲酸的碱金属或胺盐，优选甲酸的钠、钾或铵盐。
7.权利要求6的方法，其中还原剂是甲酸钠。
8.权利要求5的方法，其中还原剂选自式(III)的化合物，其中X代表O，Y1代表H或OH，和Y2代表OH或O-碱金属。
9.权利要求8的方法，其中还原剂选自磷酸(H3PO3)、次磷酸(H3PO2)和次磷酸钠(NaH2PO2)。
10.权利要求9的方法，其中还原剂是其水合物形式之一的次磷酸钠。
11.权利要求1的方法，其中三氟甲基卤是CF3Br。
12.权利要求1的方法，其中反应温度介于20-110℃。
13.权利要求12的方法，其中温度介于30-80℃。
14.权利要求13的方法，其中温度介于40-60℃。
15.权利要求1的方法，其中溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)。
全文摘要
在含连二亚硫酸盐或羟基甲亚磺酸盐或者含一种或多种还原剂与二氧化硫的还原体系存在下，通过使式(II)的硫氰酸与三氟甲基卤反应，制备式(I)的三氟甲基硫醚的方法。
文档编号C07D231/00GK1875007SQ200480031631
公开日2006年12月6日 申请日期2004年11月5日 优先权日2003年11月7日
发明者P·D·科勒门森 申请人:凯米诺瓦有限公司