专利名称：一种大黄酸和双醋瑞因的合成方法
技术领域：
本发明涉及有机和药物化学领域，具体而言，本发明涉及解热镇痛药、骨关节炎治疗药双醋瑞因以及中间体大黄酚的改进合成方法。
背景技术：
大黄酚(大黄根酸，Chrysophanol)和大黄酸(1，8-二羟基蒽醌-3-羧酸，Rhein)是从蓼科植物掌叶大黄(Rheum palmatum)根茎中提取而得的主要成份，具有抗菌、抗癌活性和导泻及利尿作用。大黄酸的乙酰衍生物即双乙酰大黄酸(Diacerein)用于治疗类风湿病和骨关节炎。由于双醋瑞因被应用于治疗关节基质退化疾病和连接组织基质疾病，类风湿性关节炎，而且还具有解热镇痛作用，被医学和药学界重视而上市。
大黄酚芦荟大黄素 大黄酸 双醋瑞因中外学者荐以芦荟大黄素(Aloe-Emodin)为原料经乙酰化、氧化、水解得到大黄酸(Cahn R.S.etal，J.Chem.Soc.152581932，Natalevittale.U.S.5,65 2269，1997和陈文浩，朱巧庆，朱清；Journal of NanJingCollege of Pharmacy，17(1)，1，1986)或以大黄为原料提取大黄酚，再经氧化得到大黄酸，然后经乙酰化，也可以得到双醋瑞因，但是均遇到技术或成本难题。以前大黄酚、芦荟大黄素是从自然资源例如大黄、芦荟(Aloe)和番泻叶(Senna)通过实验、提取和纯化过程，而浪费大量植物资源材料。
而且，植物资源材料定期或不定期价格涨落，因此从植物原料估算大规模制造商业产品几乎是不可能的，这在制药行业是个严重的缺陷，而药品价格是由政府权力部门严格管理的。
据文献报道，将大黄酚先乙酰化保护羟基，经三氧化铬氧化成大黄酸(Robinson and Simonsen，J.Chem.Soc.1085，1909)，然后大黄酸经醋酐、醋酸钠乙酰化即得双醋瑞因(Oesterle，Arch Pharm241，607，1903)。然而重金属铬离子对人体有害，其水溶液易污染环境。
从文献来看，中间体大黄酚的合成主要有三类方法(1)3-硝基邻苯二甲酸酐法，R.Eder和C.Widmer(Helv.Chim.Acta5，3，1922；6，419，1923)以3-硝基邻苯二甲酸酐和间甲酚为起始原料，经傅克(Friedel-Crafts)反应，还原、环合、重氮化制备大黄酚。
这是第一个报导全合成大黄酚的重要文献，原料易得，工艺相对不复杂。但其缺陷也是明显的，例如用氢氧化亚铁和氨还原，不易分离产物，铁泥对环境有污染；各步反应可操作性较差；经实验，重氮化和环合两步收率均很低。该法除提供了第一步收率为40％以外，其它数据文献中未记载。
(2)胡桃醌法，①Michael.E.Jung和John.A.Lowe等(Tetrahedronvol40(22)4751，1984)以胡桃醌与6-甲氧基-4-甲基-2H-吡喃-2-酮经三步反应制得大黄酚，收率49.6％。但该方法在制备吡喃酮中间体时使用到重氮甲烷，操作不安全；最后又要用48％氢溴酸脱甲基，不适合工业化生产。②K.Krohn等(Liebigs Ann.Chem.，2285，1981)以胡桃醌和异戊二烯三甲基硅醚进行狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应和Jone’s试剂氧化，再芳构化获得大黄酚，收率45.8％。该法环合时存在异构体，分离纯化有难度。
(3)卤代醌法，①Gerard.Lang等(U.S.3773801，1973)使用2-溴-5-氯-8-羟基醌与1，1-二乙氧基-3-甲基丁二烯进行狄尔斯-阿尔德反应，反应生成得乙氧基化合物经氢碘酸脱乙基，用三氧化铬氧化(芳构化)得大黄酚，但氢碘酸价格昂贵，对人和环境污染严重。第一步的收率为75％，其它数据文献中未记载。②Cyril Estanol(U.S.5,948,924，1999)以3-氯胡桃醌和1-乙酰氧基-3-甲基-1，3-丁二烯，通过狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应和芳构化得到产物，收率35.7％。但环合时有10％的异构体副产物。
综合上述全合成双醋瑞因和中间体大黄酚的各种方法，参考R.Eder的全合成大黄酚工艺路线，进行工艺改进；对合成双醋瑞因的工艺条件进行中试优化，使之易于工业化生产是十分必要的。
发明内容
本发明惊奇地发现并提供一种用化学合成方法制备中间体大黄酚，再经乙酰化和氧化获得双醋瑞因而可以工业化生产的改进方法。
本发明提出的改进方案步骤之一，是将大黄酚先用醋酐冰醋酸保护1，8位两个羟基，不用三氧化铬(CrO3)而用高锰酸钾(KMnO4)在氢氧化钾水溶液条件下氧化，由于副产物二氧化锰可活化和综合利用，对环境无污染。
本发明进一步提出的改进方案步骤之二，是以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料经傅克酰化、还原、环合和重氮化反应制得大黄酚。
傅克酰化反应中提供了详细得操作、过程和收率数据。R.Eder法经改进，制备大黄酚的四步反应收率达到41.5％；用雷尼镍或钯炭催化氢化法还原硝基物成氨基物，操作洁净，产品收率高。纯度和色泽均有改进。
本发明更进一步提出改进方案步骤之三，是步骤一环合过程中，为了尽可能避免Hayashi重排，应用强酸如硫酸或三氟甲基磺酸(CF3SO3H)，在15℃，反应2小时，得到纯度好，收率高的1-羟基-8-氨基-3-甲基蒽醌。
起始原料3-硝基邻苯二甲酸酐由常州武进康达化工有限公司生产提供；间甲酚由德国拜耳公司生产市售；其余化工原料市场均有售。
本发明的优点是提供了全合成双醋瑞因各步反应详尽的实验数据和收率，工艺经中试优化，使R.Eder法制备中间体大黄酚总收率达到41.5％；还原反应用雷尼镍或钯炭催化氢化操作洁净，产品品质有保证；环合反应应用强酸如浓硫酸或三氟甲基磺酸，得到纯度好，收率高的1-羟基-8-氨基-3-甲基蒽醌，氧化反应用高锰酸钾避免了三氧化铬或重铬酸钾等对环境的污染；六步反应总收率33.7％。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例一、2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3-硝基苯甲酸的制备称取3-硝基邻苯二甲酸酐96.6g(0.5mol)和间甲酚400g(3.7mol)，投入到配有密封搅拌器，无水氯化钙干燥管和回流冷凝器的2L三口烧瓶中，烧瓶在冰水浴中冷却，一次加入200g(1.5mol)粉末状的无水三氯化铝，开动搅拌，升温，加热至100-110℃，剧烈搅拌3小时至氯化氢的放出停止，有粘稠的红棕色的物质产生。边搅拌边加冰，直到过量的三氯化铬通过加入150ml浓盐酸，产物凝聚，溶液澄清。经过滤，滤饼再用50g碳酸钠处理，过滤，干燥，得白色晶体2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3-硝基苯甲酸107.8g，收率71.6％，mp236-239℃，含量(HPLC)≥96.0％。
实施例二、2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3-氨基苯甲酸的制备将2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3-硝基苯甲酸301g(1mol)、300ml无水乙醇及5g雷尼镍或10％钯炭投入1L高压釜。关闭高压釜，通入氢气，升温至25℃使压力为20-40Mpa，中速搅拌，迅速升温至90℃，停止加热，反应维持在90-100℃ 8小时。冷却，泄压，滤除催化剂。蒸馏除去乙醇，将剩余物重结晶，得氨基物255g，收率94.1％，mp225-226℃，含量(HPLC)≥96.5％。
实施例三、1-羟基-8-氨基-3-甲基蒽醌的制备将2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3-氨基苯甲酸27.1g(0.1mol)投入500ml三颈瓶中，加入强酸三氟甲基磺酸或浓硫酸搅拌成悬浮物，将混合物加热至150℃两小时，恒速搅拌，然后将溶液冷至室温，用10％NaOH水溶液中和。
将沉淀物过滤，蒸发至干燥，得结晶状物体，用丙酮和水重结晶，得暗红色晶体约18.8g，收率78.7％，mp245-246℃，含量(HPLC)≥96.0％。
实施例四、1，8-二羟基-3-甲基蒽醌(即大黄酚)的制备向500ml三颈瓶中加入1-羟基-8-氨基-3-甲基蒽醌25.3g(0.1mol)，加入50ml水，再慢慢加入15ml浓硫酸(0.27mol)，反应液自行升温后，用冰盐浴冷至0-5℃。向烧瓶中慢慢滴加35g 20％亚硝酸钠溶液，保持温度不超过5℃，加料毕，搅拌反应0.5小时，然后加入尿素3g，加热至沸，稍冷，加入活性炭1g，脱色过滤，冷至0℃重结晶后得干品23.6g，收率76.2％，mp240-241℃，含量(HPLC)≥97.0％。
实施例五、1，8-二乙酰大黄酚的制备在装有回流冷凝器的1000ml圆底烧瓶中加入大黄酚28.4g(0.1mol)，1000ml冰醋酸和30ml(0.3mol)醋酐，再加入催化剂浓硫酸10滴，加热至80℃，搅拌一小时，冷却至室温，真空过滤，得到黄绿色固体，用水洗涤，真空干燥得干品约36g，收率98％，mp207-209℃。
实施例六、双醋瑞因的制备在装有滴液漏斗和冷凝器的2L三颈烧瓶中，加入二乙酰大黄酚33.8g(0.1mol)，水1500ml，氢氧化钾10g，高锰酸钾55g，加热回流2-3小时，待高锰酸钾全部还原(颜色退去)后，再投高锰酸钾55g×2次，冷却，过滤出去二氧化锰，沉淀，并将二氧化锰用水煮洗(400ml×2)。将洗液与原有液体合并，加热，浓缩至500ml，趁热过滤，滤液加盐酸呈酸性，析出大黄酸。滤出产物，水洗，干燥，用95％乙醇重结晶，得二乙酰大黄酸浅黄色精品30.5g，收率83.1％，mp217-218℃，含量(HPLC)≥99.2％。
以上方法所得的双醋瑞因经HPLC，IR，MS，NMR图谱与天然标准品对照，图谱数据一致。
权利要求
1.一种以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，与间甲酚傅克酰化、还原、环合、重氮化反应制备中间体大黄酚，再将大黄酚乙酰化和氧化反应制备双醋瑞因的改进合成方法。
2.根据权利要求1，其中傅克反应温度为60-130℃，3-硝基邻苯二甲酸酐与间甲酚投料摩尔比为1∶2.7～5.4。
3.根据权利要求1，其中还原反应以催化氢化将硝基物还原成氨基物，反应温度25-100℃，反应压力1-40Mpa，反应时间4-12小时，催化剂为雷尼镍或钯炭等。
4.根据权利要求1，其中环合反应以强酸如浓硫酸或三氟甲基磺酸为催化剂，优选三氟甲基磺酸。
5.根据权利要求1，其中环合反应温度为100-160℃，优选150℃；反应时间为1-4小时，优选2小时。
6.根据权利要求1，其中重氮化反应的8-氨基物与浓硫酸的摩尔比为1∶2.5～5。
7.根据权利要求1，其中乙酰化反应的酰化剂是醋酐，溶剂是冰醋酸，催化剂是浓硫酸。
8.根据权利要求1，其中双乙酰大黄酚氧化成双醋瑞因的氧化剂是高锰酸钾，双乙酰大黄酚与高锰酸钾的用量摩尔比为1∶5～10。
全文摘要
本发明提出了一种双醋瑞因的改进合成方法即以3－硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，与间甲酚进行傅克反应，经还原、环合和重氮化合成中间体大黄酚；将大黄酚乙酰化和氧化得到纯度高的双醋瑞因，总收率33.7％。
文档编号C07C46/00GK1907936SQ20061010676
公开日2007年2月7日 申请日期2004年12月19日 优先权日2004年12月19日
发明者陈新, 梅以成 申请人:南京莱因医药科技有限公司