专利名称：用于功能上影响不同类型的细胞和用于治疗免疫、炎症、神经和其他疾病的新的二肽基肽 ...的制作方法
背景技术：
二肽基肽酶IV(DPIV；CD26；EC 3.4.14.5)是普遍存在的丝氨酸蛋白酶，特异性地催化正端第二个位置的脯氨酸或丙氨酸之后的肽水解。具有酶活性的DPIV的基因族还包括，特别是，DP 8、DP 9和FAP/seprase(T.Chen等Adv.Exp.Med.Biol.524，79，2003)。通过Attractin(mahagony蛋白)来显示与DPIV特异性相似的底物(J.S.Duke-Cohan等J.Immunol.156，1714，1996)。所述酶还受到有效抑制DPIV的抑制剂的抑制。
对于二肽基肽酶IV、attractin和FAP，在不同的细胞系统中证明了重要的生物功能。这对于免疫系统(U.Lendeckel等Intern.J.Mol.Med.4，17，1999；T.Khne等Intern.J.Mol.Med.4，3，1999；I.De Meester等Advanc.Exp.Med.Biol.524，3，2002；公开的国际专利申请WO 01/89569 D1；公开的国际专利申请No.WO02/053170 A3；国际专利申请No.PCT/EP03/07199)、神经系统(公开的国际专利申请No.WO 02/053169 A2和德国专利申请No.103 37 074.9)、成纤维细胞(德国专利申请No.103 30 842.3)、角质细胞(公开的国际专利申请No.WO 02/053170A3)，死亡的皮脂腺细胞/Sebocyte(国际专利申请No.PCT/EP 03/02356)，以及对于一些肿瘤来说是成立的。
DPIV特异性失活内分泌激素GIP和GLP的能力已经引起了治疗葡萄糖代谢障碍的新治疗概念的发展(D.M.EvansDrugs 5，577，2002)对于二肽基肽酶IV和对于其他肽酶，有区别的抑制剂是已知的(“D.M.EvansDrug 5，577，2002”的综述)。
二肽基肽酶IV和类似肽酶的分开抑制，但尤其是二肽基肽酶IV和丙氨酰氨肽酶(EC3.4.11.2和EC3.4.11.14)的结合抑制导致了DNA合成的强烈抑制，并因此，导致免疫细胞中细胞增殖的强烈抑制以及导致细胞因子产生的改变，尤其是导致免疫调节有效的TGF-β1的诱导(公开的国际专利申请No.WO 01/89569 D1；公开的国际专利申请No.WO 02/053170 A3)。对于调节T-细胞，丙氨酰氨肽酶抑制剂导致TGF-β1的强烈诱导(国际专利申请No.PCT/EP 03/07199)。在神经系统中，证明了通过抑制二肽基肽酶IV或类似酶，尤其是通过组合抑制DPIV或类似酶和丙氨酰氨肽酶或类似酶，急性和慢性脑衰退过程各自的减少或减慢(公开的国际专利申请WO 02/053 169 A3和德国公开的专利申请No.103 37 074.9)。对于成纤维细胞(德国公开的专利申请No.103 37 074.9)、角质细胞(公开的国际专利申请WO02/053 170 A3)和Sebatocyte(国际专利申请No.PCT/EP 03/02356)，也可以表明二肽基肽酶IV的抑制，尤其是结合抑制丙氨酰氨肽酶和二肽基肽酶IV两种酶导致生长的抑制和细胞因子产生的改变。
因此，导致令人惊讶的事实二肽基肽酶IV以及类似工作的酶在几个器官和细胞系统中进行基本的重要生物功能，以及该肽酶的抑制，尤其是结合该酶的抑制和丙氨酰氨肽酶的抑制，表示了治疗大多数情况中慢性的不同疾病的有效治疗原理。
通过使用公认的动物模型，发明者可以证明尤其是结合给药两种肽酶的抑制剂实际上还导致了体内不同细胞系统生长的抑制以及过度免疫响应、慢性炎症事件和脑损伤的抑制(公开的国际专利申请WO 01/89569 D1)。
迄今为止所获得的结果主要是通过使用已知的二肽基肽酶IV的抑制剂来获得的，这些抑制剂在文献中有描述且部分是可购得的，单独或结合丙氨酰氨肽酶的抑制剂，丙氨酰氨肽酶的抑制剂也是已知的，且部分是可购得的。
发明内容
本发明的目的是发现更多的二肽基肽酶IV和类似酶的有效抑制剂。尤其是，发现能够有效抑制二肽基肽酶IV和类似酶的更小的分子和容易获得的化合物。
令人惊讶地，在底物数据库的高通量筛选过程中，现在发现了新的，主要是非肽的低分子的二肽基肽酶IV酶和类似酶的抑制剂。
本发明涉及特异性抑制剪切Gly-Pro-p-硝基酰苯胺的肽酶的新物质。
此外，本发明涉及新的物质，其可以照原样或作为更多物质的起始原料和结合丙氨酰氨肽酶或类似酶的抑制剂，可以用于预防和治疗与过度免疫响应相关的疾病(自体免疫疾病，过敏症和移植排异，脓毒病)，其他慢性炎症疾病，神经疾病和脑损伤，皮肤疾病(特别是痤疮，牛皮癣)和肿瘤疾病。
特别地，本发明涉及根据权利要求1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25和27的通式D1至D14的物质以及通式D1至D14所述化合物的互变异构体和立体异构体，及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体，在医学领域中的用途。
特定实施方案中，本发明涉及由上述通式D1至D14涵盖的具有特定化学式D1.001至D14.007的特定化合物，这些化合物是作为实例而不是受限于那些，这些化合物以表格形式的列于权利要求2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26和28中，以及通式D1.001至D14.007所述化合物的互变异构体和立体异构体，及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体，在医学领域中的用途。
此外，本发明涉及药物组合物，包括至少一种具有D1至D14通式之一的化合物，任选地结合自身已知的和常用的载体和佐剂。
此外，本发明涉及化妆品组合物，包括至少一种具有D1至D14通式之一的化合物，任选地结合自身已知的和常用的载体和佐剂。
此外，本发明涉及通式D1至D14之一的至少一种化合物的用途或至少一种上述药物组合物或化妆品组合物的用途，用于抑制二肽基肽酶IV或类似酶的活性，以单独的方式或结合丙氨酰氨肽酶或类似酶的抑制剂的方式。
此外，本发明涉及通式D1至D14之一的至少一种化合物的用途或至少一种上述药物组合物或化妆品组合物的用途，用于局部影响二肽基肽酶IV或类似酶的活性，以单独的方式或结合丙氨酰氨肽酶或类似酶的抑制剂的方式。
此外，本发明涉及通式D1至D14之一的至少一种化合物的用途或至少一种上述药物组合物或任选地以及化妆品组合物的用途，用于预防和治疗权利要求33至45中所要求的作为示范性描述的各种疾病。特定实施方案中，在不应当将这解释为限制本发明，根据本发明通式D1至D14的化合物，特别是任一种表1至14总结的特别优选的D1.001至D14.007的化合物，可以按原样使用，或可以用作更多化合物的起始化合物或可以结合丙氨酰氨肽酶的抑制剂和类似酶的抑制剂使用，用于治疗过度免疫响应伴随的疾病(自体免疫疾病，过敏症和移植排异)，其他慢性炎症疾病，神经疾病和脑损伤，皮肤疾病(特别是痤疮和牛皮癣)，肿瘤疾病和特定的病毒感染(特别是SARS)。
此外，本发明涉及通式D1至D14之一的至少一种化合物或至少一种上述药物组合物或化妆品组合物用于制造药物的用途，该药物用于抑制二肽基肽酶IV或类似酶的活性，单独或结合丙氨酰氨肽酶或类似酶的抑制剂。
此外，本发明涉及通式D1至D14之一的至少一种化合物或至少一种上述药物组合物或化妆品组合物用于制造药物的用途，该药物用于局部影响二肽基肽酶IV或类似酶的活性，单独或结合丙氨酰氨肽酶或类似酶的抑制剂。
此外，本发明涉及通式D1至D14之一的至少一种化合物或至少一种上述药物组合物或任选地以及化妆品组合物用于制造药物的用途，该药物用于预防和治疗权利要求48至60中以例举方式所要求的各种疾病。在特定而非限制本发明实施方案中，通式D1至D14的化合物，尤其是表1至14中所示的特别优选的单个化合物D1.001至D14.007，可以按原样使用或用作更多物质的起始物质和结合丙氨酰氨肽酶或类似酶的抑制剂来使用，可以用于制造药物，该药物用于治疗与过度免疫响应相关的疾病(自体免疫疾病，过敏症和移植排异)，其他慢性炎症疾病，神经疾病和脑损伤，皮肤病(特别是痤疮和牛皮癣)，肿瘤疾病和特定的病毒感染(特别是SARS)。
此外，本发明涉及抑制二肽基肽酶IV或类似酶的活性的方法，单独或结合丙氨酰氨肽酶或类似酶的抑制剂，以抑制酶活性需要的量给药至少一种通式D1至D14的化合物或至少一种上述的药物组合物或化妆品组合物。
此外，本发明涉及局部影响二肽基肽酶IV或类似酶的活性的方法，单独或结合丙氨酰氨肽酶或类似酶的抑制剂，以影响酶活性需要的量给药至少一种通式D1至D14的化合物或至少一种上述的药物组合物或化妆品组合物。
此外，本发明涉及预防和/或治疗权利要求63至76中所要求的一种疾病或病症的方法，通过单独或结合丙氨酰氨肽酶或类似酶的抑制剂而抑制二肽基肽酶IV或类似酶的活性，，以预防或治疗需要的量给药至少一种通式D1至D14的化合物或至少一种上述的药物组合物或化妆品组合物。
本说明书和权利要求中所用的术语“类似酶”涉及具有类似于二肽基肽酶IV所示酶活性的酶。例如，这适用于DP8、DP9，FAP/saprase或attractin(DP IV)。上述参考教科书“A.J.Barrett等；Handbook of Proteolytic Enzyme，Academic Press，1998”中也解释了上述术语的这种意思。
通式D1至D14中，如权利要求1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25和27通式中所示的，残基Rn，即，残基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10，各自独立地表示选自氢，未取代或取代的、直链或支链的C1-至C12烷基、C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羟基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和环烷基，任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亚氨基的残基。
详细地，本发明的实施方案中，残基Rn表示未取代的具有1至12个碳原子的直链或支链烷基，优选的实施方案中表示甲基、乙基、正丙基、i-丙基、正丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、异戊基、仲-戊基、叔-戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-乙基丁基、2，2-二甲基丁基以及残基庚基、辛基、壬基、癸基、十一基和十二基的所有直链和支链异构体。根据本发明，上述基团中特别优选的是具有1至6个碳原子的烷基；其中，更优选残基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基。
根据本发明的其他实施方案中，残基Rn表示未取代的具有2至12个碳原子的直链或支链烯基，优选的实施方案中表示乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基以及基团戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基和十二烯基的所有直链和支链残基，还涉及C＝C双键的位置。本发明进一步的实施方案中，残基Rn还可以表示具有几个双键的直链或支链烯基。该基团的优选残基是丁间二烯基和异戊二烯基。上述基团中，根据本发明特别优选的是具有2至6个碳原子的烯基；那些中，更优选乙烯基、丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
根据本发明的其他实施方案中，残基Rn表示未取代的具有2至12个碳原子的直链或支链炔基，优选的实施方案中表示乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基以及戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基和十二炔基的所有直链和支链残基，还涉及C≡C三键的位置。上述基团中，根据本发明特别优选的是具有2至6个碳原子的炔基；那些中，更优选乙炔基、丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
根据本发明，本发明进一步的实施方案中，直链和支链烷基、烯基和炔基可以是取代的。取代基可以位于碳原子构成的主链的任何所需位置并可以选自卤素原子如氟、氯、溴和碘，具有1至6个碳原子的烷基，烷基残基中具有1至6个碳原子的烷氧基团，以及氨基，氨基可以是未取代的或由一个或两个各自独立地具有1至6个碳原子的烷基取代。
本发明进一步的实施方案中，通式D1至D14中的残基Rn表示C1-至C12烷氧基或C1至C12硫代烷基。以及对于这些烷氧基和硫代烷基的C1-至C12烷基残基，适用直链和支链烷基的上述定义。特别优选的是直链C1-至C6烷氧基和直链C1-至C6硫代烷基，且特别优选的是残基甲氧基、乙氧基、正丙氧基、硫代甲基、硫代乙基和正硫代丙基。
本发明进一步的实施方案中，通式D1至D14中的残基Rn还可以表示未取代或取代的环烷基。根据本发明，环烷基优选在环中含有三至八个原子并可以专门由碳原子构成或可以含有一个或几个杂原子。纯的碳环中，特别优选残基环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、环庚二烯基和环庚三烯基。本发明进一步的实施方案中，含有杂原子环烷基的实例是残基四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。这些碳环和杂环环烷基的取代基可以选自上述线性烷基的取代基基团。
本发明进一步的实施方案中，通式D1至D14化合物中的残基Rn可以表示未稠合或稠合的芳基，任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子。芳基可以具有一个环或可以具有几个环，且如果具有几个环，优选两个环。此外，一个环优选具有五个、六个或七个环原子。由几个相互稠合的环构成的系统中，特别优选苯稠合的环，即，其中至少一个环是芳香族六元环的环系统。特别优选的是由纯碳原子构成的芳基，选自苯基、环戊二烯基、环庚三烯基和萘基。特别优选的含有杂原子的芳基是，例如，选自吲哚基、氧茚基、硫代萘次甲基、喹啉基(苯吡啶基)、喹唑啉基(苯嘧啶基)和喹喔啉基(quinoxylinyl)(苯吡嗪基)。
本发明的另一实施方案中，由一个环构成或由几个环构成的，专门含有碳原子或还含有杂原子的，芳香族系统或非芳香族系统的环状残基，可以是取代的。取代基可以结合环系统的任何位置，结合碳原子或杂原子。它们可以选自卤素原子，例如，氟、氯、溴和碘，具有1至6个碳原子的烷基，烷基中具有1至6个碳原子的烷氧基，以及未取代的氨基或由一个或两个各自独立地具有1至6个烷基的烷基取代的氨基。
此外，根据本发明，残基Rn(＝R1至R10)还可以表示未取代的氨基(-NH2)或未取代的亚氨基(-NH-)或取代的氨基(-NHR1或NR1Rm)或取代的亚氨基(-NRm)。在此，残基R1和Rm可以具有上述对于Rn详细定义的意思，且它们可以相同或不同。
根据本发明，残基Rn(＝R1至R10)还可以表示未取代的羰基(H-(C＝O)-)或未取代的硫代羰基(H-(C＝S)-)或取代的羰基(Rm-(C＝O)-)或取代的硫代羰基(Rm-(C＝S)-)。这些残基中，取代羰基或取代硫代羰基的取代基Rm具有上述对于残基Rn的可能取代基定义的意思。
根据本发明，上述残基Rn(＝R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和/或R10)可以通过它们碳原子中的一个结合通式D1至D14各自的基础结构。可替换的实施方案中，残基Rn还可以通过杂原子或通过它们杂原子中的一个结合通式D1至D14各自的基础结构。
通式D1至D14的几个中(例如，通式D1(b)、D2、D7(a)至(c)、D8、D9(a)至(c)、D12、D13和D14)，Y、Y1和Y2表示通过C＝Y双键(或C＝Y1双键和/或C＝Y2双键)结合各自通式的基础结构的残基。其中它们出现的通式中，基团Y各自独立地表示残基O、S或NRn例如NR3、NR4或NR5中的一个，通过双键结合碳原子。后者的残基中，残基Rn(例如R3、R4、R5)可以具有上述的意思，包括意思“氢”。特别优选，Y表示通过双键结合碳原子的O。
通式D1至D14的几个中(例如，通式D3、D5、D6)，X、X1、X2和Z表示各自通过C-X单键(或通过C-X1单键或通过C-X2单键)或通过C-Z单键结合两个不同碳原子的残基。其中出现它们的通式中，残基X和Z各自独立地表示残基＞NH、＞NRn(例如，＞NR5或＞NR10)、-O-、-S-、-CH2-、-CHRn-或-CRn2-，各自通过单键结合两个不同的碳原子，其中残基Rn具有上述的意思，或它们表示各自通过单键结合三个不同碳原子的残基＞N-、＞CH-或＞CRn-(例如＞CR8-或＞CR9-)，其中Rn(例如R8、R9)具有上述的意思。
通式D4的化合物中，R11和R12表示具有三至八个环原子的杂环系统，通过杂原子、通过碳原子或通过杂原子和碳原子相互直接结合。称为R1和R2的部分环可以是取代的或未取代的，稠合或非稠合的，并可以含有零至三个双键和可以含有更多杂原子和含有杂原子的基团。
通式D9的化合物中，Z表示P或S。
具有通式D8、D12、D13的化合物中，X和Z各自独立地表示选自羟基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基或环烷基，任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子，以及氨基(NH2、NHR1、NHR1R2)的残基，其中X和Z的所有上述意思对应于以上对于通式D1至D14的残基Rn详细定义的烷氧基、硫代烷基、芳基、环烷基和氨基的意思。
权利要求1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25和27中所限定的通式D1至D14的化合物(概括地)和权利要求2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26和28中表1至14中的化合物D1.001至D14.007(特定地)可以根据文献中已知的方法来制得或可购得。
要求对应于通式D1至D14的化合物(概括地)和表1至14中所示的特定化合物D1.001至D14.007(本发明的优选实施方案)用于医学领域中。在此和在权利要求中以其最宽的意思来理解术语“用于医学领域中”并涉及所有可能的应用领域，其中本发明限定的通式D1至D14的化合物，和优选实施方案中表1至14中提及的化合物D1.001至D14.007，可以发挥与哺乳动物身体尤其是人体的医学相关病症的相关效用。
与这样的医学相关病症相关，通式D1至D14的化合物(概括地)和根据表1至14优选的化合物D1.001至D14.007，以通式D1至D14(尤其是根据表1至14的化合物D1.001至D14.007)中的单种化合物形式来使用或以多于一种化合物的形式或几种化合物的形式来使用。本发明的范围还涵盖通式D1至D14的一种或多种化合物的用途，优选选自根据表1至14的化合物D1.001至D14.007中的一种或多种化合物，结合其他有效药剂，例如一种或多种具有抑制二肽基肽酶IV或类似酶(即，具有相等底物特异性的酶)效果和/或具有抑制丙氨酰氨肽酶(APN)或类似酶(即，具有相等底物特异性的酶)效果的化合物。这样具有酶抑制剂效果化合物的实例在本申请的申请者在本申请的相同申请日申请的平行专利申请中以及涉及本说明书介绍的申请者的专利申请中有提及，这些申请的整个公开内容通过该参考引入本说明书中。
作为二肽基肽酶IV或类似酶抑制剂的有效抑制剂的特定实例，是现有技术已知的并可以任选地与本发明的化合物一起使用，特别是与根据表1至14的化合物D1.001至D14.007中的一种或几种化合物一起使用，这些实例包括，例如Xaa-Pro二肽，相应的衍生物，优选二肽磷酸二芳基酯，二肽硼酸(例如，Pro-bobo-Pro)及其盐，Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n肽(n＝0至10)，相应的衍生物及其盐，和氨基酸(Xaa)酰胺，相应的衍生物及其盐，其中Xaa是α-氨基酸/亚氨基酸或α-氨基酸衍生物/亚氨基酸衍生物，优选Nε-4-硝基苄基-氧羰基-L-赖氨酸、L-脯氨酸、L-色氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸和环胺，例如，吡咯烷、哌啶、噻唑烷及其充当酰胺结构的衍生物。这样的化合物及其制备描述于较早的专利中(K.Neubert等；DD29 60 75 A5)。此外，色氨酸-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物(TSL)和(2S，2S’，2S”)-2-[2’-[2”-氨基-3”-(吲哚-3’-基)-1”-氧脯氨酰]-1’，2’，3’，4’-四氢-6’8’-二羟基-7-甲氧基异醌醇-3-基-羰基-氨基]-4-氢甲基5-氢戊酸(TMC-2A)可以有利地与通式D1至D14的化合物一起用作DP IV的抑制剂。优选与通式D1至D14的化合物一起使用的DP IV抑制剂的一个实例是Lys[Z(NO2)]噻唑酐(thiazolidide)，其中Lys表示L-赖氨酸残基，Z(NO2)表示4-硝基苄基-氧羰基(也可以参见DD 29 60 75 A5)。
作为丙氨酰氨肽酶抑制剂的有效抑制剂的特定实例，是现有技术已知的并可以任选地与本发明的化合物一起使用，尤其是与根据表1至14的化合物D1.001至D14.007中的一种或几种化合物一起使用，这些实例包括，例如，actinonine、leuhistine、phebestine、amastatine、bestatine、probestine、β-氨基硫醇、α-氨基膦酸、α-氨基膦酸衍生物，优选D-Phe-ψ-[PO(OH)-CH2]-Phe-Phe。特别优选的并可以与本发明化合物一起使用的已知丙氨酰氨肽酶抑制剂是bestatine(乌苯美司)、actinonine、probestine、phebestine、RB3014或leuhistine。
本发明的另一实施方案涉及药物组合物，其包括至少一种通式D1至D14的化合物，任选地两种或甚至多种，尤其优选选自根据表1至14的化合物D1.001至D14.007。这样的药物组合物包括一种或几种发挥药物效用需要量的所述化合物。这样的量可以通过本领域技术人员通过一些常规测试来具体决定而不需要创造性的劳动。通常，这些量为每个给药单位0.01至1000mg每种通式D1至D14的化合物，特别优选根据表1至14的化合物D1.001至D14.007，更优选每个给药单位0.1至100mg每种所述化合物。此外，通过本领域技术人员可以容易地决定使含量适应于各自的单个哺乳动物生物体或人生物体，还提供了通过给药分开的或几个给药单位来获得待使用化合物的足够浓度。
本发明的另一实施方案涉及化妆品组合物，其包括至少一种通式D1至D14的化合物，任选地两种或甚至多种，尤其优选选自根据表1至14的化合物D1.001至D14.007。这样的化妆品组合物包括一种或几种所述化合物，以发挥所需效用需要的量，例如美容效用。这样的量可以通过本领域技术人员通过一些常规测试来具体决定而不需要创造性的劳动。通常，这些量为每个给药单位0.01至1000mg每种通式D1至D14的化合物，尤其优选根据表1至14的化合物D1.001至D14.007，更优选每个给药单位0.1至100mg每种所述化合物。此外，通过本领域技术人员可以容易地决定使含量适应于各自的单个哺乳动物生物体或人生物体，还提供了通过分开给药的或几个给药单位来获得待使用化合物的足够浓度。
将根据本发明的一种化合物或几种化合物或含有其的药物组合物或化妆品组合物与已知的载体物质和/或辅助物质(佐剂)同时给药。这样的载体物质和辅助物质本身以及关于其功能和应用方式是本领域技术人员已知的，在此不需要详细的解释。
本发明还包括药物组合物，该药物组合物包括根据现有技术的一种或几种DP IV的抑制剂或具有DP IV类似酶活性的酶的抑制剂和/或APN的抑制剂或具有APN类似酶活性的酶的抑制剂，和通式D1至D14的一种或几种化合物，特别优选自表1至14的化合物D1.001至D14.007中的一种或几种化合物一起，在空间分开的制剂中结合已知的载体物质、辅助物质和/或添加剂，为了联合效应，同时给药或对于时间立即连续给药。
概括地通式D1至D14的化合物，优选根据表1至14的化合物D1.001至D14.007的给药或包括一种或几种上述化合物和常用载体物质、辅助物质和/或添加剂的药物组合物或化妆品组合物的给药是有效的，一方面，以局部应用的形式来实现，例如，霜剂，膏剂，糊剂，凝胶，溶液，喷雾，脂质体和纳微体，洗液，“pegylated”制剂，可降解的(即，生理条件下可分解的)存储基质，水胶体敷料，膏药，微海绵，预聚物和相似的新的载体物质，射流注射和其他的皮肤学基料/载体，包括灌输应用，另一方面，以合适的配方或以合适的草本制剂的形式的全身应用，用于口服、经皮肤、静脉内、皮下、皮内、肌内或鞘内应用。
根据本发明，概括地通式D1至D14的化合物，且优选根据表1至14的化合物D1.001至D14.007，单独或结合，或包括一种或几种所述化合物的药物组合物或化妆品组合物，用于抑制二肽基肽酶IV或类似酶的活性，单独或结合丙氨酰氨肽酶或类似酶的其他抑制剂。
另一实施方案中，概括地通式D1至D14的化合物，且优选根据表1至14的化合物D1.001至D14.007，单独或结合，或包括一种或几种所述化合物的药物组合物或化妆品组合物，用于局部影响二肽基肽酶IV或类似酶的活性，单独或结合丙氨酰氨肽酶或类似酶的其他抑制剂。
本发明的优选实施方案中，概括地通式D1至D14的化合物，且优选根据表1至14的化合物D1.001至D14.007，单独或结合，或包括一种或几种所述化合物的药物组合物或化妆品组合物，用于预防和治疗疾病，例如多发性硬化，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎和其他自体免疫疾病以及炎症疾病，支气管哮喘和其他过敏疾病，皮肤和粘膜疾病，例如牛皮癣，痤疮和伴随成纤维细胞超增生和改变的分化状态的皮肤疾病，良性纤维化和硬化性皮肤病和恶性成纤维细胞超增生状态，急性神经疾病，例如，局部缺血或出血发作后局部缺血导致的脑损伤，颅脑外伤，心跳停止，心肌梗死或作为心脏手术后果的疾病，慢性神经疾病，例如，阿尔茨海默病，皮克病，渐进性核上麻痹，皮质基底的退化，额颞叶痴呆，帕金森病，尤其是与染色体17相关的帕金森病，亨廷顿病，朊病毒引起的病状，肌萎缩性脊髓侧索硬化，关节硬化，动脉炎症，斯腾特固定模再狭窄，慢性阻梗性肺病(Chronisch Obstructive Lungenerkrankungen；COPD)，肿瘤，转移瘤，前列腺肿瘤，重度急性呼吸综合征(SARS)以及脓毒病和脓毒病样病症。
本发明进一步优选的实施方案中，概括地通式D1至D14的化合物，且优选根据表1至14的化合物D1.001至D14.007，单独或结合，或包括一种或几种所述化合物的药物组合物或化妆品组合物，用于预防和治疗移植组织和细胞的排异。这样应用的实例是，提及的是对于异源肾脏移植或干细胞移植，使用一种或几种上述的化合物或含有一种或几种所述化合物的药物组合物。
本发明进一步优选的实施方案中，概括地通式D1至D14的化合物，且优选根据表1至14的化合物D1.001至D14.007，单独或结合，或包括一种或几种所述化合物的药物组合物或化妆品组合物，用于预防和治疗植入生物体的医疗装置处的排异和炎症反应或通过植入生物体的医疗装置引起的排异和炎症反应(“医疗装置”)。这些可以包括，例如，斯腾特固定模，关节植入物(膝盖关节植入物，髋关节植入物)，骨植入物，心脏起搏器，或其他植入物。本发明进一步优选的实施方案中，概括地通式D1至D14的化合物，且优选根据表1至14的化合物D1.001至D14.007，单独或结合，或包括一种或几种所述化合物的药物组合物或化妆品组合物以这样的方式来使用以被覆层或涂层的形式将化合物或组合物施加在物品之上，或将至少一种化合物或组合物作为底物与物品的材料混合。这种情况中，当然还可以将至少一种化合物或组合物局部或全身给药，任选地连续或同时。
以上述相似的途径，和用于相似的目的，或用于预防和治疗上述作为实例提及的然而没有任何限制的疾病和病症，概括地通式D1至D14的化合物，且优选根据表1至14的化合物D1.001至D14.007，单独或结合，或上述包括一种或几种上述化合物的药物组合物或化妆品组合物可以用于制备药物，该药物用于预防和治疗上述疾病或病症。这些药物可以包括上述特定量的所述化合物，任选地与已知的载体物质、辅助物质和/或添加剂一起。
最后，本发明还涉及抑制二肽基肽酶IV或类似酶的活性的方法，单独或结合丙氨酰氨肽酶或类似酶的抑制剂，根据以上详细描述的至少一种化合物或药物组合物或化妆品组合物以抑制酶活性需要的量给药。概括地通式D1至D14的化合物和根据表1至14的化合物D1.001至D14.007的量，如上所述，为每个给药单位0.01至1000mg一种化合物，优选每个给药单位0.1至100mg一种化合物。
本发明还涉及局部影响二肽基肽酶IV或类似酶的活性的方法，单独或结合丙氨酰氨肽酶或类似酶的抑制剂，根据以上详细描述的至少一种化合物或药物组合物或化妆品组合物以局部影响酶活性需要的量给药。以及在这些情况中，所述化合物的量在上述范围内。
此外，本发明还涉及预防和治疗多种疾病的方法，例如过度免疫响应伴随的疾病(自体免疫疾病，过敏症，移植排异)，其他慢性炎症疾病，神经疾病和脑损伤，皮肤疾病(特别是痤疮和牛皮癣)，肿瘤疾病和特定的病毒疾病(特别是SARS)，以及以上详述的特别疾病，以预防和治疗相应疾病需要的量给药至少一种化合物或药物组合物或化妆品组合物。以及在这些情况中，上述化合物的量在上述范围内，每个给药单位0.01至1000mg一种化合物，优选每个给药单位0.1至100mg一种化合物。
以下，通过特定优选的具体实施方案更详细地解释本发明。然而，那些具体的实施方案，不是用来限制发明，而只是具体解释。
具体实施例方式
实施例1二肽基肽酶IV新抑制剂的抑制特征以下表(表1至14)中，总结了新的抑制剂，对于其本发明者显示了这些物质能够抑制二肽基肽酶IV和酶活性中具有类似作用的酶。对于所述的酶以IC-50值或ID 50值(后者用“*”标记)来测量抑制特征。通过荧光底物(Ala-Pro)2-若丹明110来测定酶活性。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7 表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
实施例2结合抑制二肽基肽酶IV和具有类似作用的酶以及丙氨酰氨肽酶和具有类似作用的酶对小鼠的实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)(多发性硬化的动物模型)的治疗效果通过给SJL/J小鼠(n＝10)每日注射PLP139-151(髓磷脂抗原蛋白脂蛋白肽139-151)来诱导疾病EAE。疾病发作后，是在免疫后的第11天，在第一天腹膜内注射1mg每种肽酶抑制剂并每隔一天进一步注射0.5mg每种抑制剂来进行治疗干涉。通过明显不同程度的瘫痪来限定疾病分值[vD1]。健康动物具有疾病分值0。Actinonine用作丙氨酰氨肽酶抑制剂，Lys[Z(NO2)]吡咯烷酐(pyrrolidide)用作二肽基肽酶IV抑制剂。在免疫后进行治疗46天。结果显示于
图1中。曲线的过程明确地证明了结合抑制两种肽酶后特别强烈的和长期的[vD2]治疗效果。
实施例3结合抑制二肽基肽酶IV和具有类似作用的酶以及丙氨酰氨肽酶和具有类似作用的酶对小鼠的葡聚糖硫酸盐诱导的结肠炎(小肠慢性炎症疾病的动物模型)的治疗效果通过给药溶解于饮用水中的3％葡聚糖硫酸钠来诱导具有8周龄的雌性Balb/c小鼠的主要与结肠相关的炎症(等同于人溃疡性结肠炎的疾病)。三天后，所有动物显示疾病典型的明显症状。从第5天腹膜内给药肽酶抑制剂(或磷酸盐缓冲的盐水作为安慰剂)，连续三天。根据已知的评价系统(分值)测定疾病的程度。当测定分值时，考虑以下的参数粪便的稠度(固体＝0点(pts.)；糊状＝2pts.；液体/如腹泻＝4pts.)；粪便中血的检测(无血＝0pts.；隐血＝2pts.；明显＝4pts.)；体重减轻(0-5％＝0pts.；5至10％＝1pts.；10-15％＝2pts.；15-20％＝3pts.；＞20％＝4pts.)。健康动物具有0pts的分值；最大值为12pts.。从10pts.开始，疾病是致命的。在疾病过程中，由于粪便参数的改变，分值提高。之后(从第5天开始)，体重减轻提高了分值。图2显示了在治疗三天后的第7天未治疗和治疗动物的疾病强度。
应用10μg各种单个现有技术的抑制剂(每组n＝14；参见说明)获得了疾病严重程度(heaviness)轻微的，且不显著的降低(用actinonine治疗为-16.5％；用Lys[Z(NO2)]吡咯烷酐治疗为-12.3％)。两种肽酶抑制剂的结合物腹膜内应用获得满意的40％的疾病显著改善(p＝0.00189)。
实施例4结合抑制二肽基肽酶IV和具有类似作用的酶以及丙氨酰氨肽酶和具有类似作用的酶对卵清蛋白诱导的小鼠支气管哮喘的治疗效果(人支气管哮喘的动物模型)。图3显示了结合肽酶抑制对作为肺功能测量的平均呼吸通量(EF50)降低的影响(图3A)以及对作为支气管哮喘肺炎症特征的嗜曙红细胞增多的影响(图3B)。
在第0、14和21天，通过腹膜内给药10μg卵清蛋白使雌性Balb/c小鼠对能够诱导支气管哮喘的抗原卵清蛋白致敏。在第27/28天，动物通过吸入接受激发剂量的卵清蛋白[vD3]。在第28-35天腹膜内给药肽酶抑制剂后，在第35天进行鼻内卵清蛋白激发，以及通过肺功能检测过敏早期反应。测量了平均呼吸通量(EF50)，潮流气量，呼吸率和每分钟呼吸量以及支气管肺泡灌洗中嗜酸粒细胞的数目。每个实验组使用8至10只动物。例如，图3A中，总结了肽酶抑制剂对EF50值降低的影响。丙氨酰氨肽酶抑制剂actinonine(组B；0.1mg)，和二肽基肽酶IV抑制剂Lys[Z(NO2)]吡咯烷酐(组C；0.1mg)，显示了治疗效果。然而，只有当使用两种抑制剂的组合物时，才获得显著的治疗效果(组D；每种抑制剂0.1mg)。
组E表示没有通过OVA致敏的动物，但是除了这其接受了动物组A至D所接受的所有程序。因此，该组是健康的、非过敏性动物组，使得可以计算对肺功能的应力诱导的效果。
权利要求
1.通式D1的化合物， 其中●表示环(a)中具有多于六个原子和环(a)中具有少于五个原子的所有取代和未取代的、稠合和非稠合的同素环和杂环基础结构；●基础结构可以含有双键；●Y表示O、S或NR4；●R2表示(a)中环状基础结构的取代并可以表示一个或几个取代基；●R1至R6可以相同或不同，并选自氢，未取代或取代的、直链或支链C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羟基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和环烷基，任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亚氨基；和●通过C原子或杂原子结合通式D1基础结构的杂芳香族残基或杂环残基；和通式D1化合物的互变异构体、立体异构体和药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体，在医学领域中的用途。
2.根据权利要求1的用于医学领域中的通式D1的化合物，例如，但不是穷举，即这些化合物选自以下根据表1的D1组化合物，和所述化合物的互变异构体、立体异构体及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体表1
3.通式D2的化合物， 其中●Y1和Y2可以相同或不同并表示O、S或NR3；●R1至R4可以相同或不同，并选自氢，未取代或取代的、直链或支链C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羟基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子的未稠合或稠合的芳基和环烷基，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亚氨基；●通过C原子或杂原子结合通式D2基础结构的杂芳香族残基或杂环残基；和通式D2化合物的互变异构体、立体异构体和药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体，在医学领域中的用途。
4.根据权利要求3的用于医学领域中的通式D2的化合物，例如，但不是穷举，即这些化合物选自以下根据表2的D2组化合物，和所述化合物的互变异构体、立体异构体及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体表2
5.通式D3的化合物， 其中●X和Z各自独立地表示CH、CR3或N；●部分环可以是取代或未取代的、稠合或非稠合的，并可以含有零至三个双键和零至四个根据X和Z定义的杂原子和含有杂原子的基团；●R1至R4可以相同或不同，并选自氢，未取代或取代的、直链或支链C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羟基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子的未稠合或稠合的芳基和环烷基，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亚氨基；●通过C原子或杂原子结合通式D2基础结构的杂芳香族残基或杂环残基；基础结构的环系统含有零至三个双键；和通式D3化合物的互变异构体、立体异构体和药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体，在医学领域中的用途。
6.根据权利要求5的用于医学领域中的通式D3的化合物，例如，但不是穷举，即这些化合物选自以下根据表3的D3组化合物，和所述化合物的互变异构体、立体异构体及药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体表3
7.通式D4的化合物R11-R12D4其中●R11和R12表示具有三至八个环原子的杂环系统，其可以直接通过杂原子、通过碳原子或杂环子或碳原子相互稠合；●R1和R2所示的部分环可以是取代或未取代的、稠合或未稠合的，并可以含有零至三个双键和更多的杂原子和含有杂原子的基团；●和通式D4化合物的互变异构体、立体异构体和药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体，在医学领域中的用途。
8.根据权利要求7的用于医学领域中的通式D4的化合物，例如，但不是穷举，即这些化合物选自以下根据表4的D4组化合物，和所述化合物的互变异构体、立体异构体及药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体表4
9.通式D5的化合物， 其中●X可以表示O、S、NH、NR2；●残基R1表示基础六元环结构的取代基；●基础杂环结构可以具有零至三个双键和高达三个来自基团X的更多的杂原子；●R1和R2选自氢，未取代或取代的、直链或支链C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羟基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和环烷基，任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亚氨基；●通过C原子或杂原子结合通式D5基础结构的杂芳香族残基或杂环残基；●和通式D5化合物的互变异构体、立体异构体和药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体，在医学领域中的用途。
10.根据权利要求9的用于医学领域中的通式D5的化合物，例如，但不是穷举，即这些化合物选自以下根据表5的D5组化合物，和所述化合物的互变异构体、立体异构体及药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体表5
11.通式D6的化合物， 其中●X可以表示O、S、NH或NR9；●基础五元环结构可以另外含有高达三个更多的根据X定义的杂原子，其可以相同或不同；●基础五元环结构可以含有零至两个双键；●R1至R9选自氢，未取代或取代的、直链或支链C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羟基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和环烷基，任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亚氨基；和●通过C原子或杂原子结合通式D6基础结构的杂芳香族残基或杂环残基；和通式D6化合物的互变异构体、立体异构体和药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体，在医学领域中的用途。
12.根据权利要求11的用于医学领域中的通式D6的化合物，例如，但不是穷举，即这些化合物选自以下根据表6的D6组化合物，和所述化合物的互变异构体、立体异构体及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体表6
13.通式D7的化合物， 其中●Y1和Y2可以相同或不同，并可以表示O、S、NH或NR4；●基础结构的芳香族系统可以含有高达四个取代基，其可以相同或不同；●R1至R4选自氢，未取代或取代的、直链或支链C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羟基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的，任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子的未稠合或稠合的芳基和环烷基，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亚氨基；和●通过C原子或杂原子结合通式D7基础结构的杂芳香族残基或杂环残基；●R2和R3表示各自环系统的取代并代表一至四个残基；●和通式D6化合物的互变异构体、立体异构体及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体，在医学领域中的用途。
14.根据权利要求13的用于医学领域中的通式D7的化合物，例如，但不是穷举，即这些化合物选自以下根据表7的D7组化合物，和所述化合物的互变异构体、立体异构体及药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体表7
15.通式D8的化合物， 其中●X和Z可以相同或不同，并各自独立地选自羟基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和环烷基，任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子，以及氨基(NH2、NHR1、NR1R2)；●Y表示O、S或NR3；●R1、R2和R3可以相同或不同，并选自氢，未取代或取代的、直链或支链C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羟基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子的未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和环烷基，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亚氨基；和●通过C原子或杂原子结合通式D8基础结构的杂芳香族残基或杂环残基；和通式D8化合物的互变异构体、立体异构体及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体，在医学领域中的用途。
16.根据权利要求15的用于医学领域中的通式D8的化合物，例如，但不是穷举，即这些化合物选自以下根据表8的D8组化合物，和所述化合物的互变异构体、立体异构体及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体表8
17.通式D9的化合物， 其中●Z表示S或P；●Y1和Y2可以表示O、S、NH、NR4或NR5；●R1至R5选自氢，未取代或取代的、直链或支链C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羟基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和环烷基，任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亚氨基；●通过C原子或杂原子结合通式D9基础结构的杂芳香族残基或杂环残基；和通式D9化合物的互变异构体、立体异构体及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体，在医学领域中的用途。
18.根据权利要求17的用于医学领域中的通式D9的化合物，例如，但不是穷举，即这些化合物选自以下根据表9的D9组化合物，和所述化合物的互变异构体、立体异构体及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体表9
19.通式D10的化合物， 其中●R1、R2、R3和R4选自氢，未取代或取代的、直链或支链C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羟基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和环烷基，任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亚氨基；●通过C原子或杂原子结合通式D10基础结构的杂芳香族残基或杂环残基；和通式D10化合物的互变异构体、立体异构体及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体，在医学领域中的用途。
20.根据权利要求19的用于医学领域中的通式D10的化合物，例如，但不是穷举，即这些化合物选自以下根据表10的D10组化合物，和所述化合物的互变异构体、立体异构体及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体表10
21.通式D11的化合物， 其中●R1、R2和R3选自氢，未取代或取代的、直链或支链C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羟基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子的未稠合或稠合的芳基和环烷基，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亚氨基；●通过C原子或杂原子结合通式D11基础结构的杂芳香族残基或杂环残基；和通式D11化合物的互变异构体、立体异构体及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体，在医学领域中的用途。
22.根据权利要求21的用于医学领域中的通式D11的化合物，例如，但不是穷举，即这些化合物选自以下根据表11的D11组化合物，和所述化合物的互变异构体、立体异构体及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体表11
23.通式D12的化合物， 其中●X和Z可以相同或不同，并各自独立地选自羟基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和环烷基，任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子，以及氨基(NH2、NHR2、NR2R3)；●Y表示O、S或NR4；●R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并选自氢，未取代或取代的、直链或支链C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羟基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和环烷基，任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亚氨基；●通过C原子或杂原子结合通式D12基础结构的杂芳香族残基或杂环残基；和通式D12化合物的互变异构体、立体异构体及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体，在医学领域中的用途。
24.根据权利要求23的用于医学领域中的通式D12的化合物，例如，但不是穷举，即这些化合物选自以下根据表12的D12组化合物，和所述化合物的互变异构体、立体异构体及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体表12
25.通式D13的化合物， 其中●X和Z可以相同或不同，并各自独立地选自羟基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和环烷基，任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子，以及氨基(NH2、NHR2、NR2R3)；●Y表示O、S或NR5；●芳香族系统可以是六元环，包括环中具有一个至四个N原子的同素芳香族系统或杂芳香族系统；●R1表示基础结构的芳香族核心的取代基，并可以表示高达五个的取代基；●R1、R2、R3和R4可以相同或不同，选自氢，未取代或取代的、直链或支链C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羟基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和环烷基，任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亚氨基；●通过C原子或杂原子结合通式D13基础结构的杂芳香族残基或杂环残基；和通式D13化合物的互变异构体、立体异构体及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体，在医学领域中的用途。
26.根据权利要求25的用于医学领域中的通式D13的化合物，例如，但不是穷举，即这些化合物选自以下根据表13的D13组化合物，和所述化合物的互变异构体、立体异构体及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体表13
27.通式D14的化合物， 其中●Y表示O、S或NR5；●R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并选自氢，未取代或取代的、直链或支链C1-至C12烷基，C2-至C12烯基和C2-至C12炔基，羟基，硫醇，C1-至C12烷氧基，C1-至C12硫代烷基，未取代或取代的、未稠合或稠合的芳基和环烷基，任选地含有一个或几个选自N、O、P和S的杂原子，未取代或取代的氨基，未取代或取代的羰基，未取代或取代的硫代羰基以及未取代或取代的亚氨基；和●通过C原子或杂原子结合通式D14基础结构的杂芳香族残基或杂环残基；和通式D14化合物的互变异构体、立体异构体及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体，在医学领域中的用途。
28.根据权利要求27的用于医学领域中的通式D14的化合物，例如，但不是穷举，即这些化合物选自以下根据表14的D14组化合物，和所述化合物的互变异构体、立体异构体及其药物学上可接受的盐、盐衍生物、其互变异构体和立体异构体表14
29.药物组合物，包括至少一种之前权利要求1至28任一的化合物，任选地结合常用的载体和/或佐剂。
30.化妆品组合物，包括至少一种之前权利要求1至28任一的化合物，任选地结合常用的载体和/或佐剂。
31.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物或化妆品组合物的用途，用于抑制二肽基肽酶IV或类似酶的活性，单独或结合丙氨酰氨肽酶或类似酶的抑制剂。
32.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物或化妆品组合物的用途，用于局部影响二肽基肽酶IV或类似酶的活性，单独或结合丙氨酰氨肽酶或类似酶的抑制剂。
33.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物的用途，用于预防和治疗多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和其他自体免疫疾病以及炎症疾病。
34.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物的用途，用于预防和治疗过敏性支气管哮喘和其他过敏性他疾病。
35.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物的用途，用于预防和治疗移植组织和细胞的排异。
36.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物或化妆品组合物的用途，用于预防和治疗皮肤和粘膜疾病，例如牛皮癣，痤疮以及与成纤维细胞的超增生和改变的分化状态相关的皮肤病，优选良性纤维化和硬化性皮肤病以及恶性成纤维细胞超增生状态。
37.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物的用途，用于预防和治疗急性神经疾病，尤其是局部缺血或出血发作后局部缺血引起的脑损伤，颅脑外伤，心搏停止，心肌梗死或作为心脏外科手术后果的疾病。
38.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物的用途，用于预防和治疗慢性神经疾病，尤其是阿尔茨海默病，皮克病，渐进性核上麻痹，皮质基底的退化，额颞叶痴呆，帕金森病，尤其是与染色体17相关的帕金森病，亨廷顿病，朊病毒引起的疾病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
39.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物的用途，用于预防和治疗动脉粥样硬化、动脉炎症、脉管炎和斯腾特固定模再狭窄(stentrestenosis)，以及药物涂覆的斯腾特固定模的形式，例如经皮的通过腔的血管成形术后，和多次灌输综合征。
40.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物的用途，用于预防和治疗植入生物体的医学技术装置处的炎症反应或由植入生物体的医学技术装置引起的炎症反应(医学装置)。
41.根据权利要求40的用途，以装置上的被覆层或涂层的形式，或至少一种化合物或组合物与装置材料的物质混合物的形式，或以连续或同时的局部或全身给药的形式。
42.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物的用途，用于预防和治疗慢性梗阻性肺病(Chronisch Obstructive Lungenerkrankungen；COPD)。
43.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物的用途，用于预防和治疗前列腺癌和其他肿瘤以及转移瘤。
44.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物的用途，用于预防和治疗重度急性呼吸综合征(Schweres Akutes Respiratorisches Syndrom；SARS)。
45.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物的用途，用于预防和治疗脓毒病和脓毒病样病症。
46.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物或化妆品组合物用于制造药物的用途，该药物用于抑制二肽基肽酶IV或类似酶的活性，单独或结合丙氨酰氨肽酶或类似酶的抑制剂。
47.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物或化妆品组合物用于制造药物的用途，该药物用于局部影响二肽基肽酶IV或类似酶的活性，单独或结合丙氨酰氨肽酶或类似酶的抑制剂。
48.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于预防和治疗多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和其他自体免疫疾病以及炎症疾病。
49.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于预防和治疗过敏性支气管哮喘和其他过敏性疾病。
50.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于预防和治疗移植组织和细胞的排异。
51.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物或化妆品组合物用于制造药物的用途，该药物用于预防和治疗皮肤和粘膜疾病，例如，牛皮癣，痤疮以及与成纤维细胞的超增生和改变的分化状态相关的皮肤病，优选良性纤维化和硬化性皮肤病以及恶性成纤维细胞超增生状态。
52.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于预防和治疗急性神经疾病，尤其是局部缺血或出血发作后局部缺血引起的脑损伤，颅脑外伤，心搏停止，心肌梗死或作为心脏外科手术后果的疾病。
53.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于预防和治疗慢性神经疾病，尤其是阿尔茨海默病，皮克病，渐进性核上麻痹，皮质基底的退化，额颞叶痴呆，帕金森病，尤其是与染色体17相关的帕金森病，亨廷顿病，朊病毒引起的疾病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
54.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于预防和治疗动脉粥样硬化、动脉炎症、脉管炎和斯腾特固定模再狭窄，以及药物涂覆的斯腾特固定模的形式，例如经皮的通过腔的血管成形术后，和多次灌输综合征。
55.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于预防和治疗植入生物体的医学技术装置处的炎症反应或由植入生物体的医学技术装置引起的炎症反应(医学装置)。
56.根据权利要求55的用途，以装置上的被覆层或涂层的形式，或至少一种化合物或组合物与装置材料的物质混合物的形式，或以连续或同时的局部或全身给药的形式。
57.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于预防和治疗慢性梗阻性肺病(Chronisch ObstructiveLungenerkrankungen；COPD)。
58.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于预防和治疗前列腺癌和其他肿瘤以及转移瘤。
59.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于预防和治疗重度急性呼吸综合征(Schweres AkutesRespiratorisches Syndrom；SARS)。
60.根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于预防和治疗脓毒病和脓毒病样病症。
61.抑制丙氨酰氨肽酶或类似酶活性的方法，单独或结合二肽基肽酶IV或类似酶的抑制剂，以抑制酶活性需要的量给药之前权利要求1至30任一的至少一种药物的化合物或化妆品组合物。
62.局部影响丙氨酰氨肽酶或类似酶活性的方法，单独或结合二肽基肽酶IV或类似酶的抑制剂，以影响酶活性需要的量给药之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物或化妆品组合物。
63.预防和治疗多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和其他自体免疫疾病以及炎症疾病的方法，以预防或治疗需要的量给药之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物。
64.预防和治疗支气管哮喘和其他过敏性疾病的方法，以预防或治疗需要的量给药之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物。
65.预防和治疗移植组织和细胞例如异源肾脏或干细胞移植排异的方法，以预防或治疗需要的量给药之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物。
66.预防和治疗皮肤和粘膜疾病，例如，牛皮癣，痤疮以及与成纤维细胞的超增生和改变的分化状态相关的皮肤病，良性纤维化和硬化性皮肤病以及恶性成纤维细胞超增生状态的方法，以预防或治疗需要的量给药之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物。
67.预防和治疗急性神经疾病，尤其是局部缺血或出血发作后局部缺血引起的脑损伤，颅脑外伤，心搏停止，心肌梗死或作为心脏外科手术后果的疾病的方法，以预防或治疗需要的量给药之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物。
68.预防和治疗慢性神经疾病，尤其是阿尔茨海默病，皮克病，渐进性核上麻痹，皮质基底的退化，额颞叶痴呆，帕金森病，尤其是与染色体17相关的帕金森病，亨廷顿病，朊病毒引起的疾病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症的方法，以预防或治疗需要的量给药之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物。
69.预防和治疗动脉粥样硬化、动脉炎症、脉管炎和斯腾特固定模再狭窄，以及药物涂覆的斯腾特固定模的形式，例如经皮的通过腔的血管成形术后，和多次灌输综合征方法，以预防或治疗需要的量给药之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物。
70.预防和治疗植入生物体的医学技术装置处的炎症反应或由植入生物体的医学技术装置引起的炎症反应(医学装置)的方法，以预防或治疗需要的量给药之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物。
71.根据权利要求70的方法，其中给药以连续或同时的局部或全身给药之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物的形式来实现。
72.根据权利要求70的方法，其中通过将根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或组合物的被覆层或涂层应用至装置上或应用根据之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或组合物与装置材料的物质混合物来实现给药。
73.预防和治疗慢性梗阻性肺病(Chronisch Obstructive Lungenerkrankungen；COPD)的方法，以预防或治疗需要的量给药之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物。
74.预防和治疗前列腺癌和其他肿瘤以及转移瘤的方法，以预防或治疗需要的量给药之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物。
75.预防和治疗重度急性呼吸综合征(Schweres Akutes Respiratorisches Syndrom；SARS)的方法，以预防或治疗需要的量给药之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物。
76.预防和治疗脓毒病或脓毒病样病症的方法，以预防或治疗需要的量给药之前权利要求1至30任一的至少一种化合物或药物组合物。
全文摘要
本发明涉及用于医学领域中的能够特异性抑制Gly－Pro－p－硝基酰苯胺切割肽酶的物质。此外，本发明涉及至少一种这样的物质或至少一种含有至少一种这样物质的药物组合物或化妆品组合物用于预防或治疗疾病的用途，特别用于预防和治疗与过度免疫响应伴随的疾病(自体免疫疾病、过敏症、移植排异)，其他慢性炎症疾病，神经疾病和脑损伤，皮肤病(特别是痤疮、牛皮癣)，肿瘤疾病和特定的病毒感染(特别是SARS)。
文档编号C07C251/86GK1889960SQ200480034815
公开日2007年1月3日 申请日期2004年10月15日 优先权日2003年10月15日
发明者S·安佐格, U·班克, K·诺德霍夫, M·塔格尔, F·斯蒂戈欧 申请人:Imtm股份有限公司, 主要神经技术公司