专利名称：2－酮基－l－古洛糖酸酯的生产方法
技术领域：
本发明涉及一种生产2-酮基-L-古洛糖酸酯的新方法。这些酯是合成L-抗坏血酸(维生素C)的重要中间体。
由许多出版物已知在酸性催化下用醇，尤其是低级烷基醇酯化2-酮基-L-古洛糖酸。该酯化通常在酸性催化剂如硫酸、盐酸、磺酸或强酸性离子交换树脂存在下进行。
向酯的转化是形成水的平衡反应。因此，酮古洛糖酸酯的转化率和产率在很大程度上取决于反应混合物的水含量。
通常以一水合物形式，即以具有等摩尔比例的水的形式使用2-酮基-L-古洛糖酸(WO 99/03853；US 5,128,487)。
在EP 0535927 A1中，将由2-酮基-L-古洛糖酸和烷基醇酯化形成的水与部分所用醇一起蒸除并用新鲜醇(呈蒸气形式)替换。
用蒸气除去水在具有1-3个碳原子链长的低级烷基醇情况下并不非常有效，因为蒸气相中的醇级分通常低于5％。因此，必须以高能量输入蒸除非常大量的醇，例如10kg甲醇/kg待酯化的2-酮基-L-古洛糖酸。此外，这还要求在反应空间中具有长停留时间(在搅拌容器中的分批操作情况下高达10小时)，这可能导致原料和产物的不可逆次级反应和分解。
WO 99/03853描述了一种其中进行两步酯化的变型。首先在没有水时进行加热，然后基本蒸除醇和水并随后用新鲜无水醇继续酯化。
JP-A 3-38579和US 5,128,487描述了生产纯2-酮基-L-古洛糖酸酯的方法，该方法也具有初始不完全酯化。用碱将仍然游离的2-酮基-L-古洛糖酸选择性转化成其盐并随后沉淀。该方法是不经济的，因为酮古洛糖酸盐不仅必须从酯溶液中分离，而且必须再次质子化(例如通过离子交换)并且然后必须通过结晶分离。此外，还需要回收粘附于酮古洛糖酸盐的酯。
EP 0671405描述了通过使2-酮基-L-古洛糖酸分别与甲醇或乙醇在填充有离子交换剂作为酸性催化剂的管式反应器中反应而连续生产2-酮基-L-古洛糖酸酯，尤其是2-酮基-L-古洛糖酸甲酯和2-酮基-L-古洛糖酸乙酯的方法。在这里实现了大于98％的2-酮基-L-古洛糖酸转化率。对于该程序需要高初始甲醇/酮古洛糖酸比以完全溶解酮古洛糖酸并确保高转化率，因为在酯化过程中没有除去水。在该混合物中，酮古洛糖酸在甲醇中的比例为8-15重量％，这对应于重量比为5.7-11.5∶1。在酯化之后，溶液必须浓缩，即必须除去大部分醇，从而使经由母液除去的抗坏血酸钠的损失在随后得到抗坏血酸酯的内酯化中尽可能小。此外，离子交换剂仅具有有限寿命，因为尤其是多羟基化合物快速占据其表面。
DE 199 38980描述了生产酮古洛糖酸酯的另一连续方法。将酮古洛糖酸在热表面上的液膜中酯化，同时除去水。然而，水的除去仅在高级醇(例如正丁醇)的情况下是有效的。根据实施例，酮古洛糖酸甚至在通过热表面前溶于水中。由于在高级醇(从C4开始)情况下的低酯化速率，酯化必须在85℃以上的温度下进行，以保持设备的尺寸在经济上有利的限度内。然而，在70℃以上的温度下终产物发生不希望的变色。
因此，本发明的目的是提供一种生产2-酮基-L-古洛糖酸C1-C10烷基酯的方法，该方法无需除去形成的水且对非均相催化剂的寿命没有限制，但确保了以经济方式实现高转化率。此外，开头在现有技术中所述的缺点应得以避免。
已经发现一种通过用无水C1-C10烷基醇在酸性均相催化剂存在下在包含至少两个反应器的反应器级联中酯化2-酮基-L-古洛糖酸无水物而生产2-酮基-L-古洛糖酸C1-C10烷基酯的方法，其中这些反应器中的一个为管式反应器且不从反应空间中除去在酯化中形成的水。
适合作为烷基醇的是所有具有1-10个碳原子链长的常规醇，但尤其是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇。
无水醇定义为包含低于1重量％，优选低于0.5重量％，特别优选低于0.2重量％水的那些醇。该类无水醇可以市购或可以通过本领域熟练技术人员已知的干燥方法如分子筛容易地制备。
烷基醇与2-酮基-L-古洛糖酸的重量比可以在宽范围内变化。优选使用1.5∶1-5∶1(烷基醇∶2-酮基-L-古洛糖酸无水物)的重量比。此时，酮古洛糖酸不必完全可溶于烷基醇中。尤其对于用甲醇酯化非常有利的重量比是3∶1，因为首先在这里实现了足够的酯溶解度且可以得到高平衡转化率(97mol％酯)，其次避免了所得酯溶液在进一步加工(碱性内酯化)之前的浓缩。
酯化所需的烷基醇同时形成反应的溶剂。可以使用其他溶剂，但通常并不必要。
强无机酸，优选硫酸或盐酸，或者强有机酸如磺酸可以用作均相催化剂。催化剂与酮古洛糖酸的重量比取决于所用酸的强度；在硫酸的情况下，该比例例如为0.001-0.05∶1。
酯化优选在大气压力和50-70℃，尤其是55-68℃的温度下进行。更高的压力和温度导致平衡更快速地建立，但也导致不希望的次级反应。
压力和温度可以在各级联中不同。
将至少两个反应器，优选三个反应器用作反应器级联，其中这些反应器中的一个为管式反应器。通常将管式反应器作为最后反应器连接在级联中。管式反应器的设计/尺寸对本领域熟练技术人员而言是熟知的且可以基于简单研究对本发明方法进行优化。其他实施方案公开在试验部分中。
管式反应器还可以包含常规填料以实现反应物的充分混合。
在反应器中的平均停留时间累计为约30分钟至10小时，优选1-5小时。
在本发明方法中，并不将在酯化反应中形成的水选择性地或与烷基醇一起从反应空间中除去。该程序是特别经济的，因为由此可以节省通常由除去水/醇(蒸馏)所产生的能量成本。
在酯化结束之后，可以用适量的碱中和催化剂酸。
本发明方法可以分批和连续进行。优选实施方案是连续程序。
由本发明方法得到的2-酮基-L-古洛糖酸酯可以与碱，优选氢氧化钠或碳酸钠直接用于内酯化而得到对应的抗坏血酸酯。通常得到92-95％的产率和高达96％的纯度。
本发明方法的其他进展描述于从属权利要求中。
实施例12个搅拌反应器和一个管式反应器的级联该反应器级联由如下装置组成1.2.5L搅拌容器，具有结晶2-酮基-L-古洛糖酸无水物、甲醇和硫酸的质量流量受控计量加入装置，用于将2-酮基-L-古洛糖酸冲洗到漏斗中的泵送循环，螺旋桨式搅拌器和挡板，通向下一反应器的溢流(所用反应器体积约2L)；2.2.5L搅拌容器，具有螺旋桨式搅拌器和挡板、通向下一反应器的带泵底部排料口(所用反应器体积约2L)；3.管式反应器(盘管10mm×1.98mm×36m，体积约1L)。
酯化操作将650g/h 2-酮基-L-古洛糖酸无水物(纯度约99％，水含量＜0.5重量％)、1950g/h甲醇和7.7g/h浓硫酸计量加入第一反应器中。在大气压力和约65-66℃的内部温度下以总共约2小时的平均停留时间操作反应器。
排出料包含2-酮基-L-古洛糖酸甲酯，产率为96-97mol％(借助HPLC测定)。
实施例2两个搅拌容器和一个管式反应器的级联该级联由两个带有泵送循环和搅拌器的1L搅拌容器以及通过液相方法操作且具有溢流的管式反应器(填充有玻璃球的1L玻璃管，可用体积约0.5L)组成。
酯化操作将200g/h 2-酮基-L-古洛糖酸无水物(纯度约99％，水含量＜0.5重量％)、600g/h甲醇和2.3g/h浓硫酸计量加入第一反应器中。在大气压力和约65-66℃的内部温度下以总共约2.5小时的平均停留时间操作反应器。
在第二搅拌反应器出口实现多达90-92mol％的2-酮基-L-古洛糖酸甲酯产率。管式反应器的排出料包含2-酮基-L-古洛糖酸甲酯，产率为95-97％(借助HPLC测定)。
权利要求
1.一种通过用无水C1-C10烷基醇在酸性均相催化剂存在下在包含至少两个反应器的反应器级联中酯化2-酮基-L-古洛糖酸无水物而生产2-酮基-L-古洛糖酸C1-C10烷基酯的方法，其中这些反应器中的一个为管式反应器且不从反应空间中除去在酯化中形成的水。
2.根据权利要求1的方法，其中制备2-酮基-L-古洛糖酸甲酯或2-酮基-L-古洛糖酸乙酯。
3.根据权利要求1的方法，其连续进行。
4.根据权利要求1的方法，其中烷基醇与酮古洛糖酸无水物的重量比为1.5∶1-5∶1。
5.根据权利要求1的方法，其中酯化在大气压力和50-70℃下进行。
全文摘要
本发明涉及一种通过用无水C
文档编号C07H7/02GK1894196SQ200480037276
公开日2007年1月10日 申请日期2004年12月10日 优先权日2003年12月15日
发明者T·多姆施克, M·默尔格, F·黑泽, P·雷施, T·福斯特 申请人:巴斯福股份公司