专利名称：吡咯并[3,2－c]吡啶衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及具有极好的抗胃酸分泌抑制活性的新颖的吡咯并[3，2-c]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法和含有其的药物组合物。
背景技术：
当涉及胃酸分泌的攻击因子强或者胃粘膜的防御因子弱时发生消化性溃疡疾病。各种药物例如抗酸剂、抗胆碱能剂、H2-受体拮抗剂和质子泵抑制剂已经用于治疗消化性溃疡疾病。质子泵抑制剂奥美拉唑的出现重新引起了该领域的研究活动。
然而，已经指出，奥美拉唑的质子泵抑制作用是不可逆的，因此导致胃酸分泌的长期抑制，这会产生副作用。因此，正在进行各种尝试以开发可逆性的质子泵抑制剂。例如，WO 98/37,080(AstraZeneca AB)、WO 00/17,200(Byk Gulden Lomberg Chem.)和美国专利No.4,450,164(Schering Corporation)中公开了将咪唑并吡啶衍生物作为可逆性质子泵抑制剂。而且，欧洲专利No.775,120(Yuhan Corp.)还公开了嘧啶衍生物。
发明内容
技术问题本发明提供具有极好的质子泵抑制作用并具有实现可逆性质子泵抑制作用的能力的新的吡咯并[3，2-c]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。
技术方案根据本发明的一个方面，提供吡咯并[3，2-c]吡啶衍生物或者其药学上可接受的盐。
此外，根据本发明的另一个方面，提供一种制备吡咯并[3，2-c]吡啶衍生物或者其药学上可接受的盐的方法。
此外，根据本发明的另一个方面，提供一种包含作为活性成分的吡咯并[3，2-c]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
具体实施例方式
根据本发明的一个方面，提供通式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐 其中R1是氢；任选用一个或多个选自C1-C5烷氧基、羟基、C3-C7环烷基、C1-C3烷基-噻唑基和1，3-二氧戊环基的取代基取代的直链或支链C1-C6烷基；直链或支链C2-C6烯基；直链或支链C2-C6炔基；C3-C7环烷基；或任选用一个或多个选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代的苄基，R2是氢或者直链或支链C1-C6烷基，R3是氢；直链或支链C1-C6烷基；直链或支链C2-C6烯基；或任选用卤素单或多取代的苄基，和R4是1，2，3，4-四氢异喹啉基；任选用卤素单或多取代的苄氧基；或用一个或两个选自氢、直链或支链C1-C5烷基羰基、苯氧羰基、任选用卤素单或多取代的苄基和任选用卤素单或多取代的苯甲酰基的取代基取代的氨基。
在本发明的通式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐中，优选那些其中R1是氢；直链或支链C1-C6烷基；用一个或多个选自甲氧基、乙氧基、羟基、环丙基、环丁基、环己基、甲基噻唑基和1，3-二氧戊环基的取代基取代的C1-C3烷基；直链或支链C2-C6烯基；直链或支链C2-C6炔基；环丙基；环戊基；或者任选用一个或多个选自卤素、甲基和甲氧基的取代基取代的苄基，R2是直链或支链C1-C3烷基，R3是氢；直链或支链C1-C3烷基；直链或支链C2-C5烯基；或者任选用卤素单或多取代的苄基，和R4是1，2，3，4-四氢异喹啉基；任选用卤素单或多取代的苄氧基；或用一个或两个选自氢、直链或支链C1-C5烷基羰基、苯氧羰基、任选用卤素单或多取代的苄基和任选用卤素单或多取代的苯甲酰基的取代基取代的氨基。
更优选的本发明的通式(I)的化合物或者其药学可接受的盐是2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-烯丙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-苄基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1，2，3-三甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-乙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-丙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-丁基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-异丙基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-异丁基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(3-甲基丁基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-环丙基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-环戊基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-环丙基甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-环丁基甲基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-环己基甲基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(戊-4-炔基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(3-甲基丁-2-烯基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-羟乙基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-甲氧基甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-乙氧基乙基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙氧基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-([1，3]-二氧戊环-2-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2，3-二甲基-1-(2-氟苄基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(3-氟苄基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(4-氟苄基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(4-氯苄基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(4-甲基苄基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-甲基噻唑-4-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1，2，3-三甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-乙基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-丙基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-烯丙基-2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-异丙基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-异丁基-2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-环丙基甲基-2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2，3-二甲基-1-([1，3]-二氧戊环-2-基甲基)-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-苄基-2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-氟苄基)-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(3-氟苄基)-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(4-氟苄基)-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；7-[N-苄基-N-(4-氟苄基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；7-[N，N-二-(4-氟苄基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；7-[N-乙酰基-N-(4-氟苄基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；7-[N-异丁酰基-N-(4-氟苄基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；7-[N-苯甲酰基-N-(4-氟苄基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；7-[N-(2-氯苯甲酰基)-N-(4-氟苄基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；7-[N-(4-氟苄基)-N-苯氧羰基]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-乙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-烯丙基-3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-异丁基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-环丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-环丙基甲基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-(2-羟乙基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-([1，3]-二氧戊环-2-基甲基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1，3-二苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-(2-氟苄基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-(3-氟苄基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-(4-氟苄基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶钠；3-苄基-2-甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1，2-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
3-苄基-2-甲基-4-(4-氯苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1，2-二甲基-4-(4-氯苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-2-甲基-4-(4-氟苄氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1，2-二甲基-4-(4-氟苄氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-2-甲基-4-(4-氯苄氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1，2-二甲基-4-(4-氯苄氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-(3-氟苄基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-(3-氟苄基)-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-烯丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-烯丙基-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐。
在这些化合物中，特别优选的通式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐是2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1，2，3-三甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-乙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-羟乙基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
3-苄基-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-乙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-环丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-([1，3]-二氧戊环-2-基甲基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1，3-二苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶钠；3-苄基-2-甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐。
本发明的化合物可以是药学上可接受的无毒盐形式。所述无毒盐可以包括在抗溃疡药领域中使用的常规酸加成盐，例如源于诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或者硝酸的无机酸和诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、酒石酸、苹果酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、草酸或者三氟乙酸的有机酸的盐。此外，所述无毒盐包括常规金属盐形式，例如源于金属如锂、钠、钾、镁或钙的盐。可以根据任何常规的方法制备这些酸加成盐或金属盐。
在本发明范围内，本发明包括根据以下方案1制备通式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐的方法方案1.
其中，R1、R2、R3和R4如权利要求1中所限定并且X是卤素。
具体而言，可以使用包括以下步骤的方法制备通式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐(a)将亚硝酸钠溶液添加到通式(II)的化合物中，随后用氯化锡还原所得的产物，得到通式(III)的化合物；(b)使通式(III)的化合物和通式(IV)的化合物反应得到通式(V)的化合物；(c)进行通式(V)的化合物环化反应得到通式(VI)的化合物；(d)卤化通式(VI)的化合物得到通式(VII)的化合物；(e)使通式(VII)的化合物和R4-H反应得到通式(Ia)的化合物；和(f)使通式(Ia)的化合物和R1-X反应得到通式(I)的化合物。
在方案1的方法中，通式(II)和(IV)的化合物是可以从市场上购买的。步骤(a)可以通过在-20℃～5℃温度下，将亚硝酸钠溶液添加到通式(II)的化合物的无机酸溶液中，随后用氯化锡还原所得的产物而进行。
可以在加热下通过使通式(III)的化合物和通式(IV)的化合物在有机溶剂例如乙醇中反应来制备通式(V)的化合物。
可以在有机溶剂例如高沸点的二苯醚中进行通式(V)的化合物的环化反应。而且，该反应可以在100℃～300℃的温度下进行。
使用多种不同的卤化剂例如氧氯化磷将通式(VI)的化合物卤化成通式(VII)的化合物。而且，可以在室温或者40℃～100℃的温度下进行卤化反应。
通式(VII)的化合物和R4-H反应得到通式(Ia)的化合物。通式(VII)的化合物和R4-H的反应可以在碱例如氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钠或氢氧化钾的存在下进行。而且，该反应可以在有机溶剂例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和甲苯中并且在室温或在40℃～100℃的温度下进行。
通式(Ia)的化合物和R1-X反应最终得到通式(I)的化合物。通式(Ia)的化合物和R1-X的反应可以在碱例如氢化钠或者叔丁醇钾的存在下进行。而且，该反应可以在有机溶剂例如四氢呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺中，并且在室温或在40℃～100℃的温度下进行。为了增加反应速率和/或反应产率，可以使用催化量的18-冠-6。
在其范围内，本发明还包括药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的任意如上所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学可接受的载体。通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用于预防和治疗哺乳动物包括人的胃肠道炎症疾病和胃酸相关的疾病，例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和佐林格-埃利森综合征。而且，本发明的化合物或其盐可以用于治疗其它需要胃抗分泌作用的胃肠道紊乱例如胃泌素瘤患者、急性上胃肠出血患者体内的。本发明的化合物或其盐还可以用于重病特别护理状态的患者，以及术前术后用于预防酸吸入和应激性溃疡。
本发明的组合物可以包括添加剂例如乳糖或玉米淀粉、润滑剂例如硬脂酸镁、乳化剂、助悬剂、稳定剂和等渗剂。如果需要，可以加入甜味剂和/或调味剂。
本发明的组合物可以口服或者胃肠外施用，包括静脉内、腹膜内、皮下、直肠和局部施用途径。因此，本发明的组合物可以配制成各种剂型例如片剂、胶囊、水溶液或悬液。在口服片剂的情况下，通常添加载体例如乳糖、玉米淀粉和润滑剂例如硬脂酸镁。在口服胶囊情况下，乳糖和/或干燥的玉米淀粉可以用作稀释剂。当需要口服水悬液时，活性成分可以和乳化剂和/或助悬剂组合。如果需要，可以添加某些甜味剂和/或调味剂。肌肉内、腹膜内、皮下和静脉内使用时，通常制备活性成分的灭菌溶液，并且应该适当调节和缓冲该溶液的pH。静脉内使用时，为了使制剂等渗，应该控制溶质的总浓度。本发明的组合物可以是包含药学上可接受的载体的水溶液的形式，例如盐水，pH水平为7.4。可以通过局部团注将该溶液引入到患者的肌肉内血流中。
可以以有效量范围从每日约0.1mg/kg到约500mg/kg向对象患者施用本发明的化合物。当然，可以根据患者的年龄、体重、敏感性或者症状改变该剂量。
下述实施例仅仅是为了详细说明目的而提供，而不是用于限制本发明的范围。
制备1.4-氯-2，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶步骤14-肼基-1H-吡啶-2-酮室温下，将2，4-二羟基吡啶(20.3g、183.0mmol)加入到2-甲氧基乙醇(400ml)和55％水合肼溶液(80ml)的混合物中。在搅拌下回流该反应混合物24h，然后减压浓缩。用乙醇重结晶所得剩余物得到白色固体的标题化合物(收率88.3％)。
TLC；二氯甲烷/甲醇＝10/1(v∶v)；Rf＝0.11H-NMR(CDCl3)δ10.30(brs，1H)，7.67(s，1H)，7.10(d，1H)，5.79(d，1H)，5.54(s，1H)，3.91(brs，2H)步骤24-(N’-仲亚丁基-肼基)-1H-吡啶-2-酮将步骤1制备的4-肼基-1H-吡啶-2-酮(20.1g、161.0mmol)和2-丁酮(21.6ml、241.0mmol)加入到乙醇(400ml)中。在搅拌下回流该反应混合物4h并冷却到0℃。过滤所得的沉淀然后用冷却的乙醇洗涤得到白色固体的标题化合物(收率75.0％)。
TLC；二氯甲烷/甲醇＝10/1(v∶v)；Rf＝0.31H-NMR(CDCl3)δ10.48(brs，1H)，9.05(s，1H)，7.03(d，1H)，6.00(d，1H)，5.65(s，1H)，2.18(q，2H)，1.97(s，3H)，0.99(t，3H)步骤32，3-二甲基-1，5-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮将步骤2制备的4-(N’-仲亚丁基-肼基)-1H-吡啶-2-酮(16.6g、92.6mmol)加入到二苯醚(200ml)中。在搅拌下回流该反应混合物5h并冷却到室温。搅拌下将正己烷(200ml)加入到该反应混合物中，然后过滤，用甲醇(20ml)重结晶所得的固体得到浅黄色固体的标题化合物(收率73.2％)。
TLC；乙酸乙酯(100％)；Rf＝0.21H-NMR(CDCl3)δ10.99(brs，1H)，10.55(brs，1H)，6.84(d，1H)，6.24(d，1H)，2.24(s，3H)，2.17(s，3H)步骤44-氯-2，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶将步骤3制备的2，3-二甲基-1，5-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(6.0g、37.0mmol)加入到氧氯化磷(230ml)中。在搅拌下回流该反应混合物6h，冷却到室温，然后减压浓缩。将所得剩余物溶解在甲醇(200ml)中。用甲醇中的饱和氨溶液碱化得到的溶液并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化所得的剩余物并用醚重结晶得到浅黄色固体的标题化合物(收率43.0％)。
TLC；乙酸乙酯/正己烷＝1/1(v∶v)；Rf＝0.41H-NMR(CDCl3)δ11.55(brs，1H)，7.82(d，1H)，7.25(d，1H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)制备2.3-苄基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶步骤14-[N’-(1-甲基-3-苯基-亚丙基)-肼基]-1H-吡啶-2-酮除了使用制备1中步骤1制备的4-肼基-1H-吡啶-2-酮(5.39g、43.1mmol)和苄基丙酮(9.70ml、64.6mmol)以外，根据制备1中步骤2的相同步骤，得到白色固体的标题化合物(收率66.5％)。该产物不需要进一步纯化而用于后续步骤。
步骤23-苄基-2-甲基-1，5-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮除了使用步骤1制备的4-[N’-(1-甲基-3-苯基-亚丙基)-肼基]-1H-吡啶-2-酮(7.30g、28.6mmol)以外，根据制备1中步骤3的相同步骤，得到白色固体的标题化合物(收率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.99(brs，1H)，10.55(brs，1H)，7.33(m，5H)6.86(d，1H)，6.25(d，1H)，5.10(s，2H)，2.25(s，3H)步骤33-苄基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶除了使用步骤2制备的3-苄基-2-甲基-1，5-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(4.82g、20.2mmol)以外，根据如制备1中步骤4的相同步骤，得到浅黄色固体的标题化合物(收率33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.54(brs，1H)，7.32(m，5H)，7.12(d，1H)，6.28(d，1H)，5.11(s，2H)，2.28(s，3H)制备3.4-氯-3-(3-氟苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶步骤14-[N’-(1-甲基-3-(3-氟苄基)-亚丙基)-肼基]-1H-吡啶-2-酮除了使用制备1中步骤1制备的4-肼基-1H-吡啶-2-酮(5.39g、43.1mmol)和3-氟苄基丙酮(9.82ml、65.1mmol)以外，根据制备1中步骤2的相同步骤，得到白色固体的标题化合物(收率63.4％)。该产物用于后续反应而不需进一步纯化。
步骤23-(3-氟苄基)-2-甲基-1，5-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮除了使用步骤1制备的4-[N，-(1-甲基-3-(3-氟苯基)-亚丙基)-肼基]-1H-吡啶-2-酮(7.23g、27.7mmol)以外，根据如制备1中步骤3的相同步骤，得到白色固体的标题化合物(收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.87(brs，1H)，10.43(brs，1H)，7.33(m，3H)7.22(s，1H)，6.86(d，1H)，6.25(d，1H)，5.10(s，2H)，2.25(s，3H)步骤34-氯-3-(3-氟苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶除了使用步骤2制备的3-(3-氟苄基)-2-甲基-1，5-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(4.92g、20.9mmol)以外，根据制备1中步骤4的相同步骤，得到浅黄色固体的标题化合物(收率32％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.43(brs，1H)，7.32(m，3H)，7.23(s，1H)，7.12(d，1H)，6.28(d，1H)，5.11(s，2H)，2.28(s，3H)制备4.3-烯丙基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶步骤14-[N’-(1-甲基-戊-4-烯亚基)-肼基]-1H-吡啶-2-酮除了使用制备1中步骤1制备的4-肼基-1H-吡啶-2-酮(5.39g、43.1mmol)和5-己烯-2-酮(7.41ml、64.6mmol)以外，根据制备1中步骤2的相同步骤，得到白色固体的标题化合物(收率71.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.33(brs，1H)，8.94 (brs，1H)，6.92(d，1H)，5.88(d，1H)，5.71(m，1H)，5.53(s，1H)，4.91(d，1H)，4.90(d，1H)，2.16(m，2+2H)，1.69(s，3H)步骤23-烯丙基-2-甲基-1，5-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮除了使用步骤1制备的4-[N’-(1-甲基-戊-4-烯亚基)-肼基]-1H-吡啶-2-酮(6.87g、30.7mmol)以外，根据制备1中步骤3的相同步骤，得到白色固体的标题化合物(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.80(brs，1H)，10.22(brs，1H)，6.61(d，1H)，6.02(d，1H)，5.74(m，1H)，4.71(d，1H)，4.64(d，1H)，3.28(d，2H)，1.94(s，3H)步骤33-烯丙基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶除了使用步骤2制备的3-烯丙基-2-甲基-1，5-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(4.31g、18.4mmol)以外，根据如制备1中步骤4的相同步骤，得到浅黄色固体的标题化合物(收率36％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.33(brs，1H)，6.43(d，1H)，6.11(d，1H)，5.74(m，1H)，4.72(d，1H)，4.65(d，1H)，3.22(d，2H)，1.95(s，3H)实施例1.2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶160℃下，搅拌制备1中制备的4-氯-2，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(1.49g、8.25mmol)和1，2，3，4-四氢异喹啉(4ml)的混合物12h，将反应混合物冷却到室温并用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化得到白色固体的标题化合物(收率77.1％)。
TLC；乙酸乙酯(100％)；Rf＝0.5
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(m，1H)，7.37(m，1H)，7.17(m，4H)，4.69(brs，2H)，3.87(brs，2H)，3.22(brs，2H)，2.45(s，3H)，2.32(s，3H)实施例2.2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐将实施例1中制备的2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(1.83g、6.59mmol)溶解在乙酸乙酯(10ml)中。用氯化氢气体饱和该反应混合物然后过滤得到白色固体的标题化合物(收率75.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.72(m，1H)，7.42(m，1H)，7.19(m，4H)，4.77(brs，2H)，3.92(brs，2H)，3.19 (brs，2H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)实施例3.2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐室温下，将氢化钠(60％、4.3mg、0.108mmol)加入到实施例1中制备的2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(15mg、0.054mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，然后搅拌该反应混合物30min。将2-溴乙基甲醚(0.056ml、0.06mmol)加入到该反应混合物中，然后室温下搅拌1h。用乙酸乙酯(10ml)稀释该反应混合物并用水(10ml)洗涤3次。用无水硫酸镁干燥分离的有机层，然后浓缩。将所得剩余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，用氯化氢气体饱和，然后过滤得到白色固体的标题化合物(收率58.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(brs，1H)，7.23(m，5H)，4.83(brs，2H)，4.31(brs，2H)，4.02(brs，2H)，3.57(m，2H)，3.25(m，5H)，2.40(s，3H)，2.34(s，3H)实施例4～31根据实施例3中的相同步骤，使用实施例1中制备的2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶，和烯丙基溴、苄基溴、碘甲烷、碘乙烷、1-碘丙烷、1-碘丁烷、2-溴丙烷、1-溴-2-甲基丙烷、1-溴-3-甲基丁烷、溴环丙烷、溴环戊烷、(溴甲基)环丙烷、(溴甲基)环丁烷、(溴甲基)环己烷、5-氯-1-戊炔、4-溴-2-甲基-2-丁烯、2-溴乙醇、溴甲基甲醚、2-溴乙基乙醚、2-甲氧基乙氧基甲基氯、2-溴甲基-1，3-二氧戊环、2-氟苄基氯、3-氟苄基氯、4-氟苄基氯、4-氯苄基氯、4-甲基苄基氯、4-甲氧基苄基氯或4-氯甲基-2-甲基-噻唑，制备实施例4～31中的标题化合物。
实施例4.1-烯丙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.11(brs，1H)，7.22(m，4H)，7.05(brs，1H)，5.96(brs，1H)，5.26(brs，1H)，4.80(m，5H)，4.05(brs，2H)，3.24(brs，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)；(收率52.3％)实施例5.1-苄基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.08(m，1H)，7.23(m，7H)，7.04(m，1H)，6.34(m，2H)，5.35(s，2H)，4.87(s，2H)，4.08(m，2H)，3.25(m，2H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)；(收率45.8％)实施例6.1，2，3-三甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.20(m，4H)，7.07(m，1H)，4.80(s，2H)，3.97(m，2H)，3.74(s，3H)，3.22(m，2H)，2.39(s，3H)，2.35(s，3H)；(收率69.7％)实施例7.1-乙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.11(m，1H)，7.20(m，4H)，7.07(m，1H)，4.82(s，2H)，4.18(q，2H)，4.02(t，2H)，3.23(t，2H)，2.39(s，3H)，2.34(s，3H)，1.39(t，3H)；(收率87.5％)实施例8.1-丙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.21(brs，5H)，4.85(brs，2H)，4.09(m，4H)，3.24(brs，2H)，2.41(s，3H)，2.36(s，3H)，1.84(brs，2H)，1.03(brs，3H)；(收率75.3％)实施例9.1-丁基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.09(m，1H)，7.22(brs，5H)，4.88(brs，2H)，4.11(m，4H)，3.26(brs，2H)，2.39(brs，6H)，1.83(brs，2H)，1.50(brs，2H)，1.05(brs，3H)；(收率83.0％)实施例10.2，3-二甲基-1-异丙基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.05(brs，1H)，7.22(brs，5H)，4.79(brs，3H)，4.00(brs，2H)，3.22(brs，2H)，2.42(s，3H)，2.33(s，3H)，1.65(brs，6H)；(收率59.6％)实施例11.2，3-二甲基-1-异丁基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.08(m，1H)，7.22(brs，4H)，7.06(brs，1H)，4.83(s，2H)，4.03(s，br，2H)，3.91(brs，2H)，3.23(brs，2H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，0.96(brs，6H)；(收率67.6％)实施例12.2，3-二甲基-1-(3-甲基丁基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.09(brs，1H)，7.22(brs，4H)，7.04(brs，1H)，4.82(s，2H)，4.10(m，2H)，4.01(brs，2H)，3.23(brs，2H)，2.38(s，3H)，2.33(s，3H)，1.71(m，1H)，1.61(m，2H)，1.02(d，6H)；(收率66.8％)实施例13.2，3-二甲基-1-环丙基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.33(brs，1H)，7.26(brs，5H)，4.74(brs，2H)，4.22(brs，1H)，3.29(brs，2H)，2.76 (brs，2H)，2.3 1(brs，6H)，1.59(brs，4H)；(收率85.3％)实施例14.2，3-二甲基-1-环戊基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.25(m，1H)，7.22(m，5H)，4.81(brs，2H)，4.64(brs，1H)，4.00(brs，2H)，3.47(m，2H)，2.5 1(m，4H)，2.3 1(s，3+3H)，1.79(m，4H)；(收率77.5％)
实施例15.2，3-二甲基-1-环丙基甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.22(m，4H)，7.08(m，1H)，4.83(s，2H)，4.03(m，4H)，3.23(t，2H)，2.41(s，3H)，2.35(s，3H)，1.15(m，1H)，0.64(m，2H)，0.38(m，2H)；(收率79.6％)实施例16.1-环丁基甲基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.08(brs，1H)，7.22(m，4H)，7.09(brs，1H)，4.82(s，2H)，4.12(d，2H)，4.02(t，2H)，3.22(t，2H)，2.72(m，1H)，2.38(s，3H)，2.33(s，3H)，2.05(m，2H)，1.89(m，2H)，1.78(m，2H)；(收率66.8％)实施例17.1-环己基甲基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.07(s，br，1H)，7.22(s，br，5H)，4.84(s，br，2H)，4.10(m，4H)，3.23(s，br，2H)，2.39(s，3H)，2.35(s，3H)，1.72(m，5H)，1.11(m，6H)；(收率69.3％)实施例18.2，3-二甲基-1-(戊-4-炔基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.09(brs，1H)，7.22(brs，5H)，4.86(brs，2H)，4.13(m，4H)，3.24(brs，2H)，2.45(m，2H)，2.31(s，3+3H)，1.88(m，1+2H)；(收率68.9％)实施例19.2，3-二甲基-1-(3-甲基丁-2-烯基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.07(brs，1H)，7.21(m，4H)，7.03(brs，1H)，5.06(brs，1H)，4.81(s，2H)，4.70(brs，2H)，4.00(brs，2H)，3.22(brs，2H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，1.86(s，3H)，1.75(s，3H)；(收率53.6％)实施例20.2，3-二甲基-1-(2-羟乙基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)δ7.78(brs，1H)，7.20(brs，5H)，4.74(brs，2H)，4.57(brs，2H)，3.92(m，4H)，3.19(brs，2H)，2.41(s，3H)，2.33(s，3H)；(收率65.3％)实施例21.2，3-二甲基-1-甲氧基甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.14(brs，1H)，7.22(m，5H)，7.08(m，1H)，5.45(s，2H)，4.84(s，2H)，4.03(t，2H)，3.31(s，3H)，3.23(t，2H)，2.44(s，3H)，2.35(s，3H)；(收率77.5％)实施例22.2，3-二甲基-1-(2-乙氧基乙基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.09(brs，1H)，7.22(m，5H)，4.82(s，2H)，4.31(brs，2H)，4.02(brs，2H)，3.70(brs，2H)，3.42(brs，2H)，3.23 (brs，2H)，2.41(s，3H)，2.34(s，3H)，1.11(s，3H)；(收率69.5％)实施例23.2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙氧基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.14(brs，1H)，7.22(m，5H)，5.59(s，2H)，4.83(s，2H)，4.03(t，2H)，3.54(brs，4H)，3.38(s，3H)，3.23(t，2H)，2.44(s，3H)，2.34(s，3H)；(收率58.3％)实施例24.2，3-二甲基-1-([1，3]-二氧戊环-2-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.06(brs，1H)，7.22(brs，5H)，5.24(brs，1H)，4.87(brs，2H)，4.15(brs，2H)，4.06(brs，2H)，3.86(brs，2H)，3.72(brs，2H)，3.11(brs，2H)，2.44(s，3H)，2.36(s，3H)；(收率68.3％)实施例25.2，3-二甲基-1-(2-氟苄基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ 8.09(m，1H)，7.21(m，6H)，7.05(m，2H)，6.54(m，1H)，5.39(s，2H)，4.86(s，2H)，4.06(t，2H)，3.24(t，2H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)；
(收率69.9％)实施例26.2，3-二甲基-1-(3-氟苄基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.06(m，1H)，7.22(m，5H)，7.01(m，2H)，6.73(d，1H)，6.61(d，1H)，5.35(s，2H)，4.87(s，2H)，4.07(t，2H)，3.25(t，2H)，2.39(s，3H)，2.3 1(s，3H)；(收率35.3％)实施例27.2，3-二甲基-1-(4-氟苄基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.08(m，1H)，7.21(m，4H)，7.03(m，3H)，6.92(m，2H)，5.32(s，2H)，4.86(s，2H)，4.06(t，2H)，3.24(t，2H)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H)；(收率88.5％)实施例28.2，3-二甲基-1-(4-氯苄基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.07(m，1H)，7.24(m，6H)，7.03(m，1H)，6.87(m，2H)，5.33(s，2H)，4.86(s，2H)，4.06(t，2H)，3.24(t，2H)，2.37(s，3H)，2.30(s，3H)；(收率45.6％)实施例29.2，3-二甲基-1-(4-甲基苄基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.08(m，1H)，7.23(m，4H)，7.12(d，2H)，7.03(d，1H)，6.82(d，2H)，5.30(s，2H)，4.85(s，2H)，4.05(t，2H)，3.24(t，2H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)；(收率86.5％)实施例30.2，3-二甲基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.07(m，1H)，7.22(m，4H)，7.06(d，1H)，6.86(m，4H)，5.28(s，2H)，4.85(s，2H)，4.05(t，2H)，3.78(s，3H)，3.24(t，2H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)；(收率75.9％)实施例31.2，3-二甲基-1-(2-甲基噻唑-4-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(m，1H)，7.22(m，4H)，7.06(d，1H)，6.86(m，4H)，5.28(s，2H)，4.85(s，2H)，4.05(t，2H)，3.78(s，3H)，3.24(t，2H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)；(收率69.2％)实施例32.2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶160℃下，搅拌制备1中制备的4-氯-2，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(1.16g、6.43mmol)和4-氟苄基胺(3ml、26.2mmol)的混合物12h，将反应混合物冷却到室温并用硅胶柱色谱(乙酸乙酯100％)纯化得到白色固体的标题化合物(收率83.2％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ7.33(brs，3H)，7.12(brs，2H)，6.95(brs，1H)，4.76(brs，2H)，2.31 (brs，6H)实施例33.2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐将实施例32中制备的2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(1.44g、5.34mmol)溶解在乙酸乙酯(10ml)中，用氯化氢气体饱和该反应混合物，然后过滤得到白色固体的标题化合物(收率82.5％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ7.44(brs，3H)，7.06(brs，2H)，6.90(brs，1H)，4.87(brs，2H)，2.33(brs，6H)实施例34.1，2，3-三甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐室温下，将氢化钠(60％、4.9mg、0.118mmol)加入到实施例32中制备的2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(20mg、0.065mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，然后搅拌该反应混合物30min。将碘甲烷(7.3μl、0.118mmol)加入到该反应混合物中，然后室温下搅拌1h。用乙酸乙酯(10ml)稀释该反应混合物并用水(10ml)洗涤3次。用无水硫酸镁干燥分离的有机层，然后浓缩。将所得剩余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，用氯化氢气体饱和，然后过滤得到白色固体的标题化合物(收率63.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.07-7.94(m，6H)，5.78(brs，1H)，5.15(brs，2H)，3.74(brs，3H)，2.37(brs，6H)实施例35～46根据如实施例34中的相同步骤，使用实施例32中制备的2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶，和碘乙烷、1-碘丙烷、烯丙基溴、2-溴丙烷、1-溴-2-甲基丙烷、(溴甲基)环丙烷、2-溴乙基甲醚、2-溴甲基-1，3-二氧戊环、苄基溴、2-氟苄基溴、3-氟苄基溴或4-氟苄基溴，制备实施例35～46中的标题化合物。
实施例35.2，3-二甲基-1-乙基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ7.80(brs，1H)，7.50(brs，2H)，7.07(brs，2H)，6.81(brs，1H)，5.84(brs，1H)，5.1 3(brs，2H)，4.11(brs，2H)，2.38(brs，3H)，2.34(brs，3H)，136(brs，3H)；(收率65.3％)实施例36.2，3-二甲基-1-丙基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ7.79(brs，1H)，7.50(brs，2H)，7.06(brs，2H)，6.80(brs，1H)，5.86(brs，1H)，5.12(brs，2H)，4.01(brs，2H)，2.38(brs，3H)，2.32(brs，3H)，1.76(brs，2H)，0.96(brs，3H)；(收率74.5％)实施例37.1-烯丙基-2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ7.75(brs，1H)，7.50(brs，2H)，7.06(brs，2H)，6.77(brs，1H)，5.97(m，2H)，5.23(m，3H)，4.79(m，3H)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H)；(收率55.8％)实施例38.2，3-二甲基-1-异丙基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ7.73(brs，1H)，7.49(brs，2H)，7.06(brs，2H)，6.96(brs，1H)，5.86(brs，1H)，5.12(brs，2H)，4.67(brs，1H)，2.36(brs，6H)，1.61(brs，6H)；(收率58.9％)
实施例39.1-异丁基-2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ7.73(brs，1H)，7.49(brs，2H)，7.06(brs，2H)，6.96(brs，1H)，5.86(brs，1H)，5.12(brs，2H)，4.67(brs，1H)，2.36(brs，6H)，1.61(brs，6H)；(收率75.3％)实施例40.1-环丙基甲基-2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ7.79(brs，1H)，7.50(brs，2H)，7.07(brs，2H)，6.81(brs，1H)，5.87(brs，1H)，5.12(brs，2H)，3.97(brs，2H)，2.39(brs，3H)，2.35(brs，3H)，1.12(brs，1H)，0.62(m，2H)，0.34(m，2H)；(收率65.5％)实施例41.2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ7.72(brs，1H)，7.50(brs，2H)，7.03(brs，2H)，6.85(brs，1H)，6.07(brs，1H)，5.10(brs，2H)，4.23(brs，2H)，3.63(brs，2H)，3.27(brs，3H)，2.41(brs，3H)，2.33(brs，3H)；(收率67.5％)实施例42.2，3-二甲基-1-([1，3]-二氧戊环-2-基甲基)-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ7.73(brs，1H)，7.56(brs，2H)，7.09(brs，2H)，6.97(brs，1H)，6.07(brs，1H)，5.07(brs，2H)，4.26(brs，2H)，3.71(m，4H)，2.38(brs，6H)；(收率53.6％)实施例43.1-苄基-2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ6.78-7.73(m，11H)，6.07(brs，1H)，5.28(brs，2H)，5.12(brs，2H)，2.42(brs，3H)，2.25(brs，3H)；(收率58.4％)实施例44.2，3-二甲基-1-(2-氟苄基)-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)δ7.78(brs，1H)，7.52(brs，2H)，7.31(brs，2H)，7.08(m，3H)，6.79(brs，1H)，6.53(brs，1H)，6.07(brs，1H)，5.32(brs，2H)，5.15(brs，2H)，2.43(brs，3H)，2.27(brs，3H)；(收率35.4％)实施例45.2，3-二甲基-1-(3-氟苄基)-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ7.78(brs，1H)，7.51(brs，2H)，7.30(m，1H)，7.07(m，2H)，7.00(m，1H)，6.73(m，2H)，6.59(m，1H)，5.95(brs，1H)，5.28(brs，2H)，5.13(brs，2H)，2.41(s，3H)，2.25(s，3H)；(收率87.5％)实施例46.2，3-二甲基-1-(4-氟苄基)-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ7.79(brs，1H)，7.5 1(brs，2H)，7.08(m，4H)，6.91(brs，2H)，6.78(brs，1H)，5.93(brs，1H)，5.26(brs，2H)，5.14(brs，2H)，2.41(brs，3H)，2.25(brs，3H)；(收率84.1％)实施例47.7-[N-苄基-N-(4-氟苄基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐用饱和碳酸氢钠溶液处理实施例34中制备的化合物(30mg、0.069mmol)得到1，2，3-三甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(25mg、0.068mmol)。将氢化钠(60％、4.2mg、0.102mmol)和苄基溴(0.063ml、0.086mmol)加入到1，2，3-三甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(25mg、0.068mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中，然后60℃下搅拌该反应混合物12h。用乙酸乙酯(20ml)稀释该反应混合物并用水(10ml)洗涤3次。分离有机层，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。将所得剩余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，用氯化氢气体饱和，然后过滤得到白色固体的标题化合物(收率83.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(brs，1H)，7.30(m，3H)，7.21(m，4H)，7.10(m，1H)，6.99(m，2H)，4.70(s，4H)，3.76(s，3H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)实施例48.7-[N，N-二-(4-氟苄基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐除了使用通过用饱和碳酸氢钠溶液处理实施例34的化合物得到的1，2，3-三甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶和4-氟苄基溴以外，根据实施例47的相同步骤，得到白色固体的标题化合物(收率49.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.06(brs，1H)，7.19(brs，5H)，7.02(brs，4H)，4.69(s，4H)，3.77(brs，3H)，2.47(s，3H)，2.42(s，3H)实施例49.7-[N-乙酰基-N-(4-氟苄基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐用饱和碳酸氢钠溶液处理实施例34中制备的化合物(20mg、0.061mmol)得到1，2，3-三甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(17mg、0.060mmol)。将三乙胺(0.013ml、0.090mmol)和乙酰氯(0.006ml、0.090mmol)加入到1，2，3-三甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(17mg、0.060mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中，然后室温下搅拌该反应混合物30min并减压浓缩。所得的剩余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，溶解在乙酸乙酯(1ml)中，然后用氯化氢气体饱和。过滤所得的沉淀得到白色固体的标题化合物(收率80.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.31(brs，1H)，7.51(brs，1H)，7.21(m，2H)，6.84(t，2H)，5.53(d，1H)，5.08(d，1H)，3.82(s，3H)，2.39(s，3H)，1.88(s，3H)，1.85(s，3H)实施例50～53根据实施例49中的相同步骤，使用异丁酰氯、苯甲酰氯、2-氯苯甲酰氯或苯氧基羰基氯代替乙酰氯，制备实施例50～53中的标题化合物。
实施例50.7-[N-异丁酰基-N-(4-氟苄基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.33(brs，1H)，7.58 (brs，1H)，7.21(brs，2H)，6.84 (brs，2H)，5.53(d，1H)，5.02(d，1H)，3.86(brs，3H)，2.39(s，3H)，2.17(brs，1H)，1.81(s，3H)，1.14(s，3H)，1.04(s，3H)；(收率53.8％)
实施例51.7-[N-苯甲酰基-N-(4-氟苄基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.28(brs，1H)，7.43(m，2H)，7.30(m，3H)，7.17(m，1H)，7.01(m，2H)，6.85(m，2H)，5.77(brs，1H)，5.31(d，1H)，3.62(brs，3H)，2.19(s，3H)，1.79(s，3H)；(收率45.6％)实施例52.7-[N-(2-氯苯甲酰基)-N-(4-氟苄基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.21(brs，1H)，7.46(m，5H)，7.11(m，2H)，6.76(m，2H)，5.30(brs，1H)，4.92(d，1H)，3.76(s，3H)，2.38(s，3H)，2.05(s，3H)；(收率52.3％)实施例53.7-[N-(4-氟苄基)-N-苯氧基羰基]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.29(brs，1H)，7.41(m，1H)，7.30(m，5H)，7.19(m，1H)，7.02(m，1H)，6.87(m，2H)，5.55(d，1H)，5.28(d，1H)，3.77(s，3H)，2.37(s，3H)，1.96(s，3H)；(收率62.3％)实施例54.3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶除了使用制备2中制备的3-苄基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶和1，2，3，4-四氢异喹啉以外，根据如实施例1的相同步骤，得到浅黄色固体的标题化合物(收率89.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.81(brs，1H)，7.67(brs，1H)，7.02-7.31(m，6H)，6.87(brs，2H)，6.47(m，1H)，4.52(brs，2H)，4.22(brs，2H)，3.87(brs，2H)，2.92(brs，2H)，2.39(s，3H)实施例55.3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐除了使用实施例54中制备的3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶以外，根据如实施例2的相同步骤，得到浅黄色固体的标题化合物(收率89.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.82(brs，1H)，7.55(brs，1H)，7.02-7.26(m，6H)，6.90(brs，2H)，6.44(m，1H)，4.55(brs，2H)，4.13(brs，2H)，3.84(brs，2H)，2.94(brs，2H)，2.42(s，3H)实施例56～69根据如实施例3中的相同步骤，使用实施例54中制备的3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶，和碘甲烷、碘乙烷、1-碘丙烷、烯丙基溴、1-溴-2-甲基丙烷、溴环丙烷、(溴甲基)环丙烷、2-溴乙基甲醚、2-溴乙醇、2-溴甲基-1，3-二氧戊环、苄基溴、2-氟苄基溴、3-氟苄基溴或4-氟苄基溴，制备实施例56～69中的标题化合物。
实施例56.3-苄基-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.15(brs，1H)，7.00-7.27(m，7H)，6.93(brs，2H)，6.40(m，1H)，4.58(brs，2H)，4.16(brs，2H)，3.83(brs，2H)，3.75(s，3H)，2.89(brs，2H)，2.32(s，3H)；(收率58.9％)实施例57.3-苄基-1-乙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1H-NMR(CDCl3)δ8.16(brs，1H)，7.00-7.27(m，7H)，6.92(brs，2H)，6.38(m，1H)，4.58(brs，2H)，4.26(brs，2H)，4.16(brs，2H)，3.94(brs，2H)，2.99(brs，2H)，2.32(s，3H)，1.53(brs，3H)；(收率98.0％)实施例58.3-苄基-1-丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.14(brs，1H)，7.00-7.27(m，7H)，6.89(brs，2H)，6.38(m，1H)，4.58(brs，2H)，4.16(brs，4H)，3.94(brs，2H)，2.99(brs，2H)，2.31(s，3H)，1.86(brs，2H)，1.02(brs，3H)；(收率75.6％)实施例59.1-烯丙基-3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(brs，1H)，6.89-7.26(m，9H)，6.38(d，1H)，5.94(m，1H)，5.28(d，1H)，4.83(m，3H)，4.59(brs，2H)，4.17(brs，2H)，3.95(brs，2H)，2.99(brs，2H)，2.28(s，3H)；(收率79.1％)实施例60.3-苄基-1-异丁基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.12(brs，1H)，6.90-7.26(m，9H)，6.41(m，1H)，4.63(brs，2H)，4.17(brs，2H)，4.00(brs，4H)，3.01(brs，2H)，2.32(brs，3+1H)，1.03(brs，6H)；(收率80.1％)实施例61.3-苄基-1-环丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ7.82(brs，1H)，6.91-7.20(m，9H)，6.43(m，1H)，4.55(brs，2H)，4.12(brs，3H)，3.83(brs，2H)，2.94(brs，2H)，2.41(s，3H)，1.70(brs，4H)；(收率82.5％)实施例62.3-苄基-1-环丙基甲基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.16(brs，1H)，6.92-7.24(m，9H)，6.39(m，1H)，4.59(brs，2H)，4.17(m，4H)，3.95(brs，2H)，2.99(brs，2H)，2.33(s，3H)，1.24(m，1H)，0.69(brs，2H)，0.42(brs，2H)；(收率83.5％)实施例63.3-苄基-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.13(brs，1H)，6.90-7.25(m，9H)，6.39(m，1H)，4.57(brs，2H)，4.36(brs，2H)，4.16(brs，2H)，3.93(brs，2H)，3.71(brs，2H)，3.31(s，3H)，2.98(brs，2H)，2.32(s，3H)；(收率87.0％)实施例64.3-苄基-1-(2-羟乙基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.16(brs，1H)，6.92-7.33(m，9H)，6.37(m，1H)，4.58(brs，2H)，4.42(brs，4H)，4.16(brs，2H)，3.51(brs，2H)，2.99(brs，2H)，2.33(s，3H)；
(收率86.3％)实施例65.3-苄基-1-([1，3]-二氧戊环-2-基甲基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.12(brs，1H)，6.88-7.22(m，9H)，6.43(m，1H)，5.26(brs，1H)，4.58(brs，2H)，4.39(brs，2H)，4.16(brs，2H)，3.93(brs，2H)，3.85(brs，2H)，3.68(brs，2H)，2.98(brs，2H)，2.45(s，3H)；(收率74.9％)实施例66.1，3-二苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.13(brs，1H)，6.92-7.36(m，14H)，6.40(m，1H)，5.42(brs，2H)，4.62(brs，2H)，4.19(brs，2H)，3.97(brs，2H)，3.00(brs，2H)，2.34(s，3H)；(收率85.3％)实施例67.3-苄基-1-(2-氟苄基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.12(brs，1H)，6.92-7.35(m，12H)，6.61(brs，1H)，6.40(m，1H)，5.46(brs，2H)，4.62(brs，2H)，4.19(brs，2H)，3.98(brs，2H)，3.01(brs，2H)，2.27(s，3H)；(收率78.6％)实施例68.3-苄基-1-(3-氟苄基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.13(brs，H)，7.34(brs，2H)，7.15(m，4H)，7.03(brs，3H)，6.85(brs，2H)，6.76(brs，1H)，6.66(brs，1H)，6.42(brs，1H)，5.42(brs，2H)，4.64(brs，2H)，4.20(brs，2H)，4.00(brs，2H)，3.02(brs，2H)，2.25(s，3H)；(收率81.1％)实施例69.3-苄基-1-(4-氟苄基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ8.13(brs，1H)，6.91-7.24(m，13H)，6.39(m，1H)，5.40(brs，2H)，4.62(brs，2H)，4.19(brs，2H)，3.98(brs，2H)，3.01(brs，2H)，2.23(s，3H)；(收率88.8％)实施例70.3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶钠将氢化钠(4.56mg、0.19mmol)加入到实施例54中制备的3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(70mg、0.19mmol)在无水四氢呋喃(3ml)中的溶液中，然后室温下搅拌该反应混合物1h。减压浓缩该反应混合物并重结晶得到白色固体的标题化合物(收率75.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.82(brs，1H)，7.55(brs，1H)，7.02-7.26(m，6H)，6.90(brs，2H)，6.44(m，1H)，4.55(brs，2H)，4.13(brs，2H)，3.84(brs，2H)，2.94(brs，2H)，2.42(s，3H)实施例71.3-苄基-2-甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐将碳酸铯(85mg、0.26mmol)、(S)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1-联二萘(11mg、0.020mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8mg、0.009mmol)和4-氟苄基胺(0.035ml、0.26mmol)加入到制备2中制备的3-苄基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(50mg、0.17mmol)在甲苯(3ml)中的溶液中，搅拌下回流该反应混合物2天。将反应混合物冷却到室温，过滤，然后减压浓缩。所得的剩余物用硅胶柱色谱纯化，溶解在乙酸乙酯(2ml)中，然后用氯化氢气体饱和。过滤所得的沉淀得到白色固体的标题化合物(收率35.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.62(m，2H)，7.44(m，3H)，7.25(m，6H)，4.92(d，2H)，4.54(s，2H)，2.57(s，3H)实施例72.3-苄基-1，2-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐用饱和碳酸氢钠溶液处理实施例71中制备的化合物(25mg、0.066mmol)得到3-苄基-2-甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(22mg、0.065mmol)。室温下，将氢化钠(60％、4.9mg、0.118mmol)加入到3-苄基-2-甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(22mg、0.065mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，然后搅拌该反应混合物30min。将碘甲烷(0.007ml、0.118mmol)加入到该反应混合物中，然后室温下搅拌1h。用乙酸乙酯(10ml)稀释该反应混合物并用水(10ml)洗涤3次。用无水硫酸镁干燥分离的有机层，然后浓缩。将所得剩余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，用氯化氢气体饱和，然后过滤得到白色固体的标题化合物(收率52.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.77(m，2H)，7.32(m，3H)，7.28(m，6H)，4.96(d，2H)，4.47(s，2H)，3.43(brs，3H)，2.57(s，3H)实施例73.3-苄基-2-甲基-4-(4-氯苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐将碳酸铯(85mg、0.26mmol)、(S)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1-联二萘(11mg、0.020mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8mg、0.009mmol)和4-氯苄基胺(0.032ml、0.26mmol)加入到制备2中制备的3-苄基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(50mg、0.17mmol)在甲苯(3ml)中的溶液中，搅拌下回流该反应混合物2天。将反应混合物冷却到室温，过滤，然后减压浓缩。所得的剩余物用硅胶柱色谱纯化，溶解在乙酸乙酯(2ml)中，然后用氯化氢气体饱和。过滤所得的沉淀得到白色固体的标题化合物(收率42.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(m，2H)，7.36(m，3H)，7.22(m，6H)，4.95(d，2H)，4.49(s，2H)，2.52(s，3H)实施例74.3-苄基-1，2-二甲基-4-(4-氯苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐用饱和碳酸氢钠溶液处理实施例73中制备的化合物(30mg、0.12mmol)得到3-苄基-2-甲基-4-(4-氯苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(24mg、0.065mmol)。室温下，将氢化钠(60％、4.9mg、0.118mmol)加入到3-苄基-2-甲基-4-(4-氯苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(24mg、0.065mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，然后搅拌该反应混合物30min。将碘甲烷(0.007ml、0.118mmol)加入到该反应混合物中，然后室温下搅拌1h。用乙酸乙酯(10ml)稀释该反应混合物并用水(10ml)洗涤3次。用无水硫酸镁干燥分离的有机层，然后浓缩。将所得剩余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，用氯化氢气体饱和，然后过滤得到白色固体的标题化合物(收率58.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.87(m，2H)，7.34(m，3H)，7.23(m，6H)，4.86(d，2H)，4.36(s，2H)，3.47(brs，3H)，2.54(s，3H)实施例75.3-苄基-2-甲基-4-(4-氟苄氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐将碳酸铯(93mg、0.28mmol)、(S)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1-联二萘(12mg、0.021mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9mg、0.010mmol)和4-氟苄基醇(0.031ml、0.28mmol)加入到制备2中制备的3-苄基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(50mg、0.17mmol)在甲苯(3ml)中的溶液中，搅拌下回流该反应混合物2天。将反应混合物冷却到室温，过滤，然后减压浓缩。所得的剩余物用硅胶柱色谱纯化，然后在正己烷(5ml)中重结晶。将所得固体溶解在乙酸乙酯(2ml)中，用氯化氢气体饱和，然后过滤得到白色固体的标题化合物(收率42.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(bs，1H)，7.33(m，3H)，7.16(m，4H)，6.97(m，2H)，6.87(m，1H)，5.72(s，2H)，4.06(s，2H)，2.49(s，3H)实施例76.3-苄基-1，2-二甲基-4-(4-氟苄氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐用饱和碳酸氢钠溶液处理实施例75中制备的化合物(27mg、0.066mmol)得到3-苄基-2-甲基-4-(4-氟苄氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(23mg、0.065mmol)。室温下，将氢化钠(60％、4.9mg、0.118mmol)加入到3-苄基-2-甲基-4-(4-氟苄氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(23mg、0.065mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，然后搅拌该反应混合物30min。将碘甲烷(0.007ml、0.118mmol)加入到该反应混合物中，然后室温下搅拌1h。用乙酸乙酯(10ml)稀释该反应混合物并用水(10ml)洗涤3次。用无水硫酸镁干燥分离的有机层，然后浓缩。将所得剩余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，用氯化氢气体饱和，然后过滤得到白色固体的标题化合物(收率59.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.62(brs，1H)，7.31(m，3H)，7.12(m，4H)，6.88(m，2H)，6.85(m，1H)，5.71(s，2H)，4.08(s，2H)，3.43(brs，3H)，2.45(s，3H)
实施例77.3-苄基-2-甲基-4-(4-氯苄氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐将碳酸铯(93mg、0.28mmol)、(S)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1-联二萘(12mg、0.021mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9mg、0.010mmol)和4-氯苄基醇(0.039ml、0.28mmol)加入到制备2中制备的3-苄基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(50mg、0.17mmol)在甲苯(3ml)中的溶液中。搅拌下回流该反应混合物2天。将反应混合物冷却到室温，过滤，然后减压浓缩。所得的剩余物用硅胶柱色谱纯化，然后在正己烷(3ml)中重结晶。将所得的固体溶解在乙酸乙酯(2ml)中，用氯化氢气体饱和，然后过滤得到白色固体的标题化合物(收率41.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.68(brs，1H)，7.22(m，3H)，7.11(m，4H)，6.99(m，2H)，6.75(m，1H)，5.72(s，2H)，4.02(s，2H)，2.42(s，3H)实施例78.3-苄基-1，2-二甲基-4-(4-氯苄氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐用饱和碳酸氢钠溶液处理实施例77中制备的化合物(30mg、0.066mmol)得到3-苄基-2-甲基-4-(4-氯苄氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(24mg、0.065mmol)。室温下，将氢化钠(60％、4.9mg、0.118mmol)加入到3-苄基-2-甲基-4-(4-氯苄氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(24mg、0.065mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，然后搅拌该反应混合物30min。将碘甲烷(0.007ml、0.118mmol)加入到该反应混合物中，然后室温下搅拌1h。用乙酸乙酯(10ml)稀释该反应混合物并用水(10ml)洗涤3次。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将所得剩余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，用氯化氢气体饱和，然后过滤得到白色固体的标题化合物(收率57.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.61(brs，1H)，7.33(m，3H)，7.19(m，4H)，6.82(m，2H)，6.77(m，1H)，5.65(s，2H)，4.01(s，2H)，3.41(brs，3H)，2.46(s，3H)实施例79.3-(3-氟苄基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐除了使用制备3中制备的4-氯-3-(氟苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶和1，2，3，4-四氢异喹啉以外，根据实施例1和2的相同步骤，得到浅黄色固体的标题化合物(收率88.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.81(brs，1H)，7.52(brs，1H)，7.26(m，3H)，7.10(s，1H)，6.90(brs，2H)，6.41(m，1H)，4.52(brs，2H)，4.22(brs，2H)，3.65(brs，2H)，2.89(brs，2H)，2.41(s，3H)实施例80.3-(3-氟苄基)-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐用饱和碳酸氢钠溶液处理实施例79中制备的化合物(25mg、0.055mmol)得到3-(3-氟苄基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(17mg、0.054mmol)。室温下，将氢化钠(60％、4.3mg、0.108mmol)加入到3-(3-氟苄基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(17mg、0.054mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，然后搅拌该反应混合物30min。将碘甲烷(0.004ml、0.06mmol)加入到该反应混合物中，然后室温下搅拌1h。用乙酸乙酯(10ml)稀释该反应混合物并用水(10ml)洗涤3次。用无水硫酸镁干燥分离的有机层，然后浓缩。将所得剩余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，用氯化氢气体饱和，然后过滤得到白色固体的标题化合物(收率51.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(m，1H)，7.20(m，2H)，7.11(m，1H)，7.07(m，1H)，4.77(s，2H)，3.97(m，2H)，3.72(s，3H)，3.21(m，2H)，2.41(s，3H)，2.32(s，3H)实施例81.3-烯丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐除了使用制备4中制备的3-烯丙基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶和1，2，3，4-四氢异喹啉以外，根据实施例1和2的相同步骤，得到浅黄色固体的标题化合物(收率77.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ6.45(d，1H)，6.10(d，1H)，5.66(m，1H)，4.71(d，1H)，4.63(d，1H)，4.22(brs，2H)，3.65(brs，2H)，3.22(d，2H)，2.89(brs，2H)，1.95(s，3H)实施例82.3-烯丙基-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐用饱和碳酸氢钠溶液处理实施例81中制备的化合物(20mg、0.056mmol)得到3-烯丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(14mg、0.054mmol)。室温下，将氢化钠(60％、4.3mg、0.108mmol)加入到3-烯丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(14mg、0.054mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，然后搅拌该反应混合物30min。将碘甲烷(0.004ml、0.06mmol)加入到该反应混合物中，然后室温下搅拌1h。用乙酸乙酯(10ml)稀释该反应混合物并用水(10ml)洗涤3次。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将所得剩余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，用氯化氢气体饱和，然后过滤得到白色固体的标题化合物(收率42.3％)。
1H-NMR(CDC13)δ6.45(d，1H)，6.10(d，1H)，5.66(m，1H)，4.71(d，1H)，4.63(d，1H)，4.22(brs，2H)，3.65(brs，2H)，3.22(d，2H)，2.89(brs，2H)，2.55(s，3H)，1.95(s，3H)试验实施例1.对质子泵(H+/K+-ATP酶)活性的抑制作用1-1.胃质子泵囊泡的制备用载玻片刮猪的含有壁细胞和消化细胞的胃底区(fundicregion)。将收集的细胞混悬在10ml的0.25M蔗糖缓冲液中并用紧密配合的特氟隆-玻璃匀浆器匀化。8,000rpm下将该匀浆离心35min，除去丸形团块。进一步在25,000rpm下将上清液离心75min。将所得的丸形团块再次混悬在蔗糖缓冲液(10ml)中，然后将悬液置于由0.25M蔗糖缓冲液和含有9％Ficoll(w/w)的分离介质组成的非连续密度梯度中。100,000xg下离心3小时15min后，收集蔗糖缓冲液和Ficoll溶液的界面处的物质，然后100,000xg下离心40min。将所得的丸形团块再次混悬在1ml的5mM Hepes/Tris缓冲液(pH6.1)中。冻干该物质并储存在-70℃，用作质子泵体外酶反应分析的酶源。
1-2.质子泵(H+/K+-ATP酶)活性的抑制作用的测量用96-孔板评价本发明的化合物的对质子泵活性的抑制作用。在本分析中，基于含有K+和不合有K+的H+/K+-ATP酶活性的活性差计算K+特异性H+/K+-ATP酶活性。在96-孔板中，将缓冲液中的1％二甲基亚砜(DMSO)加入到阴性和阳性对照组中，将缓冲液中本发明的稀释化合物加入到试验组中。室温下，在100μl反应体积中进行所有的分析，在使用之前，将猪胃囊泡保存在冰中。反应开始时，将含有1％DMSO的10μl反应缓冲液加入到阴性和阳性对照组和每个化合物浓度的试验组中。然后在各种浓度试验化合物的存在下，预培养在5mMPipes/Tris缓冲液(pH6.1)中的冻干囊泡。培养5min后，分别将阴性和阳性缓冲液加入到前面的反应混合物中。将作为底物的ATP加入到反应缓冲液中，37℃下，培养30min。添加比色试剂(2X孔雀石绿、1X钼酸铵、1X聚乙烯醇、2X H2O)终止酶活性，使用微孔读数板(GeniosPro、TECAN)在620nm处检测该反应中一磷酸盐(Pi)的量。将含有K+和不含有K+的Pi产量差视为K+激发的H+/K+-ATP酶活性。使用Litchfield-Wilicoxon法(J.Pharmacol.Exp.Ther.(1949)96，99)从化合物的每个％抑制值计算试验化合物的IC50。结果如表1所示。
表1
如表1所示，本发明的化合物对胃的H+/K+-ATP酶具有极好的抑制作用。
试验实施例2.对幽门结扎大鼠的基础胃酸分泌的抑制作用根据Shay’s大鼠模型进行本发明的化合物对基础胃酸分泌的抑制作用(Shay，H.，et al.，1945，gastroenterology，5，43-61)。将雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(200±10g体重)分成3组(n＝5)，自由饮水下，禁食24h。对照组单独口服施用0.5％甲基纤维素，其它组在幽门结扎前1h，口服施用1、3和10mg/kg/5ml剂量的混悬在0.5％甲基纤维素溶液中的试验化合物。
醚麻醉下，切开大鼠腹部，然后结扎幽门。结扎后5h，处死动物，收集胃内容物。1,000xg下将收集的内容物离心10min得到胃液。通过0.01N NaOH体积(ueq/ml)自动滴定胃液到pH7.0，检测酸的总产量，使用Litchfield-Wilicoxon法计算试验化合物的ED50。通过下述公式计算％抑制活性，结果如表2所示。
试验化合物的％抑制活性＝(对照组的酸的总产量-试验化合物处理组的酸的总产量)/对照组的酸的总产量×100表2.
如表2所示，本发明的化合物对幽门结扎大鼠的基础胃酸分泌具有有效的抑制活性。
试验实施例3.对猪胃H+/K+-ATP酶的可逆性抑制3-1.胃囊泡的制备使用Sacconmani等人的方法(Saccomani G，Stewart HB，Shqw D，Lewin M and Sachs G，Characterization of gastric mucosal membranes.IX.Fraction and purification of K-ATPase-containing vesicles by zonalcentrifugation and free-flow electrophoresis techinque.Biochem.Biophy.Acta.(BBA)-Biomembranes 465，311-330，1977.)从猪基底粘膜制备胃囊泡。冻干该物质并在-70℃中储存。使用牛血清白蛋白作为标准物，通过Bradford法测定胃囊泡的蛋白含量(Bradford MM，A rapid andsensitive method for the quantitation of microgram quantities ofprotein utilizing the principle of protein-dye binding.Anal Biochem.72，248-254，1976)。
3-2.猪胃的H+/K+-ATP酶的可逆性抑制作用的测定在试验化合物具有50％质子泵抑制的浓度下，使用一步比色测定法，通过ATP释放的无机磷酸盐检测猪微粒体(冻干囊泡)的H+/K+-ATP酶活性(Chan KM，Delfert D，and Junger KD，A directcolorimetric assay for Ca2+-stimulated-ATPase activity.Anal Biochem，157，375-380，1986)。根据Washout法考察试验化合物对H+/K+-ATP酶的作用模式(Beil W，Staar U，and Sewing KF，Substitutedthieno[3，4-d]imidazoles，a novel group of H+/K+-ATPase inhibitors.Differentiation of their inhibition characteristics from those ofom eprazole.Eur.J.Pharmacol，187，455-67，1990)。
在试验化合物(实施例55的化合物)以具有50％质子泵抑制的浓度的存在下，预培养在5mM Pipes/Tris缓冲液溶液中的冻干囊泡。在前述反应缓冲液中添加2mM MgCl2、50mM KCl、5μM凡林霉素和0.5mM ATP，然后在37℃下培养30min。使用比色测定法检测H+/K+-ATP酶活性，然后在100,000xg下，将试验样品离心1h。囊泡以丸形团块形式存在于试验样品中。将其上清液用不含有试验化合物的相同缓冲液代替。室温下，将试验样品预培养5min，然后在37℃下进一步培养30min。同样使用比色测定法检测H+/K+-ATP酶活性。分析清洗前和清洗后试验样品中H+/K+-ATP酶活性，与未处理组的那些进行对比。
结果，实施例55的化合物在清洗前抑制H+/K+-ATP酶活性的50％，在清洗后不抑制H+/K+-ATP酶活性；清洗后，实施例55的化合物的胃H+/K+-ATP酶活性完全恢复到未处理组的水平。这些结果证明通式(I)的化合物显示可逆的胃H+/K+-ATP酶抑制作用。
权利要求
1.通式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐 其中R1是氢；任选用一个或多个选自C1-C5烷氧基、羟基、C3-C7环烷基、C1-C3烷基-噻唑基和1，3-二氧戊环基的取代基取代的直链或支链C1-C6烷基；直链或支链C2-C6烯基；直链或支链C2-C6炔基；C3-C7环烷基；或任选用一个或多个选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代的苄基，R2是氢或者直链或支链C1-C6烷基，R3是氢；直链或支链C1-C6烷基；直链或支链C2-C6烯基；或任选用卤素单或多取代的苄基，和R4是1，2，3，4-四氢异喹啉基；任选用卤素单或多取代的苄氧基；或用一个或两个选自氢、直链或支链C1-C5烷基羰基、苯氧羰基、任选用卤素单或多取代的苄基和任选用卤素单或多取代的苯甲酰基的取代基取代的氨基。
2.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1是氢；直链或支链C1-C6烷基；用一个或多个选自甲氧基、乙氧基、羟基、环丙基、环丁基、环己基、甲基噻唑基和1，3-二氧戊环基的取代基取代的C1-C3烷基；直链或支链C2-C6烯基；直链或支链C2-C6炔基；环丙基；环戊基；或者任选用一个或多个选自卤素、甲基和甲氧基的取代基取代的苄基，R2是直链或支链C1-C3烷基，R3是氢；直链或支链C1-C3烷基；直链或支链C2-C5烯基；或者任选用卤素单或多取代的苄基，和R4是1，2，3，4-四氢异喹啉基；任选用卤素单或多取代的苄氧基；或用一个或两个选自氢、直链或支链C1-C5烷基羰基、苯氧羰基、任选用卤素单或多取代的苄基和任选用卤素单或多取代的苯甲酰基的取代基取代的氨基。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-烯丙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-苄基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1，2，3-三甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-乙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-丙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-丁基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-异丙基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-异丁基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(3-甲基丁基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-环丙基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-环戊基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-环丙基甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-环丁基甲基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-环己基甲基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(戊-4-炔基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(3-甲基丁-2-烯基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-羟乙基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-甲氧基甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-乙氧基乙基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙氧基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-([1，3]-二氧戊环-2-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-氟苄基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(3-氟苄基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(4-氟苄基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(4-氯苄基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(4-甲基苄基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-甲基噻唑-4-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1，2，3-三甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-乙基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-丙基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-烯丙基-2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-异丙基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-异丁基-2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-环丙基甲基-2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-([1，3]-二氧戊环-2-基甲基)-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-苄基-2，3-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-氟苄基)-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(3-氟苄基)-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(4-氟苄基)-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；7-[N-苄基-N-(4-氟苄基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；7-[N，N-二-(4-氟苄基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；7-[N-乙酰基-N-(4-氟苄基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；7-[N-异丁酰基-N-(4-氟苄基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；7-[N-苯甲酰基-N-(4-氟苄基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；7-[N-(2-氯苯甲酰基)-N-(4-氟苄基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；7-[N-(4-氟苄基)-N-苯氧羰基]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-乙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-烯丙基-3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-异丁基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-环丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-环丙基甲基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-(2-羟乙基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-([1，3]-二氧戊环-2-基甲基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1，3-二苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-(2-氟苄基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-(3-氟苄基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-(4-氟苄基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶钠；3-苄基-2-甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1，2-二甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-2-甲基-4-(4-氯苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1，2-二甲基-4-(4-氯苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-2-甲基-4-(4-氟苄氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1，2-二甲基-4-(4-氟苄氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-2-甲基-4-(4-氯苄氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1，2-二甲基-4-(4-氯苄氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-(3-氟苄基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-(3-氟苄基)-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-烯丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；和3-烯丙基-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐。
4.根据权利要求3的化合物或者其药学上可接受的盐，其选自2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1，2，3-三甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1-乙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；2，3-二甲基-1-(2-羟乙基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-乙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-环丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-1-([1，3]-二氧戊环-2-基甲基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；1，3-二苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶钠；和3-苄基-2-甲基-4-(4-氟苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐。
5.根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其是3-苄基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐或3-苄基-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐。
6.一种制备通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括(a)将亚硝酸钠溶液加入到通式(II)的化合物中，随后用氯化锡还原所得的产物，得到通式(III)的化合物；(b)使通式(III)的化合物和通式(IV)的化合物反应得到通式(V)的化合物；(c)进行通式(V)的化合物的环化反应，得到通式(VI)的化合物；(d)卤化通式(VI)的化合物，得到通式(VII)的化合物；(e)使通式(VII)的化合物和R4-H反应，得到通式(Ia)的化合物；和(f)使通式(Ia)的化合物和R1-X反应，得到通式(I)的化合物 其中，R1、R2、R3和R4与权利要求1中所限定的相同并且X是卤素。
7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的任意根据权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明提供新颖的吡咯并[3，2－c]吡啶衍生物或者其药学上可接受的盐、其制备方法和含有其的组合物。本发明的吡咯并[3，2－c]吡啶衍生物或者其药学上可接受的盐具有极好的质子泵抑制作用并具有达到可逆的质子泵抑制作用的能力。
文档编号C07D471/04GK101018788SQ200580029382
公开日2007年8月15日 申请日期2005年9月3日 优先权日2004年9月3日
发明者金在圭, 安秉乐, 李赫雨, 尹锡湲, 尹永爱, 金东勋, 琴世薰, 申瑛娥, 姜熙日, 崔龙(已死亡) 申请人:株式会社柳韩洋行