专利名称：一种丙胺衍生物及其在制备托莫西汀中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种丙胺衍生物及其应用，具体说涉及一种N-甲基，N-苄基或取代苄基，3-苯基，3-邻甲苯氧基丙胺及其在制备托莫西汀(阿托莫西汀外消旋体)中的应用。
背景技术：
阿托莫西汀盐酸盐(Atomoxetine HCl，)，化学名为(+)-(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯丙胺盐酸盐，是选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂抗抑郁药，也是很好的治疗注意力缺陷障碍和多动症的药物。
目前制备阿托莫西汀的方法主要分为两大类其一是通过不对称合成直接制备阿托莫西汀；其二是首先合成阿托莫西汀外消旋体(托莫西汀，其结构如式1所示)，然后通过拆分托莫西汀获得目标物。当前被广泛使用的是第二种方法。
迄今为止，已见报道的托莫西汀的制备方法有下列几种方法A(US.Pat.No.4,314,081，US.Pat.No.4,018,895)以3-氯丙基苯为原料，经NBS溴化、后与邻甲苯酚醚化、再用甲胺胺化即可得托莫西汀。合成路线如下路线A
方法A的最大优点在于合成路线简单，但其存在的缺陷是(a)化合物3与邻甲酚成醚时容易发生消除副反应，影响产品纯度；(b)化合物7需在高真空(0.03torr)下蒸馏，操作麻烦且设备要求高，不易于工业化生产；(c)胺化反应需在高压釜中进行，反应温度140℃，反应压力为10kg/cm2，反应时间为12小时。
方法B(US.Pat.No.4,314,081，US.Pat.No.4,018,895)以N，N-二甲基-3-苯基-3-羰基丙胺为原料，经乙硼烷还原、SO2Cl2氯化、与邻甲苯酚醚化、后用溴化氰脱甲基，即可得托莫西汀。合成路线如下路线B 方法B存在的主要问题是费时且不安全，即在制备过程中，使用了剧毒试剂(溴化氰)，且某些反应需5天时间才能完成。
方法C(US.Pat.No.6,541,668)以N，N-二甲基-3-苯基-3-羟基丙胺为原料，首先与邻氟甲苯反应，然后将所得产物经脱甲基后制得托莫西汀。合成路线如下所示路线C 方法C的主要不足在于，使用了很不稳定且难以控制的叔丁醇盐、及价格昂贵的溶剂[如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)]，且收率也不尽如人意。
方法D(Tetrahedron Letter，35，1339～1342(1994)，US 2006009489)以N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺为起始原料，与邻氟甲苯反应制得托莫西汀。合成路线如下所示路线D 方法D的主要缺陷是原料(化合物11)制备困难及反应条件苛刻。
综上所述，现有制备托莫西汀的方法各有千秋，但它们共有的不足之处就是难以工业化。因此，本领域迫切需要一种易于工业化的制备托莫西汀的方法。
发明内容
本发明目的之一在于，提供一种丙胺衍生物；本发明目的之二在于，提供一种上述丙胺衍生物的用途(即作为制备托莫西汀的中间体)。
本发明所说的丙胺衍生物具有式(a)所示结构 式(a)中，R为具有式(b)所示结构的基团 式(b)中，R1为不影响被取代后的苄基成为较好离去基团的一切取代基(如H、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、NO2或卤素等)。
在本发明中，优选的R为对位取代有R1的苄基；其结构如式(b-1)所示
式(b-1)中，R1优选为C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、NO2或卤素，更优选的R1为NO2、CH3、Cl或OCH3。
制备本发明所说丙胺衍生物[化合物(a)]的主要步骤如下以苯乙酮为起始原料，依次经Mannich反应、还原反应和醚化反应制得目标物[化合物(a)]，其合成路线如下 合成路线中，R的含义与前文所述相同，X为卤素。
具体包括如下步骤(1)化合物(c)与多聚甲醛及化合物(d)经Mannich反应制得化合物(e)。反应在醇或醇水混合物中进行，反应温度为0～110℃(优选70～100℃)，化合物(c)与多聚甲醛及化合物(d)的摩尔比为1∶(1.0～4.0)∶(1.0～3.0)。
其中所说的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。此外，该反应还可以采用酸(如HCl、H2SO4、PCl3或PCl5)作为催化剂加快反应进行。
(2)将化合物(e)还原(如用NaBH4或KBH4进行还原)即可得到化合物(f)。所说的还原反应可在醇或醇水混合物中进行，还原反应的反应温度为-10～50℃(优选0～30℃)。其中所说的醇与步骤(1)中所说的相同。
(3)化合物(f)与化合物(g)在有碱及溶剂存在条件下，于0～150℃(优选80～120℃)反应制得化合物(a)(目标物)，反应中碱与化合物(f)的摩尔比为1∶(1～30)；其中，所说的溶剂包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲亚砜(DMSO)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺(HMPA)、苯、甲苯或二甲苯等；所说碱包括NaH、叔丁醇钾、碱金属或碱土金属的氢氧化物或其盐(如KOH、NaOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Na2CO3或K2CO3等)。
此外，在该反应中还可使用相转移催化剂，如分子量为6000的聚乙二醇(PEG)、十八冠六醚、四丁基氟化胺，四丁基氯化胺，四丁基溴化胺、四丁基碘化胺或苄基三甲基苄胺。
本发明所说的丙胺衍生物[化合物(a)]是制备托莫西汀的一个重要的中间体，通过化合物(a)很容易制得托莫西汀，其主要步骤如下将化合物(a)与氯甲酸酯反应，所得产物经水解后即得托莫西汀(化合物1)，合成路线如下所示 合成路线中，R的含义与前文所述相同，R2为C1～C6的烷基、或五元或六元芳基(优选的R2为C1～C3的烷基或苯基)。
具体包括如下步骤(i)将化合物(a)与化合物(h)置于非质子溶剂中，在有碱存在条件下，于0～120℃(优选50～100℃)反应获得化合物(i)；其中，所采用的碱为KOH、NaOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KH，所说的非质子溶剂为苯、甲苯或二甲苯；(ii)将化合物(i)置于C1～C4的一元醇中，在有碱存在条件下，回流反应2～12小时后得化合物1(托莫西汀)；其中，所用的碱为KOH，NaOH，Ba(OH)2，Ca(OH)2，Na2CO3或K2CO3。
优选的一元醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇。
由于通过本发明提供的丙胺衍生物[化合物(a)]来制备托莫西汀(化合物1)，使托莫西汀制备路线更为合理，与现有技术相比，其中每步反应所用的原料及试剂均为价廉易得，且每步的反应条件温和及所用设备无特殊要求。此外，托莫西汀的收率(以苯乙酮为起始原料进行计算)令人满意(约70％)。因此，利用本发明提供的丙胺衍生物来制备托莫西汀的方法是一种易于工业化的托莫西汀制备方法。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容，而非限制本年发明的保护范围。
实施例1N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-(2-甲基苯氧基)丙胺的制备(1)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羰基-丙胺盐酸盐的制备将30mL浓盐酸滴加入36.2g(0.30moL)N-甲基苄胺中，至pH＝2，旋蒸除去溶剂，得苄胺盐酸盐，将所得的苄胺盐酸盐、11.2g(0.37moL)多聚甲醛和30.0g(0.25moL)苯乙酮依次加入到250mL三口瓶中，并加100mL无水乙醇作溶剂，加5mL浓盐酸，加热搅拌回流7h，自然冷却，室温搅拌3h，抽虑，虑饼用乙醇洗涤，烘干得白色固体66.0g，mp192～194℃，HPLC含量99.9％，得率92％。
1H-NMR(DMSO)δ2.70(s，3H，N-CH3)，3.40(m，2H，N-CH2)，3.65(m，2H，CO-CH2)，4.35(m，2H，Ar-CH2)，7.40～8.00(m，10H，Ar-H)。
(2)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羟基-丙胺的制备将25.3g(0.10moL)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羰基丙胺(0.10moL)和50mL无水乙醇加入至250mL三口瓶中，加NaOH调pH＝10，在冰水水浴中将3.8g(0.10moL)NaBH4慢慢加至三口瓶中，加完撤去冰水浴，室温搅拌18h。旋蒸除去溶剂后加入50mL水，用甲苯萃取30mL×5，无水硫酸钠干燥，抽滤旋蒸除去溶剂，得24.2g无色粘稠液，得率95％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.82(m，2H，CO-CH2)，2.20(s，3H，N-CH3)，2.64(m，2H，N-CH2)，3.50(m，2H，Ar-CH2)，4.84(m，1H，O-CH)，7.15～7.30(m，10H，Ar-H)。
(3)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-(2-甲基苯氧基)丙胺的制备将51g(0.20moL)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羟基丙胺、33.6g(0.60moL)KOH和10gPEG6000加入到1000mL的三口瓶中，并加入120mLDMSO加热至90℃搅拌半小时，滴加35.2g(0.32moL)邻氟甲苯，滴加完毕后，继续反应3小时。冷却，加水240mL，用甲苯萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩后，正己烷重结晶，抽滤烘干得64.2g淡黄色固体，mp38～40℃，HPLC含量99.4％，得率93％。
1H-NMR(CDCl3)δ2.10(m，2H，CO-CH2)，2.20(s，6H，Ar-CH3，N-CH3)，2.55(m，2H，N-CH2)，3.41(m，2H，Ar-CH2)，5.28(m，1H，O-CH)，6.60～7.32(m，14H，Ar-H)。
实施例2～5按与实施例1类似的方法可制备下列化合物，具体见表1表1 N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-(2-甲基苯氧基)丙胺在制备托莫西汀中的应用实施例7(1)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-(2-甲基苯氧基)丙胺的制备将34.5g(0.10moL)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-(2-甲基苯氧基)丙胺、4.1g(0.03moL)K2CO3、16.2g(0.15mol)ClCO2Et溶在100mL甲苯中，加热回流3h。停止加热自然冷却，浓缩溶剂，正己烷重结晶，得到黄色固体31.0g，mp79～81℃，HPLC含量99.6％。得率95％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(m，3H，C-CH3)，2.15(m，2H，CO-CH2)，2.32(s，3H，Ar-CH3)，2.83(s，3H，N-CH3)，3.45(m，2H，N-CH2)，4.00(m，2H，CO2-CH2)，5.15(s，1H，O-CH)，6.55～7.32(m，9H，Ar-H)。
(2)N-甲基-3-苯基-3-(2-甲基苯氧基)丙胺(托莫西汀)的制备将32.7g(0.10mol)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-(2-甲基苯氧基)丙胺、22.4g(0.4mol)KOH、200mL正丁醇加入到500mL的三口瓶中，加热至回流2h，冷却，加浓盐酸调pH＝7，减压除去溶剂，加氢氧化钠水溶液将溶液调至pH＝10，甲苯萃取(20mL×5)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩溶剂，残余液减压蒸馏收集140℃/1.5mmHg以上的淡黄色透明液23.5g，HPLC含量99.8％，得率92％。
1H-NMR(CDCl3)δ2.20(s，2H，CO-CH2)，2.35(m，3H，Ar-CH3)，2.50(s，3H，N-CH3)，3.10(m，2H，N-CH2)，5.45(m，1H，O-CH)，7.00～7.60(m，9H，Ar-H)。
实施例8(1)N-甲基-N-苯氧羰基-3-苯基-3-(2-甲基苯氧基)丙胺的制备将34.5g(0.10moL)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-(2-甲基苯氧基)丙胺、4.1g(0.03moL)K2CO3、18.7g(0.12mol)ClCO2Ph溶在100mL甲苯中，加热回流3h。停止加热自然冷却，浓缩溶剂，正己烷重结晶，得到淡黄色固体33.8g，mp77～79℃，HPLC含量99.2％。得率90％。
1H-NMR(CDCl3)δ2.15～2.35(m，2H，CO-CH2)，2.30～2.40(d，3H，Ar-CH3)，2.98～3.10(d，3H，N-CH3)，2.83(s，3H，N-CH3)，3.45～3.80(m，2H，N-CH2)，5.25(m，2H，O-CH)，6.55～7.45(m，14H，Ar-H)。
(2)N-甲基-3-苯基-3-(2-甲基苯氧基)丙胺(托莫西汀)的制备将32.7g(0.10mol)N-甲基-N-苯氧羰基-3-苯基-3-(2-甲基苯氧基)丙胺、22.4g(0.4mol)KOH、200mL正丁醇加入到500mL的三口瓶中，加热至回流2h，冷却，加浓盐酸调pH＝7，减压除去溶剂，加氢氧化钠水溶液将溶液调至pH＝10，甲苯萃取(20mL×5)，无水硫酸钠干噪，抽滤，浓缩溶剂，残余液减压蒸馏收集140℃/1.5mmHg以上的淡黄色透明液23.5g，HPLC含量99.8％，得率92％。
1H-NMR(CDCl3)δ2.20(s，2H，CO-CH2)，2.35(m，3H，Ar-CH3)，2.50(s，3H，N-CH3)，3.10(m，2H，N-CH2)，5.45(m，1H，O-CH)，7.00～7.60(m，9H，Ar-H)。
权利要求
1.一种丙胺衍生物，其结构如式(a)所示 式(a)中，R为具有式(b)所示结构的基团 式(b)中，R1为H、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、NO2或卤素。
2.如权利要求1所述的丙胺衍生物，其特征在于，其中R为结构如式(b-1)所示的基团 式(b-1)中，R1为C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、NO2或卤素。
3.如权利要求2所述的丙胺衍生物，其特征在于，其中R1为NO2、CH3、Cl或OCH3。
4.如权利要求1～3中任意一项所述的丙胺衍生物在制备托莫西汀中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，其中所述的制备托莫西汀的主要步骤是将化合物(a)与化合物(h)反应，所得产物经水解后即得托莫西汀；合成路线如下所示 合成路线中，R的含义与如权利要求1～3中所述相同，R2为C1～C6的烷基、或五元或六元芳基。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，其中所述的托莫西汀的制备包括如下步骤(i)将化合物(a)与化合物(h)置于非质子溶剂中，在有碱存在条件下，于0～120℃反应获得化合物(i)；其中，所采用的碱为KOH、NaOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KH，所说的非质子溶剂为苯、甲苯或二甲苯；(ii)将化合物(i)置于C1～C4的一元醇中，在有碱存在条件下，回流反应2～12小时后得托莫西汀；其中，所用的碱为KOH，NaOH，Ba(OH)2，Ca(OH)2，Na2CO3或K2CO3。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，其中步骤(i)的反应温度为50～100℃。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，其中步骤(ii)所说的一元醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇。
全文摘要
本发明涉及一种丙胺衍生物及其在制备托莫西汀(阿托莫西汀外消旋体)中的应用。所说的丙胺衍生物具有式(a)所示结构。与现有技术相比，利用本发明提供的丙胺衍生物来制备托莫西汀的方法具有每步反应所用的原料及试剂均为价廉易得，且每步的反应条件温和及所用设备无特殊要求。此外，托莫西汀的收率(以苯乙酮为起始原料进行计算)令人满意(约70％)。因此，利用本发明提供的丙胺衍生物来制备托莫西汀的方法是一种易于工业化的托莫西汀制备方法。式(a)中，R为具有式(b)所示结构的基团，式(b)中，R
文档编号C07C213/08GK1948277SQ20061011796
公开日2007年4月18日 申请日期2006年11月3日 优先权日2006年11月3日
发明者吴范宏, 陈国美, 杨雪艳 申请人:华东理工大学