专利名称：一种制备托拉塞米中间体及其类似物的方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及托拉塞米中间体及其类似物的制备方法。
背景技术：
托拉塞米是一种新的速效、强效、长效髓袢利尿药，并在DE2516025(实施例71)公开为1-异丙基-3-[(间甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲。除了利尿功能外，它还具有抗高血压的功效。
托拉塞米、托拉塞米中间体和托拉塞米衍生物的合成阐述在以下参考文献中DE2516025；Delarge，J.Ann Pharm.Fr.31，467-474(1973)；Delarge，Mem.Acad.R.Med.Belg.47(3)，131-210(1974)；Delarge，J.Ann Pharm.Fr.36，369-380(1978)；Iyakuhin Kenkyu，25(9)，734-750(1994)；EP618209；US2516025；US6674794；US4244950均有报道。一般采用的制备方法如下 CN01806834.0公开了由III制备IV的方法；CN200410078738.6公开了由V制备VI的方法。中间体V是制备托拉塞米的重要中间体，可以由(3-氨磺酰-4-氯)吡啶(IV)和间氨基甲苯反应制得，在现有文献报道中，这一步反应通常用Ullmann反应，铜粉作催化剂，反应完后水蒸气蒸馏回收多余的间氨基甲苯，然后过滤，脱色，调pH。用水蒸气蒸馏耗能较大，且费时费力。所得的产品往往会含有少量的铜离子，需反复酸碱纯化才能得到理想的产物，且总收率较低，约为30～60％。
发明内容
本发明公开了一种制备化合物X及其类似物的方法，选用适当的溶剂，在相对温和的温度下反应，不用铜粉，避免纯化困难，且能得到高产率和高纯度的产物，该方法适用于大规模的生产过程。
本发明的制备方法如下制备通式X化合物的方法，包括将式XI化合物与式IV化合物反应， 其特征是反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜其中R是C1～C4的烷基或三氟甲基。
上述制备方法，其中反应溶剂选自乙醇、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
上述制备方法，其中反应在50℃～150℃下进行。优选75℃～120℃。
上述制备方法，还包括回收溶剂，加水，有机溶剂萃取，水层加入活性炭脱色，用酸调pH6～7，析晶。
萃取用的有机溶剂优选自乙醚、异丙醚、叔丁基甲醚、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。更优选异丙醚或氯仿。
其中水加入的量为化合物IV重量的5～30倍，优选15～25倍。更优选8～12倍。
反应时间为2～10小时，优选4～8小时。
本发明的制备方法，其中R优选甲基或三氟甲基。
按照本发明的方法，将R分别是C1～C4的烷基、三氟甲基的化合物和间氨基甲苯(IV)混合后加入合适的有机溶剂。优选的，R是甲基，三氟甲基。合适的有及溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。当R为甲基时，优选的溶剂是乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺。优选的加入的溶剂重量为化合物(XI)重量的8～12倍。然后搅拌加热，直到反应完成。优选的反应温度为75℃～120℃，反应时间为4～8小时。可通过TLC(展开剂为乙酸乙酯∶甲醇∶冰醋酸＝90∶5∶5)检测以判断反应是否完成。当反应完成后，减压回收溶剂。然后加入水搅拌。优选的加入水的量为化合物(IV)重量的15～25倍。再加入NaOH溶液调pH11～12。加入有机溶剂萃取，合适的有及溶剂包括乙醚、异丙醚、叔丁基甲醚、二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯。优选的萃取溶剂是异丙醚或氯仿。水层加入活性炭脱色后用酸调pH6～7，析晶。可用的酸为盐酸和硫酸。优选的酸为2％～38％的盐酸。更优选的酸为10％的盐酸。过滤，水洗，烘干，可得到含量95％以上的3-氨磺酰-4-(3’-甲基苯基)氨基吡啶及其类似物，收率85％以上。再酸碱精制，可得到含量98％以上的产品。
本发明的制备方法操作简单，反应条件温和，产品纯度好，收率高。
具体实施例方式
实施例13-氨磺酰-4-(3’-甲基苯基)氨基吡啶的合成在一个装有机械搅拌器、冷凝器、温度计的1000mL三颈瓶中，加入(3-氨磺酰-4-氯)吡啶20g(0.104mol)、间氨基甲苯27.8g(0.26mol)和正丁醇400g，搅拌，加热控制内温95～105℃反应5h。减压回收溶剂。搅拌下趁热加入水。降温至30℃下加入8％氢氧化钠，使之溶清(pH12)。降温至20℃用120g异丙醚提取分层，水层再用60g×2次提取。水层加活性炭脱色15分钟过滤，滤饼用少量水洗，合并洗滤液，降温至5～10℃用10％盐酸溶液调节pH至7，搅拌30分钟。过滤，滤饼用冰水洗涤3次，80℃烘干得类白色固体24.3g，收率88.7％。
实施例23-氨磺酰-4-(3’-甲基苯基)氨基吡啶的合成在一个装有机械搅拌器、冷凝器、温度计的1000mL三颈瓶中，加入(3-氨磺酰-4-氯)吡啶20g(0.104mol)、间氨基甲苯27.8g(0.26mol)和N，N-二甲基甲酰胺400g，搅拌，加热控制内温95～105℃反应5h。减压回收溶剂。搅拌下趁热加入水。降温至30℃下加入8％氢氧化钠，使之溶清(pH12)。降温至20℃用120g异丙醚提取分层，水层再用60g×2次提取。水层加活性炭脱色15分钟过滤，滤饼用少量水洗，合并洗滤液，降温至5～10℃用10％盐酸溶液调节pH至7，搅拌30分钟。过滤，滤饼用冰水洗涤3次，80℃烘干得类白色固体23.9g，收率87.2％。
实施例33-氨磺酰-4-(3’-三氟甲基苯基)氨基吡啶的合成在一个装有机械搅拌器、冷凝器、温度计的1000mL三颈瓶中，加入(3-氨磺酰-4-氯)吡啶20g(0.104mol)、间氨基三氟甲苯41.9g(0.26mol)和DMSO 400g，搅拌，加热控制内温95～105℃反应7h。减压回收溶剂。搅拌下趁热加入水。降温至30℃下加入8％氢氧化钠，使之溶清(pH12)。降温至20℃用120g异丙醚提取分层，水层再用60g×2次提取。水层加活性炭脱色15分钟过滤，滤饼用少量水洗，合并洗滤液，降温至5～10℃用10％盐酸溶液调节pH至7，搅拌30分钟。过滤，滤饼用冰水洗涤3次，80℃烘干得类白色固体29.2g，收率88.4％。
实施例43-氨磺酰-4-(3’-三氟甲基苯基)氨基吡啶的合成在一个装有机械搅拌器、冷凝器、温度计的1000mL三颈瓶中，加入(3-氨磺酰-4-氯)吡啶20g(0.104mol)、间氨基三氟甲苯41.9g(0.26mol)和正丁醇400g，搅拌，加热控制内温95～105℃反应7h。减压回收溶剂。搅拌下趁热加入水。降温至30℃下加入8％氢氧化钠，使之溶清(pH12)。降温至20℃用120g异丙醚提取分层，水层再用60g×2次提取。水层加活性炭脱色15分钟过滤，滤饼用少量水洗，合并洗滤液，降温至5～10℃用10％盐酸溶液调节pH至7，搅拌30分钟。过滤，滤饼用冰水洗涤3次，80℃烘干得类白色固体30.2g，收率91.5％。
实施例53-氨磺酰-4-(3’-三氟甲基苯基)氨基吡啶的合成在一个装有机械搅拌器、冷凝器、温度计的1000mL三颈瓶中，加入(3-氨磺酰-4-氯)吡啶20g(0.104mol)、间氨基三氟甲苯41.9g(0.26mol)和N，N-二甲基甲酰胺400g，搅拌，加热控制内温95～105℃反应7h。减压回收溶剂。搅拌下趁热加入水。降温至30℃下加入8％氢氧化钠，使之溶清(pH12)。降温至20℃用120g异丙醚提取分层，水层再用60g×2次提取。水层加活性炭脱色15分钟过滤，滤饼用少量水洗，合并洗滤液，降温至5～10℃用10％盐酸溶液调节pH至7，搅拌30分钟。过滤，滤饼用冰水洗涤3次，80℃烘干得类白色固体28.7g，收率86.9％。
权利要求
1.制备通式X化合物的方法，包括将式XI化合物与式IV化合物反应， 其特征是反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜其中R是C1～C4的烷基或三氟甲基。
2.权利要求1的制备方法，其中反应溶剂选自乙醇、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
3.权利要求1的制备方法，其中反应在50℃～150℃下进行。
4.权利要求1的制备方法，还包括回收溶剂，加水，有机溶剂萃取，水层加入活性炭脱色，调pH6～7，析晶。
5.权利要求4的制备方法，其中萃取用的有机溶剂选自乙醚、异丙醚、叔丁基甲醚、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
6.权利要求1的制备方法，其中R是甲基或三氟甲基。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体涉及托拉塞米中间体及其类似物的制备方法。通过选用适当的溶剂，在相对温和的温度下反应，不用铜粉，避免纯化困难，且能得到高产率和高纯度的产物，本发明的制备方法适用于大规模的生产过程。
文档编号C07D213/74GK1844100SQ20061004007
公开日2006年10月11日 申请日期2006年4月30日 优先权日2006年4月30日
发明者曹于平, 蒋金元, 冯明声, 郑文艳 申请人:南京海辰药业有限公司