作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的氨基－苯并咪唑类衍生物的制作方法

专利名称：作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的氨基－苯并咪唑类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗病毒活性的氨基-苯并咪唑类衍生物，特别是具有呼吸道合胞病毒(RSV)复制抑制活性的氨基-苯并咪唑类衍生物。另外涉及它们的制备和包括它们的组合物，以及它们作为药物的应用。
人RSV或呼吸道合胞病毒为较大的核糖核酸病毒，与牛RSV病毒一起为副粘病毒科肺病毒(pneumoviridae)亚家族的成员。人RSV是全世界所有年龄人群中多种呼吸道疾病的原因。其为婴儿期和童年期间下呼吸道疾病的主要病因。在所有婴儿中，超过一半的婴儿在其第一年中遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在其前两年内遭遇RSV。年幼儿童中的感染可以引起持续多年的肺损伤，并且可能促进在随后生命中形成慢性肺病(慢性哮鸣、哮喘)。年龄稍大的儿童和成人经常在RSV感染时发生(重)感冒。在老年时，敏感性再次增加，并且RSV已经牵涉在老人中肺炎的多次发作，引起显著的死亡率。
感染特定的亚组(subgroup)病毒不能防止在随后的冬季被来自相同亚族的RSV分离物感染。因此，RSV的再感染是常见的，尽管只存在两个亚型，A和B。
现在只有三个药物被批准用于对抗RSV感染。第一个为核苷类似物利巴韦林，其提供用于住院儿童的严重RSV感染的气雾剂治疗。气雾剂给药途径、毒性(致畸性危险)、成本和高度不稳定的功效限制了其应用。其它两个药物，RespiGam和帕利珠单抗，是多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，用于预防方法中。
迄今为止，开发安全和有效的RSV疫苗的其它努力都遭遇了失败。灭活疫苗不能预防疾病，并且实际上有时在随后的感染过程中使疾病加强。已经尝试了生命减弱(life attenuated)疫苗，取得了有限的成功。显而易见，需要有效的、无毒的、和容易给药的药物对抗RSV复制。
作为RSV复制抑制剂的苯并咪唑类和咪唑并吡啶类已经在WO01/00611、WO 01/00612和WO 01/00615中有所描述。
本发明涉及RSV复制抑制剂，其可由式(I)表示
它们的前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物和立体化学异构形式，其中Q为Ar2、C3-7环烷基、或被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基三氟甲基、C3-7环烷基、Ar2、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、Ar2-氧基-、Ar2-硫基-、Ar2(CH2)n氧基、Ar2(CH2)n硫基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷基-羰基、Ar2羰基、C1-4烷氧基羰基、Ar2(CH2)n羰基、氨基羰基氧基、C1-4烷基羰基氧基、Ar2羰基氧基、Ar2(CH2)n羰基氧基、羟基C2-4-烷基氧基、C1-4烷氧基羰基(CH2)n氧基、单-或二(C1-4烷基)氨基-羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基氧基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、任选被一个或两个C1-6烷基取代的二氧杂环戊烷基、和选自以下的杂环吡咯烷基、吡咯基、二氢吡咯基、吲哚基、咪唑基、三唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吡啶基、和四氢吡啶基，其中每个所述杂环可任选被氧代或C1-6烷基取代；G为直接键或任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-10烷二基羟基、C1-6烷基氧基、Ar1C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、Ar1C1-6烷基硫基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷基氧基(-CH2-CH2-O)n-和Ar1C1-6烷基氧基(-CH2-CH2-O)n-；R1为Ar1或选自以下的单环或双环杂环哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基(naphthiridinyl)、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2，3-二氢-1，4-二氧杂芑并[2，3-b]吡啶基和下式的基团
其中每个所述的单环或双环杂环可任选被1个或当可能时被多个如2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷基、Ar1C1-6烷基氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR4a-、Ar1-SO2-NR4a-、C1-6烷基氧基羰基、-C(＝O)-NR4aR4b、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷基氧基(-CH2-CH2-O)n-、Ar1C1-6烷基氧基(-CH2-CH2-O)n-和单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；每个n独立地为1、2、3或4；R2a和R3a之一为C1-6烷基，R2a和R3a中的另一个为氢；当R2a不是氢时，则R2b为氢或C1-6烷基，并且R3b为氢；当R3a不是氢时，则R3b为氢或C1-6烷基，并且R2b为氢；或R2a、R2b、R3a和R3b都是氢；R4a和R4b可彼此相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-6烷基；或R4a和R4b一起形成式-(CH2)s-的二价基团；R5为氢或C1-6烷基；m为1或2；p为1或2；
s为4或5；Ar1为苯基或被1个或多个如2、3或4个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤代、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、和C1-6烷基氧基；Ar2为苯基或被1个或多个如2、3或4个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤代、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、羟基羰基、C1-4烷基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基和C1-4烷氧基羰基。
本发明涉及式(I)的化合物或其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物和立体化学异构形式在生产用于抑制RSV复制的药物中的应用。或者，本发明涉及抑制温血动物中的RSV复制的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)的化合物，或其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物、和立体化学异构形式。
在另外方面中，本发明涉及新的式(I)的化合物以及制备这些化合物的方法。
在本说明书和权利要求中使用的术语“前药”是指药理学可接受的衍生物，如酯和酰胺，使得得到的衍生物的生物转化产物为如式(I)化合物所定义的活性药物。一般性描述前药的Goodman和Gilman的参考文献(The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，McGraw-Hill，Int.，Ed 1992，“Biotransformation of Drugs”，第13-15页)被并入本文。前药的特征在于具有良好的水溶性和生物利用度，并且容易地在体内被代谢为活性抑制剂。
如Q的定义中所用的术语“任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷基”、或如G的定义中所用的术语“任选被一个或多个取代基取代的C1-10烷二基”分别指包括没有取代基、具有一个、两个或多个取代基的C1-6烷基或C1-10烷二基，例如没有取代基、具有一个、两个、三个、四个、五个、或六个取代基，特别是没有取代基、具有一个、两个或三个取代基，进一步地，特别是没有取代基、具有一个或两个取代基。取代基数目的上限由可被替代的氢原子数以及由取代基的一般性质如它们的体积而确定，这些性质使得可由本领域技术人员确定所述上限。
如本文中关于Q所使用的术语“其中每个所述杂环可任选被氧代或C1-6烷基取代”指包括被一个或多个，如最多3个、或最多2个独立地选自氧代和C1-6烷基的取代基取代、或被一个独立地选自氧代和C1-6烷基的取代基取代的杂环。
如前述和在下文中使用的，作为基团或如多卤代C1-6烷氧基基团的一部分的“多卤代C1-6烷基”定义为是单-或多卤代取代的C1-6烷基，特别是被最多一个、两个、三个、四个、五个、六个、或多个卤代原子取代的C1-6烷基，如具有一个或多个氟原子的甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。还包括全氟C1-6烷基，其为其中所有的氢原子都被氟原子代替的C1-6烷基，如五氟乙基。在超过一个的卤素原子连接于多卤代C1-4烷基定义内的烷基时，这些卤素原子可相同或不同。
R1的定义中的每个单环或双环杂环可任选被1个或当可能时被多个取代基如2、3、4或5个取代基取代。具体地，所述杂环可任选被最多4个、最多3个、最多2个取代基、或最多1个取代基取代。
每个Ar1或Ar2可为未取代的苯基或被1个或多个取代基取代的苯基，如被5个或4个取代基，或者优选被最多3个取代基、或最多两个取代基，或一个取代基所取代。
在氧原子或氮原子上取代时，羟基C1-6烷基优选为羟基C2-6烷基，其中羟基与氧或氮由至少两个碳原子分离。
如本文中使用的，C1-3烷基，作为基团或基团的一部分，定义为是具有1到3个碳原子的直链或支链的饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等；C1-4烷基，作为基团或基团的一部分，定义为是具有1到4个碳原子的直链或支链的饱和烃基，如C1-3烷基所定义的基团和丁基等；C2-4烷基，作为基团或基团的一部分，定义为是具有2到4个碳原子的直链或支链的饱和烃基，如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基等；C1-5烷基，作为基团或基团的一部分，定义为是具有1到5个碳原子的直链或支链的饱和烃基，如C1-4烷基所定义的基团和戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、l-乙基丙基等；C1-6烷基，作为基团或基团的一部分，定义为是具有1到6个碳原子的直链或支链的饱和烃基，如C1-5烷基所定义的基团和己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等；C1-9烷基，作为基团或基团的一部分，定义为是具有1到9个碳原子的直链或支链的饱和烃基，如C1-6烷基所定义的基团和庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基等；C1-10烷基，作为基团或基团的一部分，定义为是具有1到10个碳原子的直链或支链的饱和烃基，如C1-9烷基所定义的基团和癸基、2-甲基壬基等。
C3-7环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的总称。
C2-5烷二基定义为是具有2到5个碳原子的直链和支链的二价饱和烃基，诸如例如，1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，2-丙二基、2，3-丁二基、1，5-戊二基等；C1-4烷二基定义为是具有1到4个碳原子的直链和支链的二价饱和烃基，诸如例如，亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基等；C1-6烷二基包括C1-4烷二基及其具有5到6个碳原子的高级同系物，诸如例如，1，5-戊二基、1，6-己二基等；C1-10烷二基包括C1-6烷二基及其具有7到10个碳原子的高级同系物，诸如例如，1，7-庚二基、1，8-辛二基、1，9-壬二基、1，10-癸二基等。
如本文中前面使用的，术语(＝O)当与碳原子连接时形成羰基部分，当与硫原子连接时形成亚砜部分，并且当两个所述术语与一个硫原子连接时形成磺酰基部分。术语(＝N-OH)当与碳原子连接时形成羟亚胺部分。
术语卤代为氟代、氯代、溴代和碘代的总称。
需要指出的是，定义中使用的任何分子部分上的基团位置可为所述部分上的任何位置，只要其是化学稳定的。
除非另外说明，各变量的定义中使用的基团包括所有可能的异构体。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量在任何构成中出现超过一次时，每个定义是独立的。
在下文中使用时，术语“式(I)的化合物”或“本发明的化合物”或类似的术语包括通式(I)的化合物、它们的前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物、和立体化学异构形式。式(I)的化合物的感兴趣的亚组或所述亚组的任何亚组为式(I)的化合物的N-氧化物、盐和所有的立体异构形式。
应该理解，一些式(I)的化合物可包含一个或多个手性中心并且作为立体化学异构形式存在。
如上述使用的，术语“立体化学异构形式”定义了式(I)的化合物可具有的、由相同的原子通过相同的键合顺序结合但是具有不可互换的不同三维结构的所有可能的化合物。
除非另作说明或表明，化合物的化学命名包括所述化合物可能具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可包含所述化合物的基础分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。本发明的化合物的所有立体化学异构形式，无论是纯形式或是彼此混合的形式，都被包括在本发明的范围内。
本文中提及的化合物和中间体的纯立体异构形式定义为是基本上不含有所述化合物或中间体的同样的基础分子结构的其它对映体或非对映体形式的异构体。具体地，术语“立体异构体纯”是指具有至少80％立体异构体过量(例如，最低90％的一种异构体和最多10％的另一种可能的异构体)到高达100％的立体异构体过量(即，100％的一种异构体并且不含其它异构体)的化合物或中间体，更特别地，具有90％到最多100％的立体异构体过量的化合物或中间体，更特别地为具有94％到最多100％的立体异构体过量的化合物或中间体，最特别地为具有97％到最多100％的立体异构体过量的化合物或中间体。术语“对映体纯”和“非对映体纯”应该作同样理解，但是所讨论的分别关于混合物的对映异构体过量和非对映异构体过量。
本发明的化合物和中间体的纯立体异构形式可通过采用本领域已知的方法得到。例如，可通过对映体与光学活性的酸或碱形成的非对映盐的选择结晶将对映体彼此分离。酸的例子为酒石酸、二(苯甲酰基)酒石酸、二(甲苯甲酰基)酒石酸和樟脑磺酸。或者，对映异构体可使用手性固定相通过色谱技术分离。所述纯立体化学异构形式也可得自于适当起始原料的相应的纯立体化学异构形式，条件是反应以立体专一性方式进行。优选地，如果期望特定的立体异构体，所述化合物将通过立体专一性制备方法合成。这些方法有利地采用对映体纯的起始原料。
式(I)的非对映异构体的外消旋物可通过常规方法分别得到。可以有利地采用的适当的物理分离方法为例如选择结晶和色谱法如柱色谱法。
对于一些式(I)的化合物、它们的前药、N-氧化物、盐、溶剂化物、季铵、或金属络合物和其制备中使用的中间体，绝对立体化学构型不是用实验方法测定的。本领域技术人员能够使用本领域已知的方法诸如例如，X射线衍射法测定这些化合物的绝对构型。
本发明还意在包括本发明化合物上存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但是不同质量数的那些原子。作为一般的非限制性例子，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括碳-13和碳-14。
对于治疗应用，式(I)的化合物的盐为其中抗衡离子为可药用的那些。然而，也可使用非药用的酸和碱的盐，例如在可药用化合物的制备或纯化中。所有的盐，无论其是否是可药用的，都包括在本发明的范围内。
如上所述的可药用的酸和碱加成盐包括式(I)的化合物能够形成的具有治疗活性的无毒的酸和碱加成盐形式。可药用的加成盐可方便地通过用所述适当的酸处理碱形式而得到。适当的酸包括例如无机酸，如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，诸如例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即，乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即，羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。
可逆地，所述盐形式可通过用适当的碱处理，成为游离碱形式。
包含酸性质子的式(I)的化合物也可通过用适当的有机碱和无机碱处理而转化为其无毒的金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐；碱金属和碱土金属盐如锂、钠、钾、镁、钙的盐等；与有机碱如N，N′-二苄基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺的盐；和与氨基酸诸如例如精氨酸、赖氨酸等的盐。
上文中使用的术语加成盐还包括式(I)的化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这种溶剂化物为例如水合物、醇化物等。
如上使用的术语“季铵”定义为是式(I)的化合物能够通过式(I)化合物的碱性氮与适当的季铵化试剂诸如例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳基烷基卤化物如碘甲烷或苄基碘之间反应而形成的季铵盐。也可使用具有良好的离去基团的其它反应物，如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯、和对甲苯磺酸烷基酯。季铵具有带正电荷的氮。可药用的抗衡离子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟醋酸根、和乙酸根。可使用离子交换树脂引入所选的抗衡离子。
本发明的化合物的N-氧化物形式包括其中一个或几个氮原子被氧化成为所谓的N-氧化物的式(I)的化合物。
应该理解，式(I)的化合物可具有与金属结合、螯合、形成络合物的性质，因此可作为金属络合物或金属螯合物存在。式(I)的化合物的这种金属化衍生物也试图被包括在本发明的范围内。
一些式(I)的化合物也可以其互变异构形式存在。这种形式虽然没有在上式中表示出，但是其试图被包括在本发明的范围内。
本文具体说明的式(I)的化合物的任何亚组还包括该式(I)化合物的亚组的前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物和立体化学异构形式。
本发明的一个实施方案涉及式(I-a)的化合物 其中，Q、R5、G和R1的定义如上所述或在本文所述的化合物的任何亚组中的具体描述；和R2a为C1-6烷基；R2b为氢或C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案涉及式(I-b)的化合物 其中，Q、R5、G和R1定义如上所述或在本文所述的化合物的任何亚组中的具体描述；和R3a为C1-6烷基；R3b为氢或C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案涉及式(I-c)的化合物 其中，Q、R5、G和R1定义如上所述或在本文所述的化合物的任何亚组中的具体描述。
应该理解，上述定义的式(I-a)、(I-b)等化合物的亚组以及本文中定义的任何其它亚组还包括这些化合物的任何前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物和立体化学异构形式。
式(I)的化合物的具体亚组为其中G为C1-10烷二基、更具体为其中G为亚甲基的本文所述那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组。
式(I)的化合物的其它具体的亚组为其中采用以下限制条件的本文所述那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组(a)R1不是Ar1；或其中(b)R1为Ar1或单环杂环，其如在式(I)的化合物或其任何亚组的定义中具体说明。
另外的式(I)的化合物的具体亚组为其中采用以下限制条件的本文所述那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组(c)R1为任选被1个或2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷基、Ar1C1-6烷基氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR4a-、Ar1-SO2-NR4a-、C1-6烷基氧基羰基、-C(＝O)-NR4aR4b、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷基氧基(-CH2-CH2-O)n-、Ar1C1-6烷基氧基(-CH2-CH2-O)n-和单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或更具体地(d)R1为被1个或2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤代、C1-6烷基氧基、Ar1C1-6烷基氧基和(C1-6烷基氧基)C1-6烷基氧基；优选地其中(e)R1为被1个或2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、C1-6烷基、卤代和C1-6烷基氧基；或其中(f)R1为被1个或2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自羟基和C1-6烷基；更优选地其中(g)R1为被羟基和C1-6烷基取代的吡啶基；或更优选地其中(h)R1为被羟基和甲基取代的吡啶基；或其中(i)R1为3-羟基-6-甲基吡啶-2-基。
另外的实施方案包括其中采用以下限制条件的那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组(j)R1为Ar1、喹啉基、苯并咪唑基、下式的基团 吡嗪基、或吡啶基；或其中(k)R1为Ar1、喹啉基、苯并咪唑基、或其中m为2的式(c-4)的基团、吡嗪基、或吡啶基；其中(j)和(k)中的每个基团可任选被在式(I)化合物的定义中具体说明的取代基所取代，特别是吡啶基可按照上述(a)到(i)中具体说明的方式被取代。
另外的实施方案包括其中采用以下限制条件的那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组(l)R1为Ar1、喹啉基、苯并咪唑基、或其中m为2的式(c-4)的基团、吡嗪基、或吡啶基，其中这些基团的每个都可任选被一个、两个或三个基团取代，所述取代基选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、Ar1C1-6烷基氧基、(C1-6烷基氧基)C1-6烷基氧基；或更具体地其中(m)R1为Ar1、喹啉基、苯并咪唑基、或其中m为2的式(c-4)的基团、吡嗪基、或吡啶基，其中这些基团的每个都可任选被一个、两个或三个基团取代，所述取代基选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、苄基氧基；或更具体地其中
(n)R1为任选被一个、两个、或三个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基；喹啉基；其中m为2的基团(c-4)，其任选被最多两个选自C1-6烷基的基团取代；任选被C1-6烷基取代的苯并咪唑基；任选被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自羟基、卤代、C1-6烷基、苄氧基、和C1-6烷基氧基；任选被最多三个取代基取代的吡嗪基，所述取代基选自C1-6烷基；或在上述(a)-(i)中具体说明的取代的或任选被取代的吡啶基；或其中(o)R1为任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基；或(p)R1为喹啉基；或(q)R1为其中m为2的基团(c-4)，其任选被最多两个选自C1-6烷基的基团取代；或(r)R1为任选被C1-6烷基取代的苯并咪唑基；任选被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自羟基、卤代、C1-6烷基、苄氧基和C1-6烷基氧基；或(s)R1为任选被最多三个选自C1-6烷基的基团取代的吡嗪基。
优选的式(I)的化合物的亚组或式(I)的化合物的任一所述亚组为其中G为直接键或亚甲基和R1如上述(a)-(s)中具体说明的那些。进一步优选其中G为直接键和R1为基团(c-4)、特别是其中m为2的基团(c-4)、基团(c-4)任选被最多两个选自C1-6烷基的基团取代的在本文所述的式(I)的化合物或任何亚组。进一步优选其中或G为亚甲基并且R1如上述(a)-(s)定义的、但是不是基团(c-4)的本文所述的式(I)的化合物或任何亚组。
其它实施方案包括其中R5为氢的本文所述的式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组。
其它实施方案包括本文所述的那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组，其中(a)Q为Ar2、C3-7环烷基或被一个和两个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立地选自在式(I)的化合物或其任何亚组的定义中提及的取代基；或具体地(b)Q为Ar2、C3-7环烷基或被一个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自在式(I)的化合物或其任何亚组的定义中提及的取代基，并且所述C1-6烷基任选进一步被一个羟基取代；或(c)Q为Ar2、C3-7环烷基、或任选被一个或两个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立地选自三氟甲基、Ar2、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、Ar2-氧基-、Ar2(CH2)n氧基、羟基-羰基、氨基羰基、C1-4烷基羰基、Ar2羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、羟基-C2-4-烷基氧基、单-或二(C1-4烷基)氨基-羰基、任选被一个或两个C1-6烷基取代的二氧杂环戊烷基、和选自吡咯烷基、吡咯基、二氢吡咯基、吲哚基、咪唑基、三唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吡啶基、和四氢吡啶基的杂环，其中每个所述杂环可任选被最多两个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和C1-6烷基；或(d)Q为Ar2、C3-7环烷基、或任选被一个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自三氟甲基、Ar2、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、Ar2-氧基-、Ar2(CH2)n氧基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷基羰基、Ar2羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、羟基-C2-4-烷基氧基、单-或二(C1-4烷基)-氨基羰基、任选被一个或两个C1-6烷基取代的二氧杂环戊烷基、和选自吡咯烷基、吡咯基、二氢吡咯基、吲哚基、咪唑基、三唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吡啶基、和四氢吡啶基的杂环，其中每个所述杂环可任选被最多两个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和C1-6烷基，和所述C1-6烷基任选进一步被一个羟基取代；或(e)Q为Ar2、C3-7环烷基、或任选被一个或两个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立地选自Ar2、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、羟基-C2-4-烷基氧基、被两个C1-6烷基取代的二氧杂环戊烷基、和选自吡咯烷基、吲哚基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、和吡啶基的杂环，其中每个所述杂环可任选被最多两个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和C1-6烷基；或(f)Q为Ar2、C3-7环烷基、或任选被以下基团取代的C1-6烷基Ar2、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、羟基C2-4-烷基氧基、被两个C1-6烷基取代的二氧杂环戊烷基、或选自吡咯烷基、吲哚基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、和吡啶基的杂环，其中每个所述杂环可任选被最多两个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代和C1-6烷基，和所述C1-6烷基任选进一步被一个羟基取代；或
(g)Q为Ar2、C3-7环烷基、或任选被以下基团取代的C1-6烷基Ar2、一个或两个羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、氨基羰基、C1-4烷氧基-羰基、羟基C2-4-烷基氧基、被两个C1-6烷基取代的二氧杂环戊烷基、或选自吡咯烷基、吲哚基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、和吡啶基的杂环，其中每个所述杂环可任选被两个独立地选自氧代和C1-6烷基的取代基取代；或(h)Q为任选被以下基团取代的C1-6烷基Ar2、一个或两个羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、或选自吡咯烷基、咪唑基、哌啶基和哌嗪基的杂环，其中每个所述杂环可任选被氧代或C1-6烷基取代或者被氧代和C1-6烷基取代；或(i)Q为Ar2。
在前一段落中提及的亚组中，感兴趣的亚组为其中Ar2为苯基或被1、2或3个取代基或被1个或2个取代基或优选被一个取代基取代的苯基的那些，取代基选自卤代、羟基、氨基、氰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氧基和氨基磺酰基。在前一段落中提及的亚组中，另外的感兴趣的亚组为其中Ar2为苯基或被1、2或3个取代基或被1个或2个取代基或优选被一个取代基取代的苯基的那些，取代基选自氨基、氰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基和氨基磺酰基。
具体地，Ar1为苯基或被1、2、3个取代基或被1、2个取代基取代的苯基，所述取代基选自在式(I)的化合物或其任何亚组的定义中提及的那些。
Ar2为苯基或被1、2、3个取代基或被1、2个取代基取代的苯基，所述取代基选自在式(I)的化合物或其任何亚组的定义中提及的那些。
在式(I)的化合物的组或式(I)的化合物任何亚组中(a)Ar1优选为苯基或被最多3个取代基、或被最多2个取代基、或被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤代、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、三氟甲基、和C1-6烷基氧基；(b)更优选Ar1为苯基或被最多3个取代基、或被最多2个取代基、或被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤代、羟基、C1-6烷基和C1-6烷基氧基；(c)更优选Ar1为苯基或被最多3个取代基、或被最多2个取代基、或被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤代和C1-6烷基。
另外的式(I)的化合物的具体的亚组为其中Ar2如Ar1的定义的本文所述的那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组。
另外的式(I)的化合物的具体的亚组为其中R2a和R3a之一为C1-6烷基、R2a和R3a中的另一个为氢；当R2a不是氢时，则R2b为C1-6烷基并且R3b为氢；当R3a不是氢时，则R3b为C1-6烷基并且R2b为氢的本文所述的那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组。
优选的化合物为表1到3中列举的那些化合物，更特别地为化合物1到11和25到28。
式(I)的化合物或其任何亚组可按照以下反应图解制备。
在这些图解中，Q、G、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5具有上述用于式(I)的化合物或其任何亚组中的定义的含义。W为适当的离去基团，优选其为氯或溴。这些图解的反应可以通常在适当的溶剂如醚如THF；卤代烃如二氯甲烷、CHCl3；甲苯；极性非质子溶剂如DMF、DMSO、DMA等中进行。可以加入碱以吸收反应过程中释放的酸。如果期望，可加入某些催化剂如碘化物盐(如KI)。
式(I)的化合物可通过本领域中已知的官能团转化反应(包括在下文描述的那些)彼此转化。其中R5为氢的式(I)的化合物可通过N-烷基化反应转化为其中R5不是氢的式(I)的化合物，该反应可以在如上所述的(II)或(IV)转化为(I)的相似条件下进行。
其中Q为被C1-4烷氧基羰基取代的C1-6烷基的化合物可用例如LiAIH4还原为其中Q为被羟基取代的C1-6烷基的相应的化合物。相同的起始原料可与胺反应，得到相应的酰胺。
其中Q为具有氰基或氰基C1-5烷基取代基的Ar的式(I)的化合物可以在适当的催化剂如阮内镍的存在下用氢还原，得到相应的亚甲基胺或氨基C1-6烷基取代基。
用于制备式(I)化合物的许多中间体为已知化合物或已知化合物的类似物，其可通过本领域技术人员易得的本领域已知方法的改进法制备。许多中间体的制备在以下更详细地给出。式(II)和(IV)的中间体可以按照以下反应图解所示制备。
在第一步骤中，使用脲将二氨基苯(VI)环化，优选在适当的溶剂如二甲苯中进行，得到苯并咪唑酮(VII)。后者转化为其中W为上述具体说明的离去基团的苯并咪唑类衍生物(VIII)，特别地，通过(VII)与适当的卤化试剂如POCl3反应。在N-烷基化反应中将得到的中间体(VIII)与胺衍生物(IX)反应，得到中间体(II)。
中间体(VIII)可以类似的方式与胺(XII)反应，得到中间体(IV)。上述反应在适当的溶剂中进行，如果期望，在碱的存在下进行。
式(I)的化合物也可根据本领域已知用于将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应可通常通过使式(I)的起始原料与适当的有机或无机过氧化物反应进行。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸，诸如例如，过氧苯甲酸或卤取代的过氧苯甲酸如3-氯过氧苯甲酸；过氧链烷酸如过氧乙酸、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂为例如水、低级醇如乙醇等、烃如甲苯、酮如2-丁酮、卤代烃如二氯甲烷、和所述溶剂的混合物。
可通过本领域已知的方法得到式(I)的化合物的纯立体化学异构形式。非对映异构体可通过物理方法如选择结晶和色谱技术如逆流分配法、液相色谱法等分离。
在上述方法中制备的式(I)的化合物通常为对映异构体的外消旋混合物，可根据本领域已知的拆分方法将其彼此分离。具有足够碱性或酸性的外消旋的式(I)合物可通过与适当的手性酸或手性碱反应而转化为相应的非对映盐的形式。随后将所述非对映盐形式分离，例如通过选择结晶或分步结晶，并且通过碱或酸从中释放对映异构体。分离式(I)化合物的对映体形式的替代方法涉及液相色谱法，特别是使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式也可得自相应的适当起始原料的纯立体化学异构形式，条件是反应以立体专一性方式进行。优选地，如果期望特定的立体异构体，所述化合物通过立体专一性制备方法合成。这些方法有利地采用对映体纯的起始原料。
在另外的方面中，本发明涉及药用组合物，其包括治疗有效量的本文所述的式(I)的化合物、或本文所述的式(I)的化合物的任何亚组中的化合物、和可药用载体。在这里，治疗有效量为足够在被感染的受试者或处于被感染危险下的受试者中预防性地起作用对抗病毒感染、稳定或减少病毒感染的量，特别是针对RSV病毒感染。在另外的方面中，本发明涉及制备本文所述的药用组合物的方法，其包括将可药用载体与治疗有效量的本文所述的式(I)的化合物或本文所述的式(I)的化合物的任何亚组中的化合物紧密混合。
因此，可将本发明的化合物或其任何亚组配制为用于给药目的的各种药物形式。作为适当的组合物，可提及通常用于系统给药的所有组合物。为了制备本发明的药用组合物，将有效量的作为活性组分的特定化合物(任选为加成盐形式或金属络合物形式)合并在与可药用载体紧密混合的混合物中，载体可采取多种形式，根据给药所需的制剂形式而定。这些药用组合物可根据需要为适当的单位剂型，特别是适用于口服、直肠、经皮或非肠道注射给药。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液和溶液的情况中，可采用任何常用的药物介质，诸如例如，水、二醇、油类、醇等；或在粉末、丸剂、胶囊、和片剂的情况中，使用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊容易给药，片剂和胶囊为最有利的口服单位剂型，在这种情况中，显然使用固体药用载体。对于非肠道组合物，载体通常包括无菌水(至少包括大部分的无菌水)，还可包括例如有助于溶解度的其它组分。可以制备例如注射液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液、或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备可注射悬浮液，在这种情况中，可使用适当的液体载体、助悬剂等。还包括在即将使用前被转化为液体制剂的固体制剂。在适于经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透增强剂和/或适当的润湿剂，它们任选与微量比的具有任何性质的适当的添加剂组合，所述添加剂不对皮肤造成任何显著的有害作用。
本发明的化合物也可采用在本领域中口服吸入或吹入给药所用的方法和制剂通过口服吸入或吹入给药。因此，通常，本发明的化合物可作为溶液、悬浮液、或干粉的形式对肺给药，优选为溶液。开发用于通过口服吸入或吹入递送溶液、悬浮液或干粉的任何系统都适合于本发明化合物的给药。
因此，本发明还提供适合于通过口吸入或吹入给药的药用组合物，其包括式(I)的化合物和可药用载体。优选地，本发明的化合物通过以吸入喷雾或气雾化剂量的溶液方式给药。
特别有利的是将上述药用组合物配制为便于剂量的给药和均匀性的单位剂型。在此所用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理非连续单位，每个单位包含与需要的药用载体结合的计划产生所需疗效的预定量的活性组分。这种单位剂型的例子为片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、粉袋、糯米纸囊剂、可注射的溶液或悬浮液等、及其分开的多剂量剂型。
式(I)的化合物表现出抗病毒性质。可使用本发明的化合物和方法治疗的病毒感染包括由正粘病毒和副粘病毒并且特别是人和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的那些感染。此外，本发明的许多化合物有效对抗RSV突变株。另外，本发明的许多化合物表现出有利的药代动力学性质并且在生物利用度方面更具吸引性，包括可接受的半衰期、AUC和峰值，并且没有不利的现象，如不充分的迅速起效和组织滞留。
本发明化合物体外抗RSV的抗病毒活性在说明书的实验部分中所述的试验中进行试验，并且其也可在病毒减产试验中进行说明。本发明化合物的体内抗RSV的抗病毒活性可以在如Wyde等人(AntiviralResearch(1998)，38，31-42)所述的使用棉鼠的试验模型中进行说明。
由于它们的抗病毒性质，特别是它们的抗RSV性质，式(I)的化合物或其任何亚组、它们的前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物和立体化学异构形式可用于治疗经历病毒感染的个体，特别是经历RSV感染的个体，并且用于这些感染的预防。通常，本发明的化合物可用于治疗感染了病毒特别是呼吸道合胞病毒的温血动物。
因此，本发明的化合物或其任何亚组可用作药物。所述作为药物或治疗方法的应用包括对感染病毒的受试者或易受病毒感染的受试者系统地给药有效对抗与病毒感染特别是与RSV感染有关的病况的量。
本发明还涉及本发明的化合物或其任何亚组在生产用于治疗或预防病毒感染特别是RSV感染的药物中的应用。
本发明另外涉及治疗被病毒感染或处于被病毒感染危险下的温血动物的方法，所述感染特别是RSV感染，所述方法包括给药抗病毒有效量的本文所述的式(I)的化合物或本文所述的式(I)的化合物的任何亚组中的化合物。
通常，认为抗病毒有效的日剂量为0.01mg/kg体重到500mg/kg体重，更优选为0.1mg/kg体重到50mg/kg体重。将所需剂量在一天中分成两个、三个、四个或更多个亚剂量以适当间隔给药也是适当的。所述亚剂量可配制为单位剂型，例如每单位剂型包含1到1000mg，更具体为5到200mg的活性组分。
确切的给药剂量和频率根据使用的特定的式(I)的化合物、治疗的具体病况、治疗的病况的严重程度、特定患者的年龄、体重、性别、病症的程度和一般身体状况、以及该个体可能服用的其它药物而定，这些是本领域技术人员公知的。另外，显而易见，可以降低或增加所述的有效日剂量，根据治疗受试者的反应和/或根据开出本发明化合物的处方的医生的评价而定。因此，在上文中提及的有效的日剂量范围只是原则性指导。
另外，可以使用另一种抗病毒剂和式(I)的化合物的组合作为药物。因此，本发明还涉及包含作为组合制剂在抗病毒治疗中用于同时、分开或顺序使用的(a)式的(I)化合物和(b)另一种抗病毒化合物的产品。不同的药物可以与可药用载体组合在单一制剂中。例如，本发明的化合物可与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α组合，用于治疗或预防RSV感染。
实施例以下实施例旨在说明本发明而不是限制本发明。用于这些实施例中的术语“化合物1”、“化合物4”等是指表中的相同化合物。
使用以下设备通过LC/MS鉴定化合物LCT以正电模式操作的电喷射离子化，扫描方式从100到900amu；Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)5μm，3.9×150mm)；流速1ml/min。采用两个流动相(流动相A85％6.5mM乙酸铵+15％乙腈；流动相B20％6.5mM乙酸铵+80％乙腈)，以100％A维持3分钟、在5分钟内到100％B、100％B维持6分钟、在3分钟内到100％A、并再次在100％A平衡3分钟的梯度运行)。
ZQ以正电和负电(脉冲)模式操作的电喷射离子化，扫描范围为100到1000amu；Xterra RP C18(Waters，Milford，MA)5μm，3.9×150mm)；流速1ml/min。采用两个流动相(流动相A85％6.5mM乙酸铵+15％乙腈；流动相B20％6.5mM乙酸铵+80％乙腈)，以100％A维持3分钟、在5分钟内到100％B、100％B维持6分钟、在3分钟内到100％A、并再次在100％A平衡3分钟的梯度条件)。
实施例1二甲基苯并咪唑胺的制备图解A 中间体a-2的制备将SOCl2(14ml)滴加到5℃的(3-苄氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇(0.0606mol)的溶液中。将反应在室温下搅拌3小时。减压蒸发溶剂。将残余物溶解在乙醚中。将沉淀物过滤并干燥，得到16.9g的a-2(98％，熔点182℃)。
中间体a-4制备将2-氯-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑(0.083mol)、a-2(0.0913mol)和K2CO3(0.332mol)在二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。然后加入H2O。混合物用CH2Cl2提取三次。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在30℃下减压蒸发溶剂。将残余物溶解在CH3CN/二异丙醚。将沉淀物过滤并干燥，得到16.8g的a-4(52％，熔点155℃)。
中间体a-5的制备将a-4(0.0007mol)和3-哌啶-1-基丙基胺(0.003mol)的混合物在130℃搅拌2小时。残余物从CH3CN结晶。将沉淀物过滤并干燥，得到0.174g的[1-(3-苄氧基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-(3-哌啶-1-基丙基)-胺(46％)。
最终的化合物a-6的制备将[1-(3-苄氧基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-(3-哌啶-1-基丙基)-胺(0.0003mol)和Pd/C(0.06g)在CH3OH(10ml)中的混合物在室温下在3巴压力下氢化1小时，然后通过硅藻土过滤。将滤液蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝89/10/1；10μm)。收集纯的级分并蒸发溶剂。残余物(0.084g)从CH3CN结晶。将沉淀物过滤并干燥，得到0.073g的2-[4，6-二甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(化合物1，51％，熔点＞260℃)。
实施例2二羟基烷基取代的二甲基苯并咪唑胺的制备图解B 中间体b-3的制备将b-1(0.0014mol)和b-2(0.0012mol)的混合物在130℃搅拌3小时，然后在160℃搅拌2小时，冷却到室温并溶解在CH2Cl2中。有机层用10％K2CO3溶液洗，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂直到干燥。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝97/3/0.1)。收集纯的级分并蒸发溶剂，得到0.55g的中间体b-3(81％)。
化合物b-4的制备
将b-3(0.0011mol)和Pd/C(0.18g)在CH3OH(10ml)中的混合物在3巴压力下氢化1小时，然后通过硅藻土过滤。将硅藻土用CH3OH漂洗。将滤液减压浓缩。残余物(0.47g)从CH3CN结晶。将沉淀物过滤并干燥，得到0.27g的2-{2-[(2，2-二甲基-[l，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-氨基]-4，6-二甲基-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇(化合物21，60％，熔点225℃)。
最终的化合物b-5的制备将2-{2-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-氨基]-4，6-二甲基-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇(0.0005mol)在3N HCl溶液(15ml)和四氢呋喃(15ml)中的混合物搅拌4小时。减压蒸发四氢呋喃。将混合物用K2CO3(粉末)碱化。将水层用K2CO3(粉末)饱和。加入CH2Cl2/CH3OH(90/10)溶液。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物(0.17g，88％)从CH3CN/二异丙醚结晶。将沉淀物过滤并干燥。收率0.085g的3-[1-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-丙烷-1，2-二醇(化合物4，熔点205℃)。
实施例3羟基烷基取代的二甲基苯并咪唑胺的制备图解C 中间体c-3的制备将c-2(0.004mol)和c-1(0.006mol)的混合物在130℃搅拌12小时，然后溶解在CH2Cl2中。将有机层用10％的K2CO3溶液洗，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂直到干燥。残余物(0.6g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝95/5/0.2；10μm)。收集纯的级分并蒸发溶剂，得到0.4g的中间体c-3(38％)。
化合物c-5的制备将c-3(0.0015mol)、c-4(0.0016mol)和K2CO3(0.0052mol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物在70℃搅拌4小时。蒸发溶剂直到干燥。将残余物溶解在CH2Cl2中。将有机层用H2O洗，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物(0.81g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液甲苯/异丙醇/NH4OH ＝90/10/0.5；10μm).收集纯的级分并蒸发溶剂。残余物(0.12g)从异丙醇/CH3CN/二异丙醚结晶。将沉淀物过滤并干燥，得到0.12g的3-[1-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-丙酸乙酯(化合物12，21％，熔点180℃)。
最终的化合物c-6的制备在5℃下在N2流下将LiAlH4(0.0003mol)分批加入到3-[1-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-丙酸乙酯(0.0001mol)在四氢呋喃(10ml)中的混合物中。将混合物在5℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时.加入乙酸乙酯和H2O。混合物用乙酸乙酯提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂直到干燥。从丙酮/CH3CN/二异丙醚结晶。将沉淀物过滤并干燥，得到0.025g的2-[2-(3-羟基丙基氨基)-4，6-二甲基-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(化合物7，73％，熔点170℃)。
实施例4酰胺基烷基取代的二甲基苯并咪唑胺的制备图解D 将3-[1-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-丙酸乙酯(0.0001mol)在NH3的饱和CH3OH溶液(10ml)中的混合物在70℃搅拌6小时。蒸发溶剂直到干燥。残余物(0.05g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH ＝88/12/1；10μm)。收集纯的级分并蒸发溶剂。残余物(0.022g，48％)从丙酮/CH3CN/二异丙醚结晶。将沉淀物过滤并干燥，得到0.014g的3-[1-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-丙酰胺d-2(化合物8，30％，熔点229℃)。
实施例5芳基取代的二甲基苯并咪唑胺的制备图解E 中间体e-3的制备将e-1(0.0022mol)和e-2(0.0023mol)的混合物在130℃搅拌1小时，然后冷却到室温并溶解在CH2Cl2中。将沉淀物过滤。将母液层蒸发。残余物(0.522g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH ＝99/1/0.1到90/10/1；5μm)。收集纯的级分并蒸发溶剂，得到0.36g的中间体e-3(62％)。
化合物e-5的制备以类似于c-5所述的方法制备4-[1-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-苄腈(化合物20，熔点＞260℃)。
最终的化合物e-6的制备将阮内镍(0.2g)加入到e-5(0.0001mol)在NH3的饱和CH3OH溶液(20ml)中的混合物中。将混合物在5巴压力下在室温下氢化3小时，然后通过硅藻土过滤。将硅藻土用H2O漂洗。将滤液蒸发直到干燥。残余物(0.07g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝85/15/1；10μm)。收集纯的级分并蒸发溶剂。残余物(0.042g，84％)从丙酮/CH3CN/二异丙醚结晶。将沉淀物过滤并干燥，得到0.022g的2-[2-(4-氨基甲基-苯基氨基)-4，6-二甲基-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇，e-6(化合物9，44％，熔点255℃)。
实施例6芳基取代的二甲基苯并咪唑胺的制备图解F 中间体f-3的制备以类似于中间体e-3所述的方法制备中间体f-3。
中间体f-5和f-6的制备以类似于c-5所述的方法制备中间体f-5和f-6的混合物。
中间体f-7和f-8的制备以类似于e-6所述的方法制备化合物f-7和f-8，得到0.18g的级分1(10％)和0.36g的级分2(20％)。将级分1转化为乙酸盐并从丙酮/CH3CN/二异丙醚结晶。将沉淀物过滤并干燥，得到0.013g的f-8(7.5％，1 CH3CO2H，熔点171℃)。将级分2溶解于异丙醇/HCl中并转化为盐酸盐。将沉淀物过滤并干燥。残余物从异丙醇/二异丙醚结晶。将沉淀物过滤并干燥，得到0.021g的f-7(化合物26，10.4％，4HCl，熔点213℃)。
以下表格列举以类似于上述合成图解中的任一个所制备的本发明的化合物。
表1

表2 表3

实施例7抗呼吸道合胞病毒活性的体外筛选由试验化合物实现的对抗由病毒引起的细胞病理学的保护百分比(抗病毒活性或EC50)及其细胞毒性(CC50)都从剂量-反应曲线计算。抗病毒作用的选择性由选择性指数(SI)表示，其通过用CC50(对于50％细胞的细胞毒剂量)除以EC50(对于50％细胞的抗病毒活性)计算。上述实验部分的表中列举了每个制备的化合物的归属，属于活性类别“A”的化合物具有等于或超过6的pEC50(表示为摩尔单位的EC50的-log值)，属于活性类别“B”的化合物具有低于6的pEC50。
使用基于四唑的自动比色试验测定试验化合物的EC50和CC50。为平底96孔塑料微量滴定板加入180μl的补充有5％FCS(FLU 0％)和20mM Hepes缓冲液的Eagle氏基础培养基。随后，向一式三份的孔中加入45μl量的化合物原液(7.8x的最终试验浓度)，以同时评价它们对被病毒感染的细胞和模拟的受感染细胞的作用。使用自动控制系统直接在微量滴定板中进行五次五倍稀释。将未经处理的病毒对照、和HeLa细胞对照引入到每个试验中。向三行中的两行中加入50μl量的约100 TCID50的呼吸道合胞病毒。向第三行加入相同量的培养基以测量化合物在与用于测量抗病毒活性的那些浓度相同的浓度下的细胞毒性。在培养两个小时之后，向所有孔中加入50μl的HeLa细胞的悬浮液(4×105个细胞/毫升)。将培养物在5％CO2气氛中在37℃下培养。在感染七天之后，用分光光度法检查细胞毒性和抗病毒活性。向微量滴定板的每个孔中加入25μl的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物)。将板进一步在37℃培养2小时，然后从各个孔除去培养基。通过加入100μl的异丙醇实现甲(formazan)晶体的溶解。在将板置于板振动器上10分钟之后，实现甲晶体的完全溶解。最后在八通路计算机-控制的光度计(MultiskanMCC，Flow Laboratories)中在两个波长(540和690nm)下读取吸光度。自动地从540nm的吸光度减去在690nm测量的吸光度，以消除非特异性吸收的影响。
权利要求
1.式(I)表示的化合物 它们的前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物或立体化学异构形式，其中Q为Ar2、C3-7环烷基、或被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基三氟甲基、C3-7环烷基、Ar2、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、Ar2-氧基-、Ar2-硫基-、Ar2(CH2)n氧基、Ar2(CH2)n硫基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷基羰基、Ar2羰基、C1-4烷氧基羰基、Ar2(CH2)n羰基、氨基羰基氧基、C1-4烷基羰基氧基、Ar2羰基氧基、Ar2(CH2)n羰基氧基、羟基C2-4-烷基氧基、C1-4烷氧基羰基(CH2)n氧基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基氧基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、任选被一个或两个C1-6烷基取代的二氧杂环戊烷基、和选自以下的杂环吡咯烷基、吡咯基、二氢吡咯基、吲哚基、咪唑基、三唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吡啶基、和四氢吡啶基，其中每个所述杂环可任选被氧代或C1-6烷基取代；G为直接键或任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-10烷二基羟基、C1-6烷基氧基、Ar1C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、Ar1C1-6烷基硫基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷基氧基(-CH2-CH2-O)n-和Ar1C1-6烷基氧基(-CH2-CH2-O)n-；R1为Ar1或选自以下的单环或双环杂环哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2，3-二氢-1，4-二氧杂芑并[2，3-b]吡啶基和下式的基团 其中每个所述的单环或双环杂环可任选被1个或当可能时被多个如2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷基、Ar1C1-6烷基氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR4a-、Ar1-SO2-NR4a-、C1-6烷基氧基羰基、-C(＝O)-NR4aR4b、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷基氧基(-CH2-CH2-O)n-、Ar1C1-6烷基氧基(-CH2-CH2-O)n-和单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；每个n独立地为1、2、3或4；R2a和R3a之一为C1-6烷基，R2a和R3a中的另一个为氢；当R2a不是氢时，则R2b为氢或C1-6烷基，并且R3b为氢；当R3a不是氢时，则R3b为氢或C1-6烷基，并且R2b为氢；或R2a、R2b、R3a和R3b都是氢；R4a和R4b可彼此相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-6烷基；或R4a和R4b一起形成式-(CH2)s-的二价基团；R5为氢或C1-6烷基；m为1或2；p为1或2；s为4或5；Ar1为苯基或被1个或多个如2、3或4个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤代、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、和C1-6烷基氧基；Ar2为苯基或被1个或多个如2、3或4个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤代、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、羟基羰基、C1-4烷基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基和C1-4烷氧基羰基。
2.权利要求1的化合物，其中G为C1-10烷二基。
3.权利要求1的化合物，其中G为亚甲基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为任选被1个或2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷基、Ar1C1-6烷基氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR4a-、Ar1-SO2-NR4a-、C1-6烷基氧基羰基、-C(＝O)-NR4aR4b、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷基氧基(-CH2-CH2-O)n-、Ar1C1-6烷基氧基(-CH2-CH2-O)n-和单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为被1个或2个独立地选自羟基和C1-6烷基的取代基取代的吡啶基。
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为Ar1、喹啉基、苯并咪唑基、下式的基团 或吡嗪基；其中基团Ar1、喹啉基、苯并咪唑基、(c-4)、或吡嗪基中的每个可任选被权利要求1中的所述基团的取代基所取代。
7.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为任选被一个、两个或三个选自卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基的基团取代的苯基；喹啉基；其中m为2的基团(c-4)，其任选被最多两个选自C1-6烷基的基团取代；任选被C1-6烷基取代的苯并咪唑基；任选被最多三个选自C1-6烷基的基团取代的吡嗪基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5为氢。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Q为Ar2、C3-7环烷基、或任选被一个或两个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立地选自三氟甲基、Ar2、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、Ar2-氧基-、Ar2(CH2)n氧基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷基羰基、Ar2羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、羟基-C2-4-烷基氧基、单-或二(C1-4烷基)-氨基羰基、任选被一个或两个C1-6烷基取代的二氧杂环戊烷基、和选自吡咯烷基、吡咯基、二氢吡咯基、吲哚基、咪唑基、三唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吡啶基、和四氢吡啶基的杂环，其中每个所述杂环可任选被最多两个独立地选自氧代和C1-6烷基的取代基取代。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Q为Ar2、C3-7环烷基、或任选被一个或两个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立地选自Ar2、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、羟基-C2-4-烷基氧基、被两个C1-6烷基取代的二氧杂环戊烷基、和选自吡咯烷基、吲哚基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、和吡啶基的杂环，其中每个所述杂环可任选被最多两个独立地选自氧代和C1-6烷基的取代基取代。
11.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Q为Ar2、C3-7环烷基、或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被Ar2取代、被一个或两个羟基取代、被C1-4烷氧基、C1-6烷基硫基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、羟基-C2-4烷基氧基、被两个C1-6烷基取代的二氧杂环戊烷基、或选自吡咯烷基、吲哚基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、和吡啶基的杂环取代，其中每个所述杂环可任选被两个独立地选自氧代和C1-6烷基的取代基取代。
12.权利要求9-11中任一项的化合物，其中Ar2为苯基或被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤代、羟基、氨基、氰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氧基和氨基磺酰基。
13.权利要求9-11中任一项的化合物，其中Ar2为苯基或被1个或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自氨基、氰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基和氨基磺酰基。
14.权利要求9-11中任一项的化合物，其中R2a和R3a之一为C1-6烷基，R2a和R3a中的另一个为氢；当R2a不是氢时，则R2b为C1-6烷基，并且R3b为氢；当R3a不是氢时，则R3b为C1-6烷基，并且R2b为氢。
15.权利要求1到14中任一项的化合物，其用作药物。
16.药用组合物，包括可药用载体、和治疗有效量的权利要求1到14中任一项的化合物作为活性组分。
17.制备权利要求16的药用组合物的方法，所述方法包括将可药用载体与治疗有效量的权利要求1到16中任一项的化合物紧密混合。
18.权利要求1到14中任一项的化合物在生产用于抑制RSV复制的药物中的应用。
19.制备权利要求1到14中任一项的化合物的方法，所述方法包括(a)如以下反应图解所示使式(II)的中间体与试剂(III)反应 (b)如以下反应图解所示使式(IV)的中间体与试剂(V)反应 其中Q、G、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5如权利要求1到16中任一项的定义；和任选地通过用适当的碱或酸处理，将如此得到的式(I)的化合物转化为它们的可药用的碱加成盐或酸加成盐形式，和可逆地用酸或碱处理所述碱加成盐或酸加成盐形式，以得到游离形式的式(I)的化合物。
全文摘要
本发明提供了具有呼吸道合胞病毒复制抑制活性并且具有式(I)所示结构的氨基－苯并咪唑类化合物，及其前药、N－氧化物、加成盐、季铵、金属络合物和立体化学异构形式，其中Q为Ar
文档编号C07D235/00GK1894236SQ200480037281
公开日2007年1月10日 申请日期2004年12月20日 优先权日2003年12月18日
发明者J·-F·邦凡蒂, K·J·L·安德里斯, F·E·扬森斯, F·M·索门, J·E·G·吉耶蒙特, J·F·A·拉克拉姆佩 申请人:泰博特克药品有限公司