一种硫醚的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种硫醚的制备方法，属于制药技术领域。
【背景技术】
[0002] 结构式⑴所示的化合物，化学名为2-[[3-(4_氰基萘-1-基）吡啶-4-基]硫 代]-2-甲基丙酸，
[0003]
[0004] 是一种尿酸盐阴离子转运体1抑制剂，可以用于治疗高尿酸血症和痛风。
[0005] 化合物（I)结构中存在硫醚结构，其制备过程中，可以先通过3-溴吡啶-4-硫醇 即化合物（01)和2-溴异丁酸甲酯即化合物（02)反应，制备得到硫醚2-(3-溴吡啶-4-基 硫基）-2-甲基丙酸甲酯即化合物（03)，反应式如下式所示，然后2-(3-溴吡啶-4-基硫 基）-2_甲基丙酸甲酯经过一系列反应得到化合物（I):
[0006]
[0007] 现有技术中，如专利CN201180029484中公开了 2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲 基丙酸甲酯的多种类似化合物的制备方法，但按照其方法获得的2-(3-溴吡啶-4-基硫 基）-2_甲基丙酸甲酯产物中含有一含量较大的未知杂质，且难以除去和会对后续反应带 来不利影响。因此，需要研究2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯的制备方法，以 获得能够得到高纯度的产物且易于操作适于工业化生产的方法。
【发明内容】
[0008] 发明概述
[0009] 本发明提供一种制备2- (3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯的方法，所述方 法通过3-溴吡啶-4-硫醇先与碱试剂按照一定反应条件反应，然后再与2-溴异丁酸甲酯 反应，能够获得杂质含量较低的高纯度的2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2_甲基丙酸甲酯。
[0010] 发明详述
[0011] 本发明提供一种制备2- (3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯的方法，根据所 述方法，能够获得高纯度的产物。发明人发现，按照专利CN201180029484中的方法来制备 2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯，易生成一种未知杂质，称为杂质A，且其含量 较大，达到15%以上，且难以通过后处理除去；而发明人通过研究发现，若改变反应物料加 入顺序和控制反应时间，则可以大大降低此杂质A的生成从而提高产物的纯度。
[0012] -种制备2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2_甲基丙酸甲酯的方法，其包括：3_溴吡 啶-4-硫醇即式（01)所示化合物与碱试剂在有机溶剂中在第一反应温度反应一定时间 后，得到反应混合液；然后所得反应混合液与2-溴异丁酸甲酯即式（02)所示化合物接触， 在第二反应温度反应至反应完毕；经过后处理，得到式（03)所示的2-(3-溴吡啶-4-基硫 基）-2_甲基丙酸甲酯，
[0013]
[0014] 发明人发现，先将3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂在有机溶剂中在第一反应温度反 应，其反应时间对杂质A的生成有重要影响，反应时间过短，则产物中杂质A含量较大，并且 难以在后处理中除去。所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在5小 时-40小时。在一些实施方式中，所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控 制在5小时-36小时。在一些实施方式中，所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间 需要控制在7小时-36小时。在一些实施方式中，所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的 反应时间需要控制在7小时-32小时。在一些实施方式中，所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试 剂反应的反应时间需要控制在5小时-30小时。在一些实施方式中，所述3-溴吡啶-4-硫 醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在7小时-30小时。在一些实施方式中，所述3-溴吡 啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在10小时-30小时。在一些实施方式中，所 述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在10小时-26小时。在一些实施 方式中，所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在10小时-24小时。在 一些实施方式中，所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在12小时-24 小时。在一些实施方式中，所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在10 小时-16小时。
[0015] 所述第一反应温度为20°C-KKTC。在一些实施方式中，所述第一反应温度为 40°C-100 °C。在一些实施方式中，所述第一反应温度为50°C-80 °C。
[0016] 所述碱试剂为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化锂，或其水合物，或其组 合。在一些实施方式中，所述碱试剂为碳酸钾，碳酸钠，或碳酸铯。在一些实施方式中，所述 碱试剂为碳酸钾。在一些实施方式中，所述碱试剂为碳酸铯。
[0017] 所述有机溶剂为N，N_二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，THF，乙腈，醇类或酮类或其组 合。在一些实施方式中，所述有机溶剂为N，N_二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或其组合。
[0018] 所述第二反应温度为0°C-60°C。在一些实施方式中，所述第二反应温度为 40°C_60°C。在一些实施方式中，所述第二反应温度为0°C-40°C。在一些实施方式中，所述 第二反应温度为l〇°C-40°C。在一些实施方式中，所述第二反应温度为20°C-35°C。在一 些实施方式中，所述第二反应温度为20°C-30°C。
[0019] 所述反应混合液与式（02)所示的2-溴异丁酸甲酯接触包括将反应混合液加入到 2_溴异丁酸甲酯中或将2-溴异丁酸甲酯加入到反应混合液中。
[0020] 所述反应混合液与式（02)所示的2-溴异丁酸甲酯接触，在第二反应温度反应0. 5 小时-30小时反应至反应完毕。在一些实施方式中，在第二反应温度反应1小时-20小时。 在一些实施方式中，在第二反应温度反应1小时-10小时。在一些实施方式中，在第二反 应温度反应1小时-5小时。所述反应完毕是指高效液相色谱（HPLC)检测，原料3-溴吡 啶-4-硫醇剩余量小于0. 5 %。
[0021] 所述后处理包括：向反应体系中加入水和萃取溶剂，搅拌0. 1-4小时后，分离水层 和萃取溶剂层，所得将萃取溶剂层用水和/或饱和食盐水洗涤后除去溶剂，得到2- (3-溴吡 啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯。在一些实施方式中，向反应体系中加入水和萃取溶剂， 搅拌0. 5-2小时后，分离水层和萃取溶剂层，所得将萃取溶剂层用水洗涤后除去溶剂，得到 2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯。
[0022] 所述水层可用萃取溶剂萃取一次、两次或更多次。所述萃取溶剂层可用水洗涤1 次或两次或多次，然后用饱和食盐水洗涤一次或两次。所述除去溶剂包括直接减压蒸馏或 干燥剂干燥后蒸馏除去溶剂。
[0023] 所述萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、二氯甲烧，或其组合。
[0024] 在一些实施方式中，所述后处理包括：向反应体系中加入水和乙酸乙酯，搅拌0.5 小时-2小时，然后静置分层，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯层，所得乙酸乙酯 层用水洗涤两次，然后用饱和食盐水洗涤一次，所得乙酸乙酯层减压蒸馏，除去溶剂，得到 2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯。
[0025] 所述碱试剂与3-溴吡啶-4-硫醇的投料摩尔比为1. 05:1-3. 0:1。在一些实施方 式中，所述碱试剂与3-溴吡啶-4-硫醇的投料摩尔比为1. 2:1-2. 0:1。
[0026] 所述反应中，每一克3-溴吡啶-4-硫醇，所述有机溶剂用量为2mL-25mL。在一些 实施方式中，每一克3-溴吡啶-4-硫醇，所述有机溶剂用量为3mL-15mL。
[0027] 所述2-溴异丁酸甲酯与3-溴吡啶-4-硫醇的投料摩尔比为1. 01:1-3. 0:1。在一 些实施方式中，所述2-溴异丁酸甲酯与3-溴吡啶-4-硫醇的投料摩尔比为1. 05:1-2. 0:1。
[0028] 在一些实施方式中，3-溴吡啶-4-硫醇与碳酸钾在二甲基亚砜中在第一反应温度 反应3小时-40小时后，得到反应混合液；然后向所得反应混合液中加入2-溴异丁酸甲酯， 在第二反应温度反应1小时-30小时；经过后处理，得到2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲 基丙酸甲酯。
[0029] 在一些实施方式中，3-溴吡啶-4-硫醇与碳酸钾在二甲基亚砜中在第一反应温 度反应3小时-40小时后，得到反应混合液；然后向所得反应混合液中加入2-溴异丁酸甲 酯，在第二反应温度反应1小时-30小时；然后向反应体系中加入水和乙酸乙酯，搅拌0. 5 小时-2小时，然后静置分层，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯层，所得乙酸乙酯 层用水洗涤两次，然后用饱和食盐水洗涤一次，所得乙酸乙酯层减压蒸馏，除去溶剂，得到 2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯。
[0030] 根据本发明所述的制备2- (3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯的方法，能够 获得高纯度的2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯，其中杂质A含量可以控制在 2 %以下。在一些实施方式中，根据本发明所述的制备2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙 酸甲酯的方法，所述2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯中杂质A含量可以控制在 1 %以下。在一些实施方式中，根据本发明所述的制备2- (3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙 酸甲酯的方法，所述2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯中杂质A含量可以控制在 0. 5 %以下。在一些实施方式中，根据本发明所述的制备2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲 基丙酸甲酯的方法，所述2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯中杂质A含量可以控 制在0. 1%以下。本发明所述的方法操作简单，可以用于工业化生产。
【具体实施方式】
[0031] 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非 限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0032] 本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制 备而得。
[0033] 本发明中，g表示克，mL表示毫升，L表示升，mmol表示毫摩尔，mol表示摩尔，min 表不分钟。
[0034] 实施例1
[0035] 在反应瓶中，加入3-溴吡啶-4-硫醇（2. 00g，10. 5mmol)，碳酸钾（2. 90g， 21mmol)，2-溴异丁酸甲酯（2. 10g，11.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺（10mL)，25°C搅拌反应 2小时；HPLC检测原料3-溴吡啶-4-硫醇反应完毕，但杂质A含量为16. 6%。
[0036] 实施例2
[0037] 在反应瓶中，加入3-溴吡啶-4-硫醇（13. 06g，55mmol)，碳酸钾（15. 20g， llOmmol)和二甲基亚砜（35mL)，搅拌升温至70°C搅拌3.5小时。然后降温至20°(：，滴 加2-溴异丁酸甲酯（10.95g，60. 5mmol)，滴加完毕，20°C反应1小时。向反应体系中滴加 水100mL，然后加入乙酸乙酯100mL，加毕，搅拌1小时。然后静置分液，分出有机层，水层 再用乙酸乙酯50mL萃取一次，合并有机层；有机