专利名称：Ccr－2拮抗剂盐的制作方法
背景技术：
2003年4月25日提交的国际专利申请US 03/12929和2003年4月25日提交的US 03/13042公开了四氢吡喃基环戊基四氢吡啶并吡啶化合物。这些化合物用于治疗可以用具有趋化因子受体功能的抑制剂、调节剂或促进剂治疗的人类或其它物种的疾病或病症。这些疾病或病症包括所引用申请中提到的那些。
((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺，1 是一种有效的CCR-2抑制剂。国际专利申请US 03/12929和US03/13042中记载了化合物1的实验室制备，包括用于合成化合物1的某些中间体和前体的实验室制备。
合成化合物1的现有技术效率低并且耗时，因此从生产观点来看是昂贵的。例如，二氮杂萘结构单元的合成包括九个独立的步骤并且需要使用一些昂贵的试剂，妨碍了整个合成过程的效率。类似地，环戊烯结构单元的合成产生高比例的不合要求的立体异构体。合成的其它方面同样效率低、昂贵和/或不适应工业生产。此外，以前合成的化合物1的盐酸盐显示达不到理想的溶解度、处理(例如吸水性)和其它性能。因此，仍然需要适应大规模生产配方、储存和分配的化合物1的改进合成路线。同样仍然需要研发改进的化合物1的盐形式。
发明内容
本发明提供一种用于制备((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺及其琥珀酸盐的有效合成方法。本发明另外提供一种用于制备中间体(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮；(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸；和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘的有效合成方法；以及用于制备前体(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺的有效合成方法。本发明另外在于((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺的琥珀酸盐的优越性能。
发明详述一方面，本发明提供一种用于制备(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺，2的方法 包括以下步骤(1)使(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘反应，形成6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘；(2)用羟胺处理6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘，形成(1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-胺；和(3)使(1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-胺与(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮通过还原胺化进行偶联。
另一方面，本发明提供一种用于制备((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺，1的方法 包括以下进一步的步骤(4)使(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺氢化。
在以下更详细讨论的本发明另一方面中，氢化步骤在形成化合物2之前完成。
(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺，2，以及((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺，1的合成在反应方案1中描述
方案1 通过顺序偶联三个结构单元化合物4、5和6(以下的反应方案3、4和5)合成N-((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)-N-[(顺式-3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺，1。在甲磺酰氯存在下进行3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘，5和(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸，4之间的酰胺化反应，得到6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘。
在该阶段使用羟胺进行吡咯基团的脱保护，以连续工艺提供胺盐。在三丁基胺缓冲剂存在下，以及使用NaBH(OAc)3，使该胺盐与(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮，6经由还原胺化发生偶联，得到(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺，2。然后使化合物2的环戊烯部分氢化形成游离碱化合物1。
本发明另一方面提供一种用于制备((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸盐，3的方法 包括以下进一步的步骤(5)使((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺，1与琥珀酸接触。
任选，在步骤(5)之前，化合物1可以使用琥珀酸盐或其它盐，例如苯磺酸盐结晶化，接着破盐加以提纯。这种方式的提纯记载于随后的实施例中。
化合物3，琥珀酸盐的合成在反应方案2中描述方案2 另一方面，本发明提供一种用于制备中间体(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸，4的方法，包括以下步骤(1)在亚硫酰氯存在下使(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸与MeOH反应，形成(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸甲酯；(2)使所述(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸甲酯与乙酰丙酮反应，形成(1R，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)环戊-2-烯-1-甲酸甲酯；(3)使所述(1R，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)环戊-2-烯-1-甲酸甲酯与2-碘丙烷反应，形成(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸甲酯；以及(4)使所述(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸甲酯与NaOH和MeOH反应，形成(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸。
(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸，4的合成在反应方案3中描述方案3 在此，(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸通过在甲醇中用亚硫酰氯处理，转化成相应的甲酯。然后通过在DIEA存在下，使(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸甲酯与2，4-戊二酮反应，合成(1R，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)环戊-2-烯-1-甲酸甲酯。使用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂作为碱，进行(1R，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)环戊-2-烯-1-甲酸甲酯与碘丙烷的随后烷基化。然后将得到的烷基化产物水解，形成(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸，4。
虽然以上讨论中假定环戊烯部分将在稍后步骤中氢化得到环戊烷，但实际上反应方案1和3中描述的许多化合物可以在中间步骤中被氢化产生环戊烷同系物。(如果存在吡咯保护基，因为其也将在该过程中还原为吡咯烷，所以可以使用替代保护基)。
另外，本发明该方面的另一特征在于可以合成具有不同于2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基的保护基的中间体。因此，熟练化学家会寻求具有以下通式的中间化合物 其中保护基“PG1”包括但不限于叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、烷氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、2，4-二硝基苯磺酰基、苯甲基、三苯甲基、亚胺(例如二苯基亚甲基)以及其它本领域已知的保护基，例如在Greene，T；Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，1999中例举的。
本发明另一方面提供一种用于制备中间体3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘，5的方法，包括以下步骤(1)使3，3，3-三氟丙酸与POCl3、DMF、NaPF6和碱反应，形成N-[3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)-2-亚丙烯基]-N-甲基甲铵(methylmethanamium)六氟磷酸盐(CF3DT)；(2)使CF3DT与保护的哌啶酮反应，形成N-(保护基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘(例如使CF3DT与BOC-哌啶酮反应，形成N-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘)；和(3)使所述N-(保护基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘(例如N-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘)在HCl存在下与甲醇反应，形成3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘。
3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘，5的合成在以下反应方案4A和4B中描述方案4A
方案4B 以一定速率将三氯氧磷(POCl3)加入到冷却的DMF中，使得温度保持在10℃以下(大约1h)。将该反应混合物加热到室温(RT)，然后添加3，3，3-三氟丙酸(放热到大约45℃)。将该反应混合物加热到50℃并在该温度保持大约4h。在乙烯脒(vinamidinium)形成完成时，使该反应混合物冷却到RT。然后将该反应混合物连同5N NaOH加入到冷却到0℃的NaPF6水溶液中。控制两种溶液的添加速率，所得含水浆液的温度保持在10℃以下并且pH在3和4之间(添加时间持续约2h)。添加完成时，使得到的黄色浆液在0℃陈化1h，然后过滤收集固体。用冰冷水浆液洗涤滤饼(2次)以及用氮气/真空干燥该滤饼。典型产率为85％。
然后将在THF中的保护的哌啶酮，例如BOC保护的哌啶酮溶液加入到在THF中的冷却的(-20℃)六甲基二甲硅烷酰胺锂(LiN(TMS)2)溶液中，使温度保持在10℃以下，形成烯醇锂(大约45分钟)。加热到RT之后，将烯醇盐溶液以一定速率转移入在THF中的冷却的(-20℃)CF3DT浆液中，使得内部温度保持在-10℃以下(大约45分钟)。使该混合物在-20℃陈化2h，然后添加乙酸，并经30分钟将该混合物加热到室温。然后添加乙酸铵并将混合物加热到65℃。在65℃下2h之后，将反应混合物冷却到RT。然后添加水和庚烷并分离各层。用2M柠檬酸水溶液洗涤有机层，然后测定BOC二氮杂萘。典型产率为65％。
接下来，将来自二氮杂萘形成的有机层浓缩并将溶剂换成甲醇。然后添加在IPA中的HCl并将混合物在60℃加热，直到完成脱保护(约1h)。冷却到室温之后，添加水并将pH调节到大约10.5。添加IPAc并分离各层。用IPAc将水层反萃取另外两次。将合并的有机层浓缩并将溶剂换成IPA。过滤该IPA溶液除去无机盐，用IPA洗涤滤饼并将合并的滤液和洗液再浓缩到约5mL/g的总体积。在游离碱/IPA溶液达到60℃之后，经30分钟添加在IPA中的HCl。在约50％加入量时固体是明显的。HCl/IPA添加完成之后，添加庚烷使结晶完全并将浆液冷却到室温。通过过滤分离固体并用IPA/庚烷洗涤(3次，1mL/g)，然后干燥。BOC二氮杂萘的典型产率为75％。
如上所述，也可以使用具有不同于叔丁氧基羰基的保护基(“PG2”)的哌啶酮。合成二氮杂萘中有用的其它保护基包括但不限于苄氧基羰基、烷氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰基、乙酰基、甲酰基、三氟乙酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、2，4-二硝基苯磺酰基、N-苯甲基、三苯甲基以及其它本领域已知的保护基，例如在Greene，T；Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，1999中例举的。
另一方面，本发明提供一种用于制备中间体(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮，6的方法，包括以下步骤(1)使四氢-4H-吡喃-4-酮与原甲酸三丙酯和氯苯反应，形成4-丙氧基四氢-2H-吡喃-乙烯；(2)在丙酮存在下，使所述4-丙氧基四氢-2H-吡喃-乙烯、水、氢化奎尼定-1，4-酞嗪二基二醚(DHQD2PHAI)、脱水锇酸钾和4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(NMO)反应，形成3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-4-磺酸钠盐；(3)在酸存在下，使所述3，4-二羟基四氢-2H-吡喃-4-磺酸钠盐与甲醇和原甲酸三甲酯反应，形成4，4-二甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇；和(4)在THF存在下，使所述4，4-二甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇、NaOt-Bu、Me2SO4和酸反应，形成(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮。
(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮，6的合成在反应方案5中描述方案5 起始吡喃酮通过在酸催化剂存在下用原甲酸三丙酯处理转化成其二丙基缩酮。然后在氯苯存在下加热该粗缩酮。在这些条件下，消除丙醇得到丙基烯醇醚。通过在反应过程中蒸馏除去丙醇驱动反应。然后在改进的Sharpless不对称二羟基化条件下使该粗烯醇醚氧化。在该反应中，N-甲基吗啉氧化物用作化学计量氧化剂。反应通常产生约80到85％对映异构体过量(ee)的产物α-羟基酮。不直接分离该α-羟基酮，而是添加Na2S2O5水溶液形成该酮的亚硫酸氢盐加合物。从该丙酮水混合物中，外消旋的亚硫酸氢盐加合物结晶。通过过滤除去该外消旋物，得到的母液通常为95到99％ee。在真空中除去丙酮并添加异丙醇得到具有高对映异构体过量的结晶亚硫酸氢盐加合物。用HCl和甲醇对其加以处理，用原甲酸三甲酯作为水清除剂，得到二甲基缩酮。然后使用NaOt-Bu和Me2SO4使羟基甲基化。向反应混合物中添加水和HCl，得到约96％ee的目标α-甲氧基吡喃酮。
在此提供一些缩写、首字母简略词和其它简写形式。尽管这些术语是本领域技术人员已知的，但以下提供的是汇总这些术语的表
实施例1((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺步骤1 6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘
在THF(6.6L)中混合吡咯环戊烯酸(730g，90.4wt％，2.67mmol)和二异丙基乙胺(0.93L，5.34mol)。将得到的深色溶液(KF＝195mg/mL)冷却到0℃，然后经1分钟添加甲磺酰氯(228mL，2.94mol)，于是内部温度经几分钟升高到13℃。除去冷却浴并使混合物在室温下陈化4h。将反应溶液冷却到～15℃，并添加四氢二氮杂萘-HCl盐(670g，73.2wt％，作为游离碱当量，2.42mol)。使温度升高到23℃并在～25℃伴随冷却经15分钟添加另一部分二异丙基乙胺(0.93L，5.34mol)。使混合物陈化＞1h，然后用5％NaHCO3(16L)稀释。用乙酸乙酯(EtOAc)(16L)萃取产物。用水(10L)洗涤有机相并在真空下浓缩，用甲醇置换EtOAc，达到10L体积。定量酰胺的测定产率(1.055kg，2.45mol)。
步骤2 (1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-胺 向羟胺-HCl(1kg，14.4mol)、在水中50％羟胺(1L，16.3mol)和水(5L)中添加在甲醇(10L)中的酰胺(1.055kg，2.45mol)。将得到的浆液加热至回流(71℃)并维持在该温度6h。将反应溶液冷却到室温并用10N NaOH将pH调节到11.0。用水(12L)稀释该反应溶液，并用氯苯萃取该产物三次(14L、13L和13L)。用同样的水(10L)洗涤每个有机层一遍。合并并浓缩含产物的有机层(0.79测定kg，2.24mol，92％产率)。将溶剂换成异丙醇(8L)。添加在IPA中的无水HCl(4.3N，1.4L，6.0mol)。将该混合物浓缩到～2L。将得到的浆液加热到70℃并缓慢添加正庚烷(8L)。冷却浆液并在室温下陈化过夜(16h)。过滤固体，用20％lPA/庚烷(1.5L)洗涤，并在氮气下干燥，得到91％总产率的1.12kg HCl盐(0.76kg游离碱当量)。
步骤3 (3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺 将二氢氯化胺盐(777g，552g作为游离碱，1.56mol)在IPAc(3L)中调浆。在冰浴中冷却该混合物，并添加n-Bu3N(860mL，3.61mol)，接着添加异丙醇(260mL，3.40mol)。在5℃添加三乙酰氧基硼氢化钠(724g，3.42mol)。1h之后，在1℃向该批料中添加在IPAc中的甲氧基吡喃酮溶液(1.76L的160g/L溶液，2.17mol)。6h之后，将混合物在NaHCO3饱和水溶液(3L)、水(8L)和EtOAc(10L)之间分配。进一步用EtOAc(15L)萃取水相。用饱和NaHCO3(4L)萃取合并的有机相，经MgSO4(600g)干燥，然后浓缩。将得到的油溶于CH3CN(15L)并用庚烷(3×4L)萃取。乙腈相含有654g(1.4mol，90％)的(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-异丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-胺。在真空中除去溶剂得到用于最终氢化步骤的油。
步骤4 ((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺 用甲醇(3.2L)稀释步骤3的粗偶联环戊烯(640g)以及将该溶液浓缩成油。另外重复两次用甲醇(3.2L)的稀释和浓缩。最后的浓缩之后，用甲醇(6.4L)稀释该油并加入到反应釜中。向反应釜中加入作为在甲醇(1.4L)中的浆液的催化剂5％Pd/C(256g)。在25℃下使氢化(40psi)进行过夜(18h)。使该批料在8L烧结玻璃漏斗中经由solkafloc(深度～1.5)过滤。用甲醇(5.0L)清洗反应釜，并使用该洗液洗涤滤饼。再次用甲醇(1.3L)洗涤滤饼。连续清洗另外重复四次。通过LC测定合并的滤液和洗液(总重量＝17.1kg)含有633测定g(98.5％产率)的游离碱。将滤液和洗液浓缩成油(770测定g，1.634mol)。将该油溶于IPA(3.1L)并浓缩该溶液得到棕色油。另外重复两次用IPA(3.1L)的稀释和浓缩。
实施例2((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸盐合成1从苯磺酸盐纯化将得自实施例1的油溶于IPA(1.54L)并转移入结晶烧瓶中。向该批料中添加IPA(2×385mL)洗液。将该溶液加热到56℃，此时添加苯磺酸(283g，1.79mol)，使得温度升高到71℃。将溶液冷却到60℃并添加苯磺酸盐晶种(1g)。将该稀浆液陈化30分钟以形成厚晶种床，之后经50分钟添加庚烷(4.62L)。在55到65℃陈化2h之后，将浆液冷却到室温过夜。过滤浆液并用2∶1庚烷/IPA(2×2.3L)洗涤湿滤饼。在N2/真空下干燥该灰白色固体，得到苯磺酸盐(875g，98.3wt％)褐色固体(84％修正产率)。向在水(18.3L)中的K2CO3(6.58kg)溶液中添加水(11.1L)、IPAc(32L)和((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺苯磺酸盐(1.645kg)。使混合物陈化15分钟。分离各层并用水(16L)洗涤有机层。将((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺游离碱(60.5kg，含有1.16kg游离碱)的IPAc溶液浓缩成油。用乙醇(3.785L)稀释得到的油并再浓缩成油。再将稀释和浓缩重复三次。
琥珀酸盐的合成在最后的浓缩之后，用乙醇(4.055L)稀释该油。然后将乙醇溶液加热到65℃。在一部分中添加琥珀酸(294g，2.48mol)，接着经10分钟添加庚烷(530mL)。然后用((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸盐(5.8g)接种该溶液成为在庚烷(50mL)中的浆液。在65℃下使得到的浆液陈化1h，期间其显著增稠。在晶种床陈化终点，经1.5h添加庚烷(7.54L)。在65℃下使浆液陈化2h，然后使其冷却到室温过夜(～9h)。过滤固体，用2∶1庚烷/乙醇(2×2.3L，2mL/g游离碱)洗涤，并在真空下用N2流干燥2h。破碎滤饼并进一步用N2/真空干燥～48h，得到1.328kg琥珀酸盐(91.6％)。使((1R，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-基]羰基}环戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸盐(1.328g)的干燥批料经过使用460μm筛的Comil，得到1.313g产物。
合成2琥珀酸盐的形成经由1μm串联过滤器，将游离碱(3034.2g)加入装有热电偶、顶式搅拌器、N2/真空入口和批料浓缩器的72L烧瓶，该烧瓶已经在11.2L处标记。将合并的浓缩物进一步浓缩到～7L，并使用17L的EtOH以定容将溶剂换成EtOH。用EtOH将溶液稀释到烧瓶上的11.2L标记处。释放真空，并用加料漏斗替换批料浓缩器。添加839g琥珀酸并将批料加热到65℃。经7分钟添加庚烷(1.4L)。将5g晶种溶于100mL庚烷并添加到该批料中。将该稀浆液陈化60分钟以形成厚晶种床，之后经120分钟添加34.9L庚烷。在65℃陈化2h之后，将浆液冷却到室温过夜。母液的LC测定显示6.5mg/mL的损耗。过滤该浆液并用2×8L 3/1庚烷/EtOH洗涤湿滤饼浆液，接着用3/1庚烷/EtOH进行4L置换洗涤。N2/真空下在过滤器上干燥灰白色固体，得到3404g褐色固体96.7wt％，86％修正产率，具有10.3％测定损耗。
琥珀酸盐的重结晶(任选)向视觉清洁的装有真空入口、机械搅拌器、热电偶和入口接头的50L烧瓶中加入12.1L EtOH。添加琥珀酸盐并用4.7L EtOH清洗。将浆液加热到65℃，此时经由1μm串联过滤器，在静态真空下将该溶液转移入72L烧瓶中。当转移完成时，用1L EtOH清洗50L烧瓶，经由串联过滤器将洗液转移入72L烧瓶中的批料中。在38-44℃以25in Hg将过滤的EtOH溶液浓缩到＜12L，浓度过程中琥珀酸盐结晶。将浆液稀释到12.1L，然后加热到65℃。添加1L庚烷，接着在300mL庚烷中将14g晶种调浆。在65℃下使浆液陈化1小时10分钟，之后经2h添加17.5L庚烷。在65℃下使浆液陈化2h，然后使其冷却到室温过夜，～13h。过滤该浆液收集固体并用2∶1庚烷∶乙醇5.4L浆液洗液洗涤滤饼，接着进行5.4L置换洗涤和5.4L浆液洗涤。伴随真空通过使N2经过滤饼将其干燥3h，然后破碎滤饼并用N2/真空进一步干燥大约48h。干燥完成之后，将本体药物储存在纤维鼓中的双层塑料袋中，等待研磨。得到总计3.018kg琥珀酸盐(93.9％产率)。
实施例3(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸步骤1(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸甲酯 将固态(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸(1.0kg，7.72mol)溶于甲醇(3.0L)中。将该浆液冷却到0-5℃。经2h逐滴添加亚硫酰氯(0.576L，7.92mol)，保持温度＜20℃。在亚硫酰氯添加终点，除去冷却浴并使反应混合物在20℃陈化1-2h。然后经1-2h向IPAc(22.5L)中逐滴添加该产物混合物，于是该产物以HCl盐的形式直接从溶液中结晶。过滤该批料并在真空中干燥过夜，得到氨基环戊烯甲酯HCl盐(1081g，77％产率)。
步骤2 (1R，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)环戊-2-烯-1-甲酸甲酯 在氮气下于20℃将固态氨基环戊烯甲酯盐(1.076kg，6.059mol)溶于甲醇(3L，2M)中。添加二异丙基乙胺(DIEA，0.78kg，6.059mol)，接着添加丙酮基丙酮(0.711kg，6.241mol)。该批料放热，使温度升高到32-35℃。然后在25℃使反应混合物陈化16h。该批料用IPAc(9-10L)稀释并用10％NH4Cl(2×3L)和5％盐水(2×3L)洗涤。该IPAc批料经硫酸钠干燥，过滤并浓缩成油。使用THF(3L)作为洗液并将该批料再次浓缩成油。在氮气下于5-7℃储存该空气敏感性吡咯保护的氨基环戊烯甲酸酯(1189g，92％产率)，直到进行烷基化步骤。
步骤3 (1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸甲酯 在-20℃经40分钟向在THF(8.65L，8.650mol)中的1M六甲基二硅叠氮化锂(LHMDS)中逐滴添加溶于THF(1.2L)的吡咯甲酯(1189g)。使该批料陈化30分钟并经1h添加2-碘丙烷。使批料陈化1h，然后经2h加热到20℃并在20℃陈化1-2h，直到根据HPLC测定完成(＜0.5％原料)。在6％NH4Cl溶液(10L)中使该批料骤冷。加入IPAc(20L)并分离各层。用6％NH4Cl水溶液(10L)、5％盐水(2×10L)洗涤有机层，并浓缩成油。在氮气下于5-7℃储存该空气敏感性烷基化吡咯甲酯(1419g，98％产率)，直到皂化。
步骤4 (1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基环戊-2-烯-1-甲酸 将烷基化吡咯甲酯(1.38kg，5.197mol)溶于MeOH(7.7L)。添加去离子水(2.5L)，接着添加10N NaOH(2.08L，20.786mol)。然后将该批料加热到65℃16h。将批料冷却到10℃。通过用浓HCl调节pH到4.5使产物结晶。使浆液陈化1h，并将离子水(15L)加入该批料。在20-25℃使浆液陈化18h。过滤固体，用10％MeOH/去离子水洗涤并在真空烘箱(40-50℃，25-26”Hg)中干燥，得到烷基化吡咯环戊烯酸(1223g，95％产率)。
实施例43-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘步骤1N-[3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)-2-亚丙烯基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(CF3DT) 在4℃经1h向二甲基甲酰胺(2.6L)中添加三氯氧磷(1.1L，11.8mol)并将反应混合物加热到20℃。经6分钟添加3，3，3-三氟丙酸(TFPA)(771g，6.02mol)。然后在50到60℃使该反应混合物陈化4h，然后冷却到室温。将TFPA/POCl3/DMF反应混合物加入到5L加料漏斗中。用DMF，3×75mL清洗反应烧瓶，并也将该洗液移入5L加料漏斗中。伴随在4℃冷却，将六氟磷酸(980mL，60wt％水溶液)加入到水(7.1L)中。缓慢添加氢氧化钠(5N，2.0L)，保持内部温度在15℃以下。然后将溶液冷却到0℃。将氢氧化钠(5N)加入到2L加料漏斗中，并且与TFPA/POCl3/DMF反应混合物以一定速率同时添加，使得内部温度保持在5℃以下并且pH在3.05到3.6变化(大部分添加过程中大约为3.2)。然后在～0℃使得到的黄色浆液陈化60分钟。过滤固体，用冰冷水(2×4.0L)进行浆液洗涤，然后在真空下用N2流干燥。得到总计1.785kg(87％)的CF3DT(乙烯脒盐)。
步骤2 N-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘 在-12℃经45分钟将在THF(2.72L)中的N-BOC-4-哌啶酮(672g)加入到在THF(3.7L)中的二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LHMDS)溶液(3.55L，在THF中1.0M的溶液)。将反应混合物加热到室温。经30分钟将该混合物加入到冷却到-24℃的在THF(5.45L)中的CF3DT(1.17kg)浆液中。然后在～-20℃使反应混合物陈化2h。经3分钟添加乙酸(295mL)。经1小时15分钟将反应混合物加热到20℃，并在一部分中添加乙酸铵(741g)。将反应混合物加热到64℃并在该温度陈化2h。将反应混合物冷却到室温，然后用水(15.4L)和甲基环己烷(15.4L)稀释。搅拌该混合物，停止搅拌，并使各层沉降。除去下部水层并用2M柠檬酸水溶液(6.2L)洗涤有机层。搅拌并分离各层之后，有机层(总重量＝19.8kg)的LC测定得到BOC二氮杂萘的测定产率为617g(64％)。
步骤3 3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘
将来自二氮杂萘形成的含有N-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘(34.2kg总重量，含有989g BOC二氮杂萘)的有机层浓缩成油。用甲醇(6L)稀释残留物并将溶液浓缩成油。向残留物中添加甲醇(6L)并将该溶液浓缩到2.3L。用甲醇将溶液稀释到7.3L体积，并添加在IPA(3.6L)中的4.58M HCl。将该溶液加热到55℃并陈化1h。冷却到室温之后，添加水(5L)。然后小心添加(pH＝10)在水(5L)中的K2CO3(2.28kg)溶液。用IPAc(3×10L)萃取该混合物。有机萃取物含有601g(91％)脱保护二氮杂萘。将混合的有机层浓缩，用IPA(6L)稀释残留物以及再浓缩。用IPA(6L)稀释得到的油以及将溶液浓缩到～2L的总体积。经由用IPA(3×1L)洗涤的烧结玻璃漏斗过滤该溶液。将合并的滤液和洗液浓缩到～0.5L，然后用IPA(1.95L)稀释。将溶液加热到60℃并经40分钟添加在IPA中的HCl(790mL，根据滴定为4.33M)。在添加过程中固体形成变得明显。经30分钟添加庚烷(2.75L)，之后中断加热并使浆液冷却到室温过夜。添加另外的HCl/IPA(80mL)和庚烷(2×1.38L)。过滤固体，用2∶1庚烷/IPA(3×550mL)洗涤，并在真空下用氮气流干燥，以75％产率从BOC二氮杂萘(497g，73.2wt％作为游离碱)得到678.8g的3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘。
实施例5(3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮步骤1四氢-4H-吡喃-4-酮在装有机械搅拌器、热电偶和氮气入口的22L圆底烧瓶中装入四氢-4H-吡喃-4-酮(3.00kg，30.0mol)和原甲酸三丙酯(5.70kg，30.0mol)。用氯苯(300mL)冲洗用于转移的泵并将洗液加入批料。在冰浴中将得到的溶液冷却到5℃。在一部分中添加预先用去离子水洗涤，然后用丙醇洗涤并干燥的Amberlyst-15(60g)。在室温下搅拌混合物16h。这样得到2(GC)的溶液。在真空(75mm Hg)下浓缩该混合物。通过过滤经由solka floc垫除去固体，并用MTBE(2L)清洗过滤垫。用MTBE(26L)稀释滤液并用饱和NaHCO3水溶液(24L)萃取，然后用水(2×16L)萃取。在真空(500mm Hg)下浓缩有机相以除去MTBE。当内部温度达到44℃时，添加氯苯(3L)。使用填充柱以一定速率持续蒸馏，保持蒸汽温度为约85到90℃。定期添加氯苯以保持定容。使用量总计15L。蒸馏过程中批料温度保持在122到125℃之间。16h之后，GC测定显示＞9∶1的转化。将真空升高到50mm Hg，并蒸镏反应物得到3的53wt％溶液(3.13kg，73％产率)和氯苯。
步骤23，4-二羟基-四氢-2H-吡喃-4-磺酸钠盐在装有机械搅拌器、氮气入口和热电偶的50L圆底烧瓶中装入丙酮(12.7L)和水(1.28L)。向溶剂中顺序添加氢化奎尼定-1，4-酞嗪二基二醚(DHQD2PHAL，54.8g，0.070mol)、二水合锇酸钾(12.95g，0.035mol)和4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(NMO，1.078kg，7.74mol)，并将得到的溶液冷却到0℃。经7h添加丙烯醇(propylenol)醚(1.85kg，54wt％溶液，7.03mol)，同时保持反应温度为约0℃。添加新制备的Na2S2O5(802g，4.22mol)溶液和水(5.63L)，接着添加冰醋酸(1.2L)。在RT陈化16h之后，通过过滤除去固体并在真空下浓缩滤液以除去丙酮。经3.5h添加异丙醇(28L)得到无色浆液。在玻璃料上收集固体，用异丙醇(6L)清洗，并在真空烘箱中干燥，得到958g的92wt％(57％分离产率)产物，也即97.2％ee。
步骤3 4，4-二甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇在装有机械搅拌器、5L滴液漏斗、氮气入口和热电偶的22L圆底烧瓶中装入亚硫酸氢盐加合物(893g，92wt％固体，4.06mol)、MeOH(8.1L)和原甲酸三甲酯(948g，8.93mol)。将得到的浆液加热到50℃，以及经40分钟经由滴液漏斗添加1.89M的在MeOH中的HCl溶液(2.48L，4.69mol)。将浆液冷却到7℃并以缓慢流的形式添加50wt％的NaOH(340mL)。在玻璃料上收集固体，使用总计12L甲苯将滤液溶剂置换成甲苯。将批料浓缩到约3L，然后通过过滤除去固体并用THF(2L)清洗滤饼。得到含有577g产物(在5.33L中为3.56mol，88％产率，97.5％ee)的溶液。
步骤4 (3R)-3-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮在装有热电偶、氮气入口和滴液漏斗的22L圆底烧瓶中装入6(在5.33L中为3.56mol)和THF(5.8L)的溶液。溶液的KF表明存在1.11mol水。在一部分中添加NaOt-Bu(494g，5.14mol)，得到清澈黄色溶液。将烧瓶浸入冰浴并经20分钟添加Me2SO4(737g，5.84mol)，保持内部温度在36℃以下。除去冷却浴并将反应混合物陈化4h，得到粗溶液。添加水(1.5L)，接着添加2N HCl(840mL)。两相混合物的表观pH为0.6。在RT下20h之后，添加NaHCO3(497g)并用IPAc(4×5L)萃取混合物。将合并的有机相浓缩，用玻璃料除去残留固体，得到产物溶液(在2.635kg溶液中为429g，d＝0.914，149g/L，93％产率，97.2％ee)。
虽然本发明已经参考其某些特殊实施方案加以描述和说明，但是本领域技术人员应理解，可以进行步骤和方案的各种修改、改变、改进、替换、删除或增加，而不脱离本发明的精神和范围。例如，在用以上指明的本发明化合物治疗任何适应症的哺乳动物应答中，不同于以上在此阐明的特殊剂量的有效剂量作为变化的结果可以是适用的。同样，根据和基于选择的特殊活性化合物或者是否存在现有药物载体以及使用的剂型和给药方式，观察到的特殊药理学响应可以不同，并且根据本发明的目的和实践，可以预计结果中的这种预期变化或差异。因此，希望本发明由随后的权利要求的范围加以限定，并且尽可能宽地解释这样的权利要求是合理的。
权利要求
1.一种化合物
2.一种在哺乳动物中调节趋化因子受体活性的方法，包括给药有效量的权利要求1的化合物。
3.一种治疗、改善、控制或降低炎性和免疫调节紊乱或疾病的风险的方法，包括向患者给药有效量的权利要求1的化合物。
4.一种治疗、改善、控制或降低类风湿性关节炎的风险的方法，包括向患者给药有效量的权利要求1的化合物。
5.一种药物组合物，包括引入载体和权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明提供一种用于制备((1R，3S)－3－异丙基－3－{[3－(三氟甲基)－7，8－二氢－1，6－二氮杂萘－6(5H)－基]羰基}环戊基)[(3S，4S)－3－甲氧基四氢－2H－吡喃－4－基]胺及其琥珀酸盐的有效合成方法。本发明另外提供一种用于制备中间体(3R)－3－甲氧基四氢－4H－吡喃－4－酮；(1S，4S)－4－(2，5－二甲基－1H－吡咯－1－基)－1－异丙基环戊－2－烯－1－甲酸；和3－(三氟甲基)－5，6，7，8－四氢－1，6－二氮杂萘的有效合成方法；以及用于制备前体(3S，4S)－N－((1S，4S)－4－异丙基－4－{[3－(三氟甲基)－7，8－二氢－1，6－二氮杂萘－6(5H)－基]羰基}环戊－2－烯－1－基)－3－甲氧基四氢－2H－吡喃－4－胺的有效合成方法。本发明另外在于((1R，3S)－3－异丙基－3－{[3－(三氟甲基)－7，8－二氢－1，6－二氮杂萘－6(5H)－基]羰基}环戊基)[(3S，4S)－3－甲氧基四氢－2H－吡喃－4－基]胺的琥珀酸盐的优越性能。
文档编号C07D471/04GK1870998SQ200480031594
公开日2006年11月29日 申请日期2004年10月25日 优先权日2003年10月27日
发明者M·詹森, R·拉森, D·R·赛德勒 申请人:默克公司