专利名称：替莫唑胺的精制方法
技术领域：
本发明涉及一种抗肿瘤药物的制备方法，特别是抗肿瘤药物替莫唑胺的精制方法。
背景技术：
替莫唑胺(temozolomide，)是一种抗肿瘤药物，化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺，1999年8月11日在美国上市，该药物是近20年来第一个上市的治疗恶性脑瘤的化疗药品，其合成工艺1981年申请外国专利，作为治疗恶性脑瘤的化疗药品，微量杂质就有较大副作用，现有技术中没有简单有效的精制纯化方法，如文献报道有三种替莫唑胺的精制方法，方法一、采用丙酮-水混合溶剂进行精制，方法二、采用二氯甲烷做溶剂进行精制，方法三、采用柱层析方法，将粗品的乙腈溶液，通过硅胶柱[1.5％--2％AcoH/EtoAc]分离浓缩后得到替莫唑胺。以上三种方法所得产品外观呈浅粉红色，含量为99.0％-99.8％，且工艺复杂，成本高昂。为得到纯度更高的替莫唑胺，简化工艺，本发明提供了一种替莫唑胺的新的精制方法。
发明内容
本发明提供了一种新的替莫唑胺精制方法，该方法是将用现有方法制备的替莫唑胺粗品，经过一系列精制纯化步骤，制得相对纯的替莫唑胺产品。
本发明的替莫唑胺新精制工艺，包括下列步骤(1)以二甲基亚砜为溶剂，将粗品替莫唑胺溶解；(2)加活性炭脱色；(3)过滤，滤液在室温下冷却；(4)过滤后洗涤；(5)滤饼用乙醇加热回流；(6)过滤，醇洗，抽干；(7)滤饼干燥。
其中步骤(1)需要进行加热溶解；
步骤(2)中加活性炭的量为1％-5％；步骤(3)中的过滤为趁热过滤；步骤(4)中用乙醇洗涤；步骤(5)加热回流时间为15分钟；步骤(7)中滤饼在30±5℃的真空条件下干燥。
具体步骤可以是(1)采用二甲基亚砜(DMSO)做溶剂，加入粗品替莫唑胺(TEMO)进行加热溶解，加热温度在70-100℃；(2)加少许活性炭(1％-5％)保温脱色半小时；(3)热滤，滤液在室温下冷却结晶2-8小时；(4)抽滤，适量乙醇洗涤；(5)滤饼再用乙醇加热回流15分钟；(6)热滤，醇洗，抽干；(7)滤饼在30±5℃真空干燥8-12小时。
使用本发明的新精制工艺，可得到非常纯的替莫唑胺纯品，产品为白色粉末或白色结晶体，纯度可以达到99.9％-99.99％。
本发明的优点在于1.精制溶剂均为低毒；2.产品外观颜色由浅粉红色变为白色；3.产品纯度由99.8％提高至99.9％；4.降低了成本，提高了收率。
本发明的替莫唑胺精制方法，选用低毒溶剂对替莫唑胺粗品进行精制，操作简单、易于工业化，精制后产品外观、含量均得到较大改善，比现有精制方法效果好。
图1为本发明替莫唑胺精制方法工艺过程流程框图。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1在三口烧瓶中加入二甲基亚砜552g，在搅拌条件下加入替莫唑胺粗品100g。升高温度至全溶，加入活性炭适量脱色30分钟，热过滤，将滤液转入干净的容器中，室温下母液冷却析精，大约(t＝4h).将母液抽滤，滤饼用无水乙醇1.2kg洗涤，每次400g，洗三次，然后抽干。将滤饼转移至另一洁净容器中，加入无水乙醇1.2kg，加热回流10-15分钟，进行热抽滤，用无水乙醇1.2kg洗涤三次，每次400g，再抽干。滤液回收产品后，再回收乙醇。常温下将滤饼真空干燥12小时，出料得83.5g，收率83.5％。产品颜色为白色，经HPLC检测，含量为99.93％。
实施例2在三口烧瓶中加入二甲基亚砜828g，在搅拌条件下加入替莫唑胺粗品150g。升高温度至全溶，加入活性炭适量脱色30分钟，将滤液转入干净的容器中，室温下母液冷却析精，大约(t＝4h).将母液抽滤，滤饼用无水乙醇1.8kg洗涤，每次600g，洗三次，然后抽干。将滤饼转移至另一洁净容器中，加入无水乙醇1.8kg，加热回流10-15分钟，进行热抽滤，用无水乙醇1.8kg洗涤三次，每次600g，再抽干。滤液回收产品后，再回收乙醇。常温下将滤饼真空干燥12小时，出料得123g，收率82％。产品颜色为白色，经HPLC检测，含量为99.92％。
实施例3在三口烧瓶中加入二甲基亚砜662.4kg，在搅拌条件下加入替莫唑胺粗品120g。升高温度至全溶，加入活性炭适量脱色30分钟，热过滤，将滤液转入干净的容器中，室温下母液冷却析精，大约(t＝4h).将母液抽滤，滤饼用无水乙醇480g洗涤，洗三次，然后抽干。将滤饼转移至另一洁净容器中，加入无水乙醇480g，加热回流10-15分钟，进行热抽滤，用无水乙醇480g，洗涤三次，再抽干。滤液回收产品后，再回收乙醇。常温下将滤饼真空干燥12小时，出料得99g，收率82.5％。产品颜色为白色，经HPLC检测，含量为99.94％。
权利要求
1.一种替莫唑胺精制方法，包括下列步骤(1)以二甲基亚砜为溶剂，将粗品替莫唑胺溶解；(2)加活性炭脱色；(3)过滤，滤液在室温下冷却；(4)过滤后洗涤；(5)滤饼用乙醇加热回流；(6)过滤，醇洗，抽干；(7)滤饼干燥。
2.权利要求1的方法，其特征在于，其中步骤(1)需要进行加热溶解；步骤(2)中加活性炭的量为1％-5％；步骤(3)中的过滤为趁热过滤；步骤(4)中用乙醇洗涤；步骤(5)加热回流时间为15分钟；步骤(7)中滤饼在30±5℃的真空条件下干燥。
3.权利要求2的方法，其特征在于，其中步骤(1)加热温度为70-100℃。
4.权利要求2的方法，其特征在于，其中步骤(2)中加活性炭保温脱色半小时。
5.权利要求2的方法，其特征在于，其中步骤(3)中过滤后的滤液在室温下冷却，冷却结晶2-8小时。
6.权利要求2的方法，其特征在于，其中步骤(4)中的乙醇为无水乙醇。
7.权利要求2的方法，其特征在于，其中步骤(5)中的乙醇为无水乙醇。
8.权利要求2的方法，其特征在于，其中步骤(7)中滤饼真空时间为8-12小时。
全文摘要
本发明涉及一种替莫唑胺的精制方法，该方法包括下列步骤(1)以二甲基亚砜为溶剂，将粗品替莫唑胺溶解；(2)加活性炭脱色；(3)过滤，滤液在室温下冷却；(4)过滤后洗涤；(5)滤饼用乙醇加热回流；(6)过滤，醇洗，抽干；(7)滤饼干燥。
文档编号C07D487/04GK1706843SQ200510063370
公开日2005年12月14日 申请日期2005年4月8日 优先权日2005年4月8日
发明者杨国军, 朱占元, 陈明 申请人:江苏天士力帝益药业有限公司