专利名称：焦谷氨酸盐及其在用于合成右旋西替利嗪和左旋西替利嗪的中间体的光学拆分中的用途的制作方法
焦谷氨酸盐及其在用于合成右旋西替利溱和左旋 西替利嗪的中间体的光学拆分中的用途本发明涉及新的焦谷氨酸盐及其作为合成中间体，尤其是用于制 备药物活性化合物的用途。本发明还涉及一种制备(S)-2-[4-(4-氯二苯曱基)哌溱-l-基]-乙 氧基乙酰胺和(R) -2- [4- (4-氯二苯曱基)哌溱-l-基]—乙氧基乙酰胺的 方法，其分别对应于式I和式II。 (S)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌溱-l-基]-乙氧基乙酰胺和(R) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌嗪-l-基]—乙氧基乙 酰胺分别为用于合成右旋西替利溱和左旋西替利唤的中间体。ii由外消旋混合物西替利溱([2- [4- [ (4-氯苯基)苯甲基]-l-哌,基] 乙氧基]乙酸)制备左旋西替利嗪和右旋西替利嗪的方法可以由GB专 利2225320和2225321和EP专利0663828中得知。制备西替利嚷、其 单独的光学异构体或其药物可接受的盐的方法在EP专利0058146、 GB 专利2225320和2225321、 US专利5， 478， 941、 EP专利申请0601028 和0801064以及国际专利申请W097/37982中进行了描述。 GB2， 225，321中描述了 一种制备左旋形式、右旋形式或其混合物的西 替利溱的方法，其包括对映异构体纯或外消旋的2-[4-[(4-氯苯基)苯 甲基]-l-哌溱基]乙氧基]乙腈的水解。WO2004/065360中描述了一种 制备左旋西替利唤的方法，其中使用对映异构体纯的中间体。
制备(S)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌溱-l-基]-乙氧基乙酰胺和 (R) -2- [4- (4-氯二苯曱基)哌溱-l-基]-乙氧基乙酰胺的方法可以由 EP专利0617028中得知。使用常规方法，例如用光学活性的拆分酸拆分西替利溱或其前体 的对映异构体是已知的(国际申请WO94/06429)。用手性HPLC拆分 2- [4- (4-氯二苯曱基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺是已知的(Organic Process Research and Development, 第5巻，2001， 110-115页)。现在我们发现了一种替代性的、更筒单的制备基本上对映异构体 纯的化合物，例如左旋西替利溱的方法，其中使用一种新的基本上对 映异构体纯的中间体。对于"基本上对映异构体纯的"化合物，应该理解为化合物的对 映体过量为至少96%。令人惊讶地，已经发现为了获得部分富集的混合物，并且最终获 得基本上对映异构体纯的(S)-2-[4-(4-氯二苯曱基)哌溱-l-基]-乙氧 基乙酰胺和基本上对映异构体纯的(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌唤-l-基]-乙氧基乙酰胺，通过这些盐的非对映异构体盐的形成和结晶来拆 分是一种具有前景的、工业上更易应用的替代方法。该方法可以转用于工业规模下，用以有效地并且以优异的生产效 率得到符合药用要求的光学纯的产品。第 一方面，本发明涉及一种选自下述物质的化合物(S) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌嚷-l-基]-乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯烷酮-5-羧酸盐； (R) -2- [4- (4-氯二苯曱基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺一 (S)-吡咯烷酮 ，5-羧酸盐；(S) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺-(R) -吡咯烷酮-5-羧酸盐；或(R) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌噪-l-基]— 乙氧基乙酰胺-(R)-吡咯烷酮-5-羧酸盐。这些化合物可以为部分非对映异构体富集的化合物或者为基本上非对映异构体纯的化合物。对于 "基本上非对映异构体纯的"化合物，应该理解为化合物的非对映体过 量为至少96%。在根据本发明的一个优选的实施方案中，该盐为基本上非对映异构体纯的化合物。本发明的化合物可以通过(R)-和(S) -2- [4- (4-氯二苯曱基)哌溱 -l-基]-乙氧基乙酰胺的混合物与(S)-吡咯烷酮-5-羧酸(也称作L-焦 谷氨酸)或(R)-吡咯烷酮-5-羧酸(也称作D-焦谷氨酸)反应获得。对映异构体混合物，例如(R) _和(S) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌溱-l-基]-乙氧基乙酰胺可以为对映异构体的外消旋混合物或者为对映 异构体的部分富集的混合物。对于对映异构体的"外消旋混合物"，应该将其理解为其中对映 异构体的摩尔比为1的混合物。对于立体异构体的"部分富集的混合物"，应该理解为其中立体 异构体的摩尔比大于1的混合物。在本发明的定义范围内立体异构体例如可以为非对映异构体或对 映异构体。(S) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯 烷酮-5-羧酸盐；(R) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺 —(S)-吡咯烷酮-5-羧酸盐；(S)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌漆-l-基]-乙氧基乙酰胺—(R)-吡咯烷酮-5-羧酸盐；或(R) -2- [4- (4-氯二苯甲基) 哌溱-l-基]-乙氧基乙酰胺-(R)-吡咯烷酮-5-羧酸盐可以用于合成基 本上对映异构体纯的西替利溱衍生物，该衍生物分别为右旋西替利嗪 和左旋西替利唤。第二个方面，本发明涉及(S) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯烷酮-5-羧酸盐；(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基) 哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯烷酮-5-羧酸盐；(S)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌溱-l-基]-乙氧基乙酰胺-(R)-吡咯烷酮-5-羧酸盐；或 (R) -2- [4- (4-氯二苯曱基)哌漆-l-基]-乙氧基乙酰胺—(R)-吡咯烷酮 -5-羧酸盐作为合成中间体，特别是用于制备药物活性化合物的用途。根据另 一个实施方案，本发明涉及一种制备(S) -2- [4- (4-氯二苯 甲基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺和(R) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺的方法在(S)-吡咯烷酮-5-羧酸或(R)-吡咯烷酮-5-羧酸存在下，通过化学拆分(R)-和(S) -2- [4- (4-氯二苯曱基)哌溱 -l-基]-乙氧基乙酰胺的外消旋或部分富集的混合物而制得。通常能够实现对(R) _和(S) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌嗪-l-基]-乙 氧基乙酰胺的外消旋混合物的化学拆分。
优选地，本发明涉及一种制备基本上对映异构体纯的 (S) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺和基本上对映异 构体纯的(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌溱-l-基]-乙氧基乙酰胺的方 法。在本发明的方法中，优选使用(S)-吡咯烷酮-5-羧酸。通常，其使 用量应足以使反应进行。
通常可以实现外消旋混合物的拆分。 一般情况下，相对于每摩尔 (R)-和(S) -2-[4- (4-氯二苯甲基)哌溱-l-基]-乙氧基乙酰胺的外消旋 混合物，(S)-吡咯烷酮-5-羧酸的量为0. l-4摩尔。优选该量为0.4 -1.5摩尔/摩尔。更优选该量为0. 75 - 1.25摩尔/摩尔。相对于每摩 尔(R)-和(S) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺的外消 旋混合物，(S)-吡咯烷酮-5-羧酸的量为0.9-1.1时获得了最佳效果。
通常在溶剂或溶剂混合物的存在下进行本发明的方法。溶剂或溶 剂混合物可以为任何溶剂或溶剂混合物，只要所述的溶剂或溶剂混合 物不参与反应即可。
一般情况下，本发明的溶剂为有机溶剂。通常，本发明的溶剂选 自水；醇类，例如乙醇、甲醇、异丙醇；酮类，例如丙酮、丁-2-酮、 甲基异丁基酮；醚类，例如MTBE(甲基叔丁基醚)、THF(四氢吹喃)； 酯类，例如AcOMe(乙酸甲酯)、AcOEt(乙酸乙酯)、AcOiPr(乙酸异丙 酯)；或这些溶剂的两种或多种的混合物。优选地，本发明的溶剂选自 乙酸乙酯；THF;乙酸乙酯与甲醇的混合物；水与THF的混合物；THF 与甲醇的混合物；或其混合物。更优选地，本发明的溶剂选自乙酸乙 酯；THF;乙酸乙酯与曱醇的混合物(4: 1); THF与曱醇的混合物(4: 1)。 最优选地，本发明的溶剂为乙酸乙酯与甲醇的混合物(4: 1);以及THF 与曱醇的混合物(4:1)。采用乙酸乙酯和曱醇的混合物(4: 1)作为溶剂 时获得了最佳结果。
一般情况下，每摩尔2-[4-(4-氯二苯曱基)哌溱-l-基]-乙氧基乙 酰胺所用的溶剂的量为0.4L-8L。优选地，溶剂的量为1.0L-4L/摩 尔。更优选地，溶剂的量为1.6L-2.8L/摩尔。相对于每摩尔(R)-和 (S) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺的外消旋混合 物，所用的溶剂的量为1.2L-2. 8L时得到最佳结果。在根据本发明的方法中，接触温度为室温至所用溶剂的沸点。结晶可以自发产生，或者通过在反应介质中加入基本上非对映异 构体纯的下述晶体作为晶种来引发结晶(S)-2-[4-(4-氯二苯甲基) 哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯烷酮-5-羧酸盐；(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌漆-l-基]-乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯烷酮-5-羧酸盐；或 (S) -2- [4- (4-氯二苯曱基)哌溱-l-基]—乙氧基乙酰胺—(R)-吡咯烷酮 -5-羧酸盐；或(R) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌嗪-1 -基]-乙氧基乙酰胺-(R)-吡咯烷酮-5-羧酸盐。可以任选地对经结晶获得的基本上非对映异构体纯的盐或部分非 对映异构体富集的盐进行重结晶，或者用类似的方法再处理以进一步 提高活性酰胺的对映体过量。得到基本上非对映异构体纯的盐后，可以用适当的方法使其分解， 从而分离出基本上对映异构体纯的2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺和拆分剂，或者可以直接将其转化为基本上对映异 构体纯的西替利溱盐酸盐。可以使用任何方法分解基本上非对映异构体纯的盐。例如，可以 使含有基本上非对映异构体纯的盐的水溶液成为碱性，并且可以用适 当的有机溶剂萃取基本上对映异构体纯的00或(S) -2- [4- (4-氯二苯 甲基)哌嗪-l-基] - 乙氧基乙酰胺，该有机溶剂将其从水层中萃取分离 出来，之后再将蒸馏除去有机溶剂，从而使基本上对映异构体纯的(R) 或(S) -2- [4- (4-氯二苯曱基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺得以分离。用于萃取基本上对映异构体纯的00或(S) -2-[4- (4-氯二苯曱基) 哌溱-1-基]_乙氧基乙酰胺的适当溶剂可以为任何与水不混溶的有机 溶剂，例如曱苯、乙酸乙酯、二氯甲烷。
根据一个实施方案，本发明涉及一种获得部分非对映异构体富集的(S) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌溱-1 -基]-乙氧基乙酰胺-(S) -吡咯烷 酮-5-羧酸盐或部分非对映异构体富集的(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌 溱-l-基]-乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯烷酮-5-羧酸盐的方法，该方法包 括-在溶剂中将(R)-和(S) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌嗪-l-基]-乙氧 基乙酰胺的外消旋或部分富集的混合物与(S)-吡咯烷酮-5-羧酸混合； -任选地将反应介质加热至回流； -使所述反应介质冷却； -从溶液中分离固体。优选地，根据本发明的部分非对映异构体富集的盐具有大于2， 更优选大于3,最优选大于4的非对映异构体摩尔比。根据另一个实施方案，本发明涉及一种获得基本上非对映异构体 纯的(S) -2- [4- (4-氯二苯曱基)哌溱-l-基]-乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯 烷酮-5-羧酸盐或部分非对映异构体富集的(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基) 哌嗓-l-基]-乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯烷酮-5-羧酸盐的方法，该方法 包括一在溶剂中将2- [4- (4-氯二苯曱基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺 的外消旋或部分富集的混合物与(S)-吡咯烷酮-5-羧酸混合； 一任选地将反应介质加热至回流； -使所述反应介质冷却； -从溶液中分离固体； 任选地按照下述方式重结晶 -任选地将固体和溶剂混合起来； —任选地将反应介质加热至回流； -使所述反应介质冷却； -从溶液中分离固体； -干燥固体。为了获得所需比例的非对映异构体，可以按照本领域熟练技术人
员认为必要的次数进行重结晶步骤。优选地，根据本发明的基本上非对映异构体纯的盐具有的非对映体过量大于96%,更优选大于97%, 最优选大于98%。优选地，根据本发明得到的基本上对映异构体纯的(R)-或 (S) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺具有的对映体过 量大于96%，更优选大于97%，最优选大于98%。根据另一个实施方案，本发明提供一种制备基本上对映异构体纯 的(R)或(S) -2- [4- (4-氯二苯曱基)哌溱-l-基]-乙氧基乙酰胺的方法。令人惊讶地，已经注意到根据本发明的方法可以在工厂设备中以 非常高的生产效率获得(S)或(R) -2- [4- (4-氯二苯曱基)哌溱-l-基]— 乙氧基乙酰胺，并且可以从每千克(R)-和(S) -2- [4- (4-氯二苯甲基) 哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺的外消旋混合物中分离出高达270克基本 上对映异构体纯的(R) -2-[4-(4-氯二苯曱基)哌溱-l-基]-乙氧基乙酰 胺。方便地将一种对映异构体相对于另 一种对映异构体的量表示为对 映体过量百分数，其简写为"％ee"。对映体过量百分数可以按照下 列公式计算％ee=[([A]-[B]): ([A] + [B])] xl00，其中[A]为一种对 映体的浓度，而[B]为另一种对映体的浓度。在完全拆分的物质中，以 重量计对映体过量等于总物质的量，因此。/。ee为100%。这种情况下， 化合物的光学纯度为100%。当然，每个对映体的浓度按照同一基准 表示，而且由于对映体具有相同的分子量因此还可以基于重量或者摩 尔来表示。用于确定光学纯度的手性HPLC方法如下所示 将试样溶解在流动相中并且调节浓度使其约为lmg/mL。 检测器UV光吸收光度计(210nm) 柱Daicel Chiralpak AD 10 ja m 250 x 4. 6mm 柱温室温流动相正己烷/异丙醇(50: 50) 流速lmL/min
峰的测量范围试样注入后20分钟内。保留时间(R) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺 约为6-8分4中。保留时间(S) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺 约为11-15分钟。按照下式计算00-异构体的量(％) (R)-异构体的量(％) =^^xi00PR: (R)-异构体的峰面积百分数 Ps: (S)-异构体的峰面积百分数下列实施例对根据本发明的方法进行了说明，并且参考本发明的 优选实施方案对实施细节进行了说明，应该清楚地理解，本发明并不 限于这些特定的操作条件。实施例1由外消旋的2- [4- (4-氯二苯曱基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺和 (S)-吡咯烷酮-5-羧酸制备基本上非对映异构体纯的00 _[2-[4-(4-氯 二苯曱基)哌嗪-l-基]_乙氧基乙酰胺—(S)-吡咯烷酮-5-羧酸盐在3L的双夹套玻璃反应器中引入(S)-吡咯烷酮-5-羧酸(100g-0. 775mol) 、2-[4-(4-氯二苯曱基)哌,-l-基]-乙氧基乙酰胺的外消旋 混合物(300g - 0. 775mol)和1200mL AcOEt-MeOH(乙酸乙酯4:甲醇1) 混合物。回流反应介质直至观察到固体完全溶解。在11小时内将反应 介质冷却至20"C，然后在20TC下搅拌24小时。过滤后，用2 x 250mL 的AcOEt-MeOH(9: l)混合物洗涤固体。湿固体，即，部分非对映异构 体富集的(R) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯烷酮-5-羧酸盐的重量为165. 6g。将150g部分非对映异构体富集的(R)-2-[4-(4-氯二苯曱基)哌嗪 -l-基]-乙氧基乙酰胺—(S)-吡咯烷酮-5-羧酸盐重新引入到装有 600mL AcOEt-MeOH(4: 1)的3L双夹套玻璃反应器中。回流混合物2小 时并使其在12小时内冷却至20^C。在20n下经过5小时后，过滤结 晶，用AcOEt-MeOH(9: 1) (250mL)洗涤。干燥的晶体重量为102g。
基本上非对映异构体纯的(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌溱-1-基]-乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯烷酮-5-羧酸盐的产率为27%(相对于50% 的最大产率而言)。非对映体过量96%;熔点159. 5'C。NMR (dmso d6) 5 (ppm) 7.85(宽的单峰，1H)， 7. 52(宽的单 峰，1H)， 7.40—7.14 (多重峰，9H)， 4.29(单峰，1H)， 4. 02(1H，多 重峰)，3. 78(单峰，2H)， 3. 54(三重峰，2H) ， 2. 60 - 2. 57 (多重峰， 4H)， 2.40 - 2. 20 (多重峰，4H) ， 2. 07 - 2. 16 (多重峰，2H) ， 1. 96 (多 重峰，1H)。实施例2由基本上非对映异构体纯的00-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌溱-1-基]-乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯烷酮-5-羧酸盐制备基本上对映异构体 纯的(R)-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-l-哌溱基]乙氧基]乙酰胺将25g上述晶体分散在水-甲苯悬浮液中，之后加入10g 50% NaOH。室温下磁力搅拌该混合物直至观察到两层呈现均匀性。将反应 混合物转移到1L的分液漏斗中并倾出有机层和水层。然后用100fflL 甲苯萃取水层3次，收集有机层并用水洗涤2次。减压蒸馏溶剂，得 到为油状化合物的基本上对映异构体纯的(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基) 哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺，其经放置发生结晶。产量20g(产率100 %)。对映体过量-96%力NMR (dmso d6) 5 (ppm) 7. 80(宽的单峰，1H)， 7. 36-7. 14 (多 重峰，9H)， 6. 43(宽的单峰，1H)， 4. 20(单峰，1H)， 3. 92 (单峰，2H)， 3. 57(三重峰，2H)， 2. 54-2. 51(多重峰，4H) ， 2. 37 - 2. 30 (多重峰， 4H)。我们得到基本上对映异构体/非对映异构体纯的产品，其具有药物 应用所要求的光学纯度，在本申请中该光学纯度为96%。
权利要求
1.一种化合物，其选自(S)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯烷酮-5-羧酸盐，(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯烷酮-5-羧酸盐，(S)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺-(R)-吡咯烷酮-5-羧酸盐，或(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺-(R)-吡咯烷酮-5-羧酸盐。
2. 根据权利要求1的化合物，其为基本上非对映异构体纯的化合物。
3. —种制备(S) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌嗪-l-基]-乙氧基乙酰 胺或(R) -2- [4- (4-氯二苯甲基)哌溱-l-基]—乙氧基乙酰胺的方法，包 括在(S)-吡咯烷酮-5-羧酸或(R)-吡咯烷酮-5-羧酸的存在下，化学拆 分(R)和(S) -2- [4- (4-氯二苯曱基)哌嗪-l-基] 一 乙氧基乙酰胺的混合 物。
4. 根据权利要求3的方法，其特征在于在溶剂或溶剂混合物的 存在下进行该化学拆分。
5. 根据权利要求4的方法，其特征在于溶剂为乙酸乙酯和甲醇 的混合物。
6. 根据权利要求3的制备基本上对映异构体纯的(S)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌溱-l-基]-乙氧基乙酰胺或基本上对映异构体纯的 (R)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌溱-l-基]-乙氧基乙酰胺的方法，其特征 在于该方法包括在(S)-吡咯烷酮-5-羧酸或(R)-吡咯烷酮-5-羧酸的 存在下，化学拆分(R)和(S) -2-[4- (4-氯二苯曱基)哌嗪-l-基]-乙氧基 乙酰胺的混合物。
7.根据权利要求3-6任一项的方法，其特征在于(R)和 (S) -2- [4- (4-氯二苯曱基)哌溱-1-基]-乙氧基乙酰胺的混合物为外消 旋混合物。
全文摘要
本发明涉及(S)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯烷酮-5-羧酸盐；(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯烷酮-5-羧酸盐；(S)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺-(R)-吡咯烷酮-5-羧酸盐；或(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺-(R)-吡咯烷酮-5-羧酸盐。本发明还涉及一种通过化学拆分混合物来制备(S)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺(I)和(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺(II)的方法。这些化合物分别为合成右旋西替利嗪和左旋西替利嗪的中间体。
文档编号C07D207/28GK101128446SQ200680005687
公开日2008年2月20日 申请日期2006年2月23日 优先权日2005年3月3日
发明者C·埃特斯, M·帕拉斯奥 申请人:Ucb法奇姆股份有限公司