专利名称：硫辛酸的精制方法
技术领域：
本发明涉及硫辛酸原料药的精制方法。
背景技术：
硫辛酸，亦称d-硫辛酸(α-Lipoic acid，d-LA)，CAS1077-28-7，化学名为(±)-5-[3’-(1’，2’-二硫杂环戊烷)-]戊酸，其结构式如下所示 硫辛酸是1951年首次从猪肝中分离出来的天然产物，它作为辅酶参与三羧酸循环中2-酮酸的氧化脱酸反应。它是一个在少数细胞内合成的二硫化物，是丙酮酸脱氢酶的辅助因子，它在丙酮酸转变为乙酰辅酶A，生成还原型黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH)，参与三羧酸循环过程中是不可缺少的物质。硫辛酸是代谢性抗氧化剂，在生物体内可以转化为还原型的二氢硫辛酸(DHLA)。近年来，硫辛酸(LA)和二氢硫辛酸(DHLA)在抗氧化、糖代谢、糖尿病并发症和其他多种疾病治疗方面的重要作用受到国际生物医学界的高度关注。现有的工业化技术是采用6，8-二氯辛酸乙酯与硫磺粉、二硫化钠环合生成硫辛酸乙酯，然后经水解得到硫辛酸粗品，然后用石油醚、正己烷、异丙醚、环己烷等精制得到硫辛酸纯品的工艺路线(US3223712)。现在工业化精制方法一般是采用乙酸乙酯和环己烷混合溶剂下冷冻析晶，经过过滤、滤饼减压干燥得到硫辛酸纯品(EP0593896或US5455264)。由于硫辛酸是有机羧酸，重结晶溶剂最好采用中等极性的酯类溶剂溶解，再用极性较小的溶剂促进产品的析出。而现今的重结晶方法中，由于溶剂本身带有一部分杂质。如酯类溶剂中少量的醇类，往往与硫辛酸新生成硫辛酸酯杂质。这样，往往重结晶析出的产品中产生了新的杂质。经实验表明，经过多次重结晶，该杂质峰仍不会减少或消失(见附图1和图2)。同时，根椐ICH规定的药品对有机溶剂残留量的规定，重结晶方法往往引起产品中有机溶剂超标，从而导致采用溶剂重结晶的硫辛酸不能满足药用的要求。实验验证，重结晶四次后，用HPLC法测定(方法见美国药典28版2110页)其含量为99.49％(见附图2)，最大单一杂质峰含量为0.21％，且原料中本来就存在的Rf＝2.692峰(含量0.21％)、Rf＝5.828峰(含量0.19％)和Rf＝12.923峰(含量0.05％)等三个杂质仍未除去。
正因为如此，H.舒哈鲍尔，S.温克勤和A.格鲁伯申请了“制备无溶剂的d-硫辛酸的方法”的中国专利，其授权公告号为CN1131227C。在他们的发明中阐明了一种制备无溶剂的硫辛酸的方法。该方法采用先碱溶、过滤除去不溶性杂质，再在酸性条件下析出，得到了改善了化学纯度的无溶剂的硫辛酸。但是，该发明只保证了硫辛酸样品中的溶剂残留量，而Rf＝5.556，Rf＝13.234的杂质仍未除去(见附图3)，同时产生了聚合物性质的杂质(Rf＝41.845)，不能达到药品级原料对单一杂质不超过0.1％的标准，尤其不适用于制备注射剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫辛酸的精制方法，即可解决硫辛酸产品中的有机溶剂残留问题，又可得到纯度较高的适用于注射用的硫辛酸。
本发明的目的通过先碱溶、过滤去除部分碱不溶性杂质，再酸化、过滤去除在弱酸性条件下不溶的杂质，最后进一步酸化析出硫辛酸来得以实现。具体技术方案来如下。
a)将待纯化的硫辛酸粗品在碱性水溶液中溶解，调节pH值为9.6-11.6，过滤除去不溶性微粒；b)滤液酸化至pH值为6-7，过滤除去富含聚合物杂质的硫辛酸；c)滤液进一步酸化至pH值为2.0-6.4，析晶，过滤；d)减压干燥即得高纯度的硫辛酸。
在本发明中，硫辛酸粗品可采用任意方法制备，也可购买市售工业级或食品级原料。
步骤a)中，碱性水溶液中硫辛酸的含量为5-20％，优选10％。用碱溶液调pH值为9.6-11.6，优选10.2。所说的碱性溶液含有的碱是碱金属或碱土金属的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐，氨或伯，仲或叔胺，其浓度为5-15％。
在步骤a)中，优选的实施方案是在过滤前加入基于硫辛酸重量的0.1-0.5％的活性炭，起到脱色、去除部分杂质的目的。
步骤b)是本发明的关键，将步骤a)所得的滤液酸化至pH6-7，在试验中，我们意外发现在此条件下，聚合物杂质易析出，过滤即可去除这部分杂质。优选的pH值为6.4。
步骤b)和c)中酸化所用的酸可以是无机酸，也可使用有机酸。优选无机酸，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸等。酸溶液的浓度一般为5-20％。
步骤a)中，温度可选择0-30℃，优选0-10℃。
步骤b)和c)中，温度可选择0-30℃，优选2-15℃。在步骤b)中，一定要严格控制温度，否则易析出大量粘稠状附壁的固体，从而造成分离困难，不能达到分离杂质的目的。
步骤d)中，温度可选择-50℃至+45℃。由于硫辛酸样品的熔点较低(61-62℃)，属于热敏性物质，在干燥过程中很容易因超温(＞50℃)而导致样品聚合变质。因此一般采用减压干燥的方法，但常规的减压干燥法耗时较长。在试验过程中，我们发现，冷冻干燥法效果较好，因此我们优选冷冻干燥法。
本发明制得的硫辛酸不含有机溶剂，纯度较高，单个杂质的含量均小于0.1％，可达到注射用标准。本发明方法简便，易于操作，适于工业化大生产。
图1是市售样品的HPLC图谱图2是采用溶剂重结晶方法制得产品的HPLC图谱图3是采用中国专利CN1131227方法制得产品的HPLC图谱图4是实施例1所得产品的HPLC图谱图5是实施例2所得产品的HPLC图谱图6是实施例3所得产品的HPLC图谱具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1在10L反应瓶中，加入硫辛酸粗品300克(市售，HPLC法含量98.29％，见附图1，残留溶剂(照中国药典2005版二部附录ⅧP法测定)甲苯18ppm，环己烷480ppm，乙酸乙酯200ppm，乙醇380ppm)，悬浮在6000ml去离子水中，充分搅拌，降温至10℃，缓慢滴加15％的NaOH溶液330ml，直至体系的pH＝10.2，用G4的玻砂漏斗抽滤，弃滤渣。滤液倒入10L反应瓶中，降温至5℃，缓慢滴加10％HCl溶液，当pH＝7.0时开始析出胶体状物质，继续中和至pH＝6.4时，用G4的玻砂漏斗抽滤，滤渣回收待处理。滤液继续在10℃下，用10％HCl溶液中和至pH＝2.0，继续搅拌30min，抽滤，弃滤液。滤饼用大量冰(约10L)的去离子水洗涤，分10次洗涤，抽干。
湿的样品悬浮于750ml去离子水中，干品重量约占10-30％，倒入不锈钢浅盘中进行冷冻干燥(-40-35℃，30-36h)，即得硫辛酸纯品283.5g，收率96.0％，含量99.86％，最大单一杂质峰含量为0.07％(HPLC法，见附图4)，残留溶剂(甲苯、环己烷、乙酸乙酯和乙醇)均未检出。
实施例2在10L反应瓶中，加入硫辛酸粗品300克(同实施例1)，悬浮在6000ml去离子水中，充分搅拌，降温至10℃，缓慢滴加15％的NaOH溶液330ml，直至体系的pH＝9.2，用G4的玻砂漏斗抽滤，弃滤渣。滤液倒入10L反应瓶中，降温至15℃，缓慢滴加10％HCl溶液，当pH＝7.0时开始析出胶体状物质，继续中和至pH＝6.4时，用G4的玻砂漏斗抽滤，滤渣回收待处理。滤液继续在10℃下，用10％HCl溶液中和至pH＝2.0，继续搅拌30min，抽滤，弃滤液。滤饼用大量冰(约10L)的去离子水洗涤，分10次洗涤，抽干。
湿的样品悬浮于750ml去离子水中，干品重量约占10-30％，倒入不锈钢浅盘中进行冷冻干燥(-40-35℃，30-36h)，即得硫辛酸纯品279.5g，收率94.6％，含量99.79％，最大单一杂质峰含量为0.08％(HPLC法，见附图5)，残留溶剂(甲苯、环己烷、乙酸乙酯和乙醇)均未检出。
实施例3在10L反应瓶中，加入硫辛酸粗品300克(同实施例1)，悬浮在6000ml去离子水中，充分搅拌，降温至2℃，缓慢滴加15％的NaOH溶液330ml，直至体系的pH＝11.6，用慢速滤纸抽滤，弃滤渣。滤液倒入10L反应瓶中，降温至5℃，缓慢滴加10％HCl溶液，当pH＝7.0时开始析出胶体状物质，继续中和至pH＝6.4时，用慢速滤纸抽滤，滤渣回收待处理。滤液继续在10℃下，用10％HCl溶液中和至pH＝2.0，继续搅拌30min，抽滤，弃滤液。滤饼用大量冰(约10L)的去离子水洗涤，分10次洗涤，抽干。
湿的样品悬浮于750ml去离子水中，干品重量约占10-30％，倒入不锈钢浅盘中进行冷冻干燥(-40-35℃，30-36h)，即得硫辛酸纯品275.5g，收率93.3％，含量99.81％，最大单一杂质峰含量为0.08％(HPLC法，见附图6)，残留溶剂(甲苯、环己烷、乙酸乙酯和乙醇)均未检出。
实施例4在10L反应瓶中，加入硫辛酸粗品300克(同实施例1)，悬浮在6000ml去离子水中，充分搅拌，降温至10℃，缓慢滴加15％的NaOH溶液330ml，直至体系的pH＝11.2，硫辛酸样品完全溶解。再加入656药用级活性炭31.5g，继续搅拌30分钟，用G4的玻砂漏斗抽滤，弃滤渣。滤液倒入10L反应瓶中，降温至5℃，缓慢滴加10％HCl溶液，当pH＝7.0时开始析出胶体状物质，继续中和至pH＝6.4时，用G4的玻砂漏斗抽滤，滤渣回收待处理。滤液继续在10℃下，用10％HCl溶液中和至pH＝2.0，继续搅拌30min，抽滤，弃滤液。滤饼用大量冰(约10L)的去离子水洗涤，分10次洗涤，抽干。
湿的样品悬浮于750ml去离子水中，干品重量约占10-30％，倒入不锈钢浅盘中进行冷冻干燥(-40-35℃，30-36h)，即得260.3g硫辛酸纯品，收率88.2％，含量99.89％，最大单一杂质峰为0.05％，残留溶剂(甲苯、环己烷、乙酸乙酯和乙醇)均未检出。
权利要求
1.一种硫辛酸的精制方法，其特征在于，包括如下步骤a)将待纯化的硫辛酸粗品在碱性水溶液中溶解，调节pH值为9.6-11.6，过滤除去不溶性微粒；b)滤液酸化至pH值为6-7，过滤除去不溶性微粒；c)滤液进一步酸化至pH值为2.0-6.4，析晶，过滤；d)减压干燥即得高纯度的硫辛酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)中碱性水溶液中硫辛酸的含量为5-20％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于碱性溶液含有的碱是碱金属或碱土金属的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐，氨或伯，仲或叔胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)中过滤之前，加入基于硫辛酸重量的0.1-0.5％的活性炭。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)和c)中pH调节所用的酸是盐酸，硝酸，硫酸或磷酸等无机酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤d)为冷冻干燥法。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)至c)中在0-30℃的温度下进行。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)在0-10℃的温度下进行。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)和c)在2-15℃的温度下进行。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤d)在-50至45℃的温度下进行。
全文摘要
本发明公开了一种硫辛酸的精制方法。将待纯化的硫辛酸粗品在碱性水溶液中溶解，调节pH值为9.6－11.6，过滤除去不溶性微粒；滤液酸化至pH值为6－7，过滤除去富含聚合物杂质的硫辛酸；滤液进一步酸化至pH值为2.0－6.4，析晶，过滤；减压干燥即得高纯度的硫辛酸。本发明制得的硫辛酸不含有机溶剂，纯度较高，单个杂质的含量均小于0.1％。本发明方法简便，易于操作，适于工业化大生产。
文档编号C07D339/00GK1789261SQ200510057458
公开日2006年6月21日 申请日期2005年12月21日 优先权日2005年12月21日
发明者刘永红, 谭俊杰, 王小霞 申请人:重庆药友制药有限责任公司