阿韦艾利酰胺、斯特伐希丁b和其类似物的合成的制作方法

专利名称：阿韦艾利酰胺、斯特伐希丁b和其类似物的合成的制作方法
技术领域：
无
背景技术：
许多医药剂通过与活体内其分子靶点上所发现的亲核基团共价结合来起作用。举例来说，经常对酶抑制剂进行设计以靶向酶活性位点中的亲核基团(例如，半胱氨酸的硫醇、丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的羟基)并且与其共价结合。因此，与活性位点亲核基团共价键结的官能团经常形成设计有效和选择性酶抑制剂的基础。可逆地形成共价键的那些官能团(例如，羰基、硼酸酯(boronic ester))对于医药学发展极有意义(关于领先的参考文献请参看Adams，J.Curr.Opin.Chem.Biol.6493，2002；Lecaille等人Chem.Rev.1024459，2002；其各自以引用的方式并入本文)。


目前已鉴别出阿韦艾利酰胺和斯特伐希丁B(形式上为阿韦艾利酰胺二聚体)并且经证实，其都包括能够对含杂原子亲核基团进行可逆共价修饰的3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物基团。已对来自各种曲霉属(Aspergillus)菌株的培养基中的这两种化合物进行单独鉴别(有关阿韦艾利酰胺分离的内容，参看2000年5月23日发表的Fenical等人的美国专利6,066,635；Sugie等人J.Antibiot.54911，2001；其各自以引用的方式并入本文；有关斯特伐希丁A和B分离的内容，参看Qian-Cutrone等人J.Am.Chem.Soc.12414556，2002；Qian-Cutrone等人的美国专利6,291,461，2003；其各自以引用的方式并入本文)。两种化合物都展现出抗增生活性(IC50值为约50-100nM)，且据报导，阿韦艾利酰胺还展现出对抗多重耐药菌的抗菌活性。显然，这些化合物为具有3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物官能团的重要天然产物。
已使用结晶和x射线分析来确定斯特伐希丁B的结构。现已认识到，斯特伐希丁B是由阿韦艾利酰胺二聚合形成。已提出，推定的二聚合反应的机制涉及阿韦艾利酰胺质子化，随后经由阳离子中间物以b和a的次序形成键b和a(Qian-Cutrone等人J.Am.Chem.Soc.12414556，2002；其以引用的方式并入本文中)。
已知这些新分离的天然产物的生物学活性，故制备这些化合物和这些化合物的类似物的合成途径对于设计新颖治疗剂和研究这些化合物的结构-活性关系将极为有益。


发明内容
本发明提供阿韦艾利酰胺、斯特伐希丁B和其类似物的合成。本发明化合物通常包括阿韦艾利酰胺的亲电α，β-不饱和硝酮基团。在某些实施例中，所述化合物包括包含α，β-不饱和硝酮基团的新颖亲电基团3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物。这些化合物本身可用作医药剂或可用作设计新颖医药剂的领先化合物。具体来说，有用化合物为展现抗增生活性或抗菌活性的化合物。本发明还提供医药组合物和使用这些化合物治疗诸如癌症、炎症性疾病或感染性疾病的疾病的方法。本发明还包括可用于制备阿韦艾利酰胺、斯特伐希丁B和其类似物的中间物和合成方法。此外，本发明包括阿韦艾利酰胺的生物靶点(例如，细胞骨架连接膜蛋白(CLIMP-63))用于筛选可用于治疗增生性疾病或感染性疾病的其它化合物的用途。
在本发明的一个方面中，化合物包括α，β-不饱和硝酮官能团且具有下式
在某些实施例中，

表示单环、双环、三环或多环系统，优选为如下式所示的经取代或未经取代的苯环
这些亲电化合物可用于共价修饰生物分子(诸如蛋白质或聚核苷酸)的亲核基团。在某些实施例中，所述化合物共价修饰CLIMP-63(例如Cys100)。经证实，含氧和含硫亲核基团将加成到α，β-不饱和硝酮的β位。这种特性使得这些化合物可用于设计医药剂以及用于探测生物路径中的研究工具。由亲核基团与α，β-不饱和硝酮进行1，5-加成所产生的化合物具有下式
其中Nu为亲核基团，优选为含氧或含硫亲核基团。所述亲核基团可为蛋白质、肽、聚核苷酸或其它生物分子的部分(例如，丝氨酸、苏氨酸或半胱氨酸)。在某些实施例中，Nu为CLIMP-63的Cys100。在其它实施例中，Nu为CLIMP-63的另一种亲核氨基酸(例如半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸)。
本发明还提供具有下式的阿韦艾利酰胺类似物
或具有如下式所定义的立体化学结构的阿韦艾利酰胺类似物
由亲核基团与阿韦艾利酰胺进行1，5-加成所产生的类似物也在本发明的范围内。所述化合物通常具有下式
其中Nu为亲核基团。
还提供如下式所示的斯特伐希丁B类似物
在某些实施例中，阿韦艾利酰胺和斯特伐希丁B的类似物具有抗增生或抗菌活性并且可用于治疗诸如癌症或感染的疾病。
本发明还提供用于治疗人类和牲畜疾病的这些化合物的医药组合物。本发明的化合物是与医药赋形剂组合形成医药组合物来向个体投与。还提供治疗诸如癌症或感染的疾病的方法，其中将治疗有效量的本发明的化合物投与个体。
另一方面，提供可用于制备阿韦艾利酰胺、斯特伐希丁B或其类似物的合成方法。所述方法包括α-碘烯酮分别与芳基硼酸、芳基锡烷或芳基碘进行铃木偶合(Suzukicoupling)、斯提尔偶合(Stille coupling)或乌尔曼偶合(Ulmann coupling)以产生硝基芳烃偶合产物。随后在存在金属(诸如锌粉)的情况下将硝基芳烃偶合产物还原以形成硝酮。本发明中也包括本发明化合物的合成中的其它步骤。
本发明还提供一种鉴别靶向CLIMP-63的其它化合物的方法。靶向CLIMP-63的化合物可用于治疗各种增生性疾病和感染性疾病。所述方法涉及使测试化合物与CLIMP-63接触以确定所述化合物是否对CLIMP-63具有任何作用。在某些情况中，所述化合物可使CLIMP-63烷基化、防止CLIMP-63酰基化、防止CLIMP-63磷酸化或防止CLIMP-63与微管结合。由于这些化合物通常共价修饰其靶点，故所述化合物的经标记衍生物可用于鉴别生物靶点。以这种方式鉴别化合物可随后用于精制和研发用于治疗疾病或用于探测生物学路径的主要化合物。
因此，阿韦艾利酰胺、斯特伐希丁B和3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物核的合成将提供制备这些化合物以及可用于治疗诸如癌症和感染的疾病的其它化合物的方法。还提供所述化合物于医药组合物和治疗方案中的用途。对于作为阿韦艾利酰胺生物靶点的CLIMP-63的鉴别将提供对于结合CLIMP-63或调节CLIMP-63活性的拮抗剂、激动剂或化合物的鉴别。经鉴别的化合物也视为本发明的部分。
定义 特定官能团和化学术语的定义将于下文中予以更为详细地描述。出于本发明的目的，化学元素是根据Periodic Table of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistryand Physics，第75版，内封面来鉴别，且特定官能团一般如本文所述定义。此外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于“Organic Chemistry，”Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito1999中，其全部内容以引用的方式并入本文。
本发明的某些化合物可以特定几何异构或立体异构形式存在。本发明涵盖所有所述化合物，包括顺式和反式异构体、R-和S对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物和其它混合物，全部都在本发明的范围内。其它不对称碳原子可存在于诸如烷基的取代基中。所有所述异构体以及其混合物都打算包括在本发明中。
根据本发明可利用含有多种异构体比率中任一比率的异构体混合物。举例来说，在仅组合两种异构体的情况下，含有50∶50、60∶40、70∶30、80∶20、90∶10、95∶5、96∶4、97∶3、98∶2、99∶1或100∶0异构体比率的混合物都涵盖于本发明中。所属领域技术人员将易于了解，较为复杂的异构体混合物将涵盖类似比率。
举例来说，如果需要本发明化合物的特定对映异构体，那么其可通过不对称合成来制备，或通过用手性助剂进行衍生作用来制备，其中分离所得非对映异构体混合物并且辅助基团裂解以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子含有诸如氨基的碱性官能团或诸如羧基的酸性官能团时，将与适当光学活性酸或碱形成非对映异构盐，随后通过所属领域众所周知的分步结晶或色谱方式拆分由此形成的非对映异构体，且接着对纯对映异构体进行回收。
所属领域技术人员将了解，如本文所述的合成方法中将利用多种保护基。如本文所使用的术语“保护基”意谓暂时将特定官能部分(例如O、S或N)封闭从而使反应可选择性地在多官能化合物中的另一反应位点进行。在优选实施例中，保护基以良好产率选择性地反应以得到在计划反应中稳定的受保护底物；保护基应能够通过易于获得的、优选不攻击其它官能团的无毒试剂以良好产率选择性地移除；保护基形成易于分离的衍生物(更优选不产生新的立体中心)；且保护基应具有最少的额外官能团以避免其它反应位点。如本文所详述，可利用氧、硫、氮和碳保护基。羟基保护基包括甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苯甲氧基甲基(BOM)、对甲氧基苯甲氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫吡喃基、4-甲氧基四氢硫吡喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-甲桥苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苯基硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤苯甲基、2，6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基、对苯基苯甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-环氧基、二苯甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯甲基、α-萘基二苯甲基、对甲氧基苯基二苯甲基、二(对甲氧基苯基)苯甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯酰氧基苯基)二苯甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚胺基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)吨基、9-(9-苯基-10-氧基)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基、苯并异噻唑基S，S-二环氧基、三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基硅烷基(DEIPS)、二甲基2，3-二甲基-2-丁基硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苯甲基硅烷基、三-对二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯甲基硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧基戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰氧基二硫基乙缩醛)、特戊酸酯、金刚烷酸酯、丁烯酸酯、4-甲氧基丁烯酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(三甲苯甲酸酯)、碳酸烷酯甲酯、碳酸9-芴基甲酯(Fmoc)、碳酸烷酯乙酯、碳酸烷酯2，2，2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯磺酰基)乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基磷瓮基)乙酯(Peoc)、碳酸烷酯异丁酯、碳酸烷酯乙烯酯、碳酸烷酯烯丙酯、碳酸烷酯对硝基苯酯、碳酸烷酯苯甲酯、碳酸烷酯对甲氧基苯甲酯、碳酸烷酯3，4-二甲氧基苯甲酯、碳酸烷酯邻硝基苯甲酯、碳酸烷酯对硝基苯甲酯、硫代碳酸烷酯S-苯甲酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫甲氧基)乙基、4-(甲基硫甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫甲氧基甲基)苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘酸酯、硝酸酯、N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸烷酯、N-苯基氨基甲酸烷酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、2，4-二硝基苯基亚磺酸烷酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苯甲磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。为保护1，2-或1，3-二醇，保护基包括亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、(4-甲氧基苯基)亚乙基缩醛、2，2，2-三氯亚乙基缩醛、丙酮化合物、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、亚环庚基缩酮、亚苄基缩醛、对甲氧基亚苄基缩醛、2，4-二甲氧基亚苄基缩酮、3，4-二甲氧基亚苄基缩醛、2-硝基亚苄基缩醛、甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯、1，2-二甲氧基亚乙基原酸酯、α-甲氧基亚苄基原酸酯、1-(N，N-二甲胺基)亚乙基衍生物、α-(N，N′-二甲胺基)亚苄基衍生物、2-氧亚环戊基原酸酯、二-叔丁基亚甲硅基(DTBS)、1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)衍生物(TIPDS)、四-叔丁氧基二硅氧烷-1，3-二基亚基衍生物(TBDS)、环状碳酸酯、环状硼酸酯、硼酸乙酯和硼酸苯酯。氨基保护基包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲胺基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲胺基甲酸酯、9-(2，7-二溴)芴基甲胺基甲酸酯、2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲胺基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯酰基氨基甲酸酯(Phenoc)、2，2，2-三氯乙胺基甲酸酯(Troc)、2-三甲基硅烷基乙胺基甲酸酯(Teoc)、2-苯乙胺基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙胺基甲酸酯(Adpoc)、1，1-二甲基-2-卤乙胺基甲酸酯、1，1-二甲基-2，2-二溴乙胺基甲酸酯(DB-t-BOC)、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙胺基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙胺基甲酸酯(Bpoc)、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙胺基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2′-和4′-吡啶基)乙胺基甲酸酯(Pyoc)、2-(N，N-二环己基羧酰胺基)乙胺基甲酸酯、叔丁胺基甲酸酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、1-异丙基烯丙胺基甲酸酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酰基酯(Coc)、4-硝基肉桂酰基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、氨基甲酸烷基二硫酯、氨基甲酸苯甲酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苯甲酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苯甲酯、氨基甲酸对溴苯甲酯、氨基甲酸对氯苯甲酯、2，4-二氯苯甲胺基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苯甲胺基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲胺基甲酸酯、氨基甲酸二苯基甲酯、2-甲硫基乙胺基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙胺基甲酸酯、[2-(1，3-二噻烷基)]甲胺基甲酸酯(Dmoc)、4-甲基苯硫基氨基甲酸酯(Mtpc)、2，4-二甲基苯硫基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷瓮基乙胺基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷瓮基异丙胺基甲酸酯(Ppoc)、1，1-二甲基-2-氰基乙胺基甲酸酯、氨基甲酸间氯-对酰氧基苯甲酯、氨基甲酸对(二羟基硼烷基)苯甲酯、5-苯并异噁唑基甲胺基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲胺基甲酸酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯酯、3，5-二甲氧基苯甲胺基甲酸酯、氨基甲酸邻硝基苯甲酯、3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲胺基甲酸酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、N′-苯基氨基硫羰基衍生物、氨基甲酸叔戊酯、氨基甲酸S-苯甲基硫酯、氨基甲酸对氰基苯甲酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸氧基苯甲酯、2，2-二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯、邻(N，N-二甲基羧酰胺基)苯甲胺基甲酸酯、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基羧酰胺基)丙胺基甲酸酯、1，1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲胺基甲酸酯、2-呋喃基甲胺基甲酸酯、2-碘乙胺基甲酸酯、氨基甲酸异硼烷酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟碱基酯、对(p′-甲氧基苯基偶氮)苯甲胺基甲酸酯、1-甲基环丁胺基甲酸酯、1-甲基环己胺基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲胺基甲酸酯、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙胺基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙胺基甲酸酯、1-甲基-1-苯乙胺基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙胺基甲酸酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对(苯基偶氮)苯甲酯、2，4，6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苯甲胺基甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲胺基甲酸酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基羧酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N′-二硫苯甲氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二噻琥珀酰亚胺(Dts)、N-2，3-二苯基马来酰亚胺、N-2，5-二甲基吡咯、N-1，1，4，4-四甲基二硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-经取代1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、5-经取代1，3-二苯甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、1-经取代3，5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苯甲胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲胺基(Fcm)、N-2-吡啶甲胺基N′-氧化物、N-1，1-二甲基硫亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)三甲苯基]亚甲基胺、N-(N′，N′-二甲胺基亚甲基)胺、N，N′-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基铬-或钨)羰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝酸胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫膦酰胺(Mpt)、二苯基硫膦酰胺(Ppt)、氨基磷酸二烷基酯、氨基磷酸二苯甲基酯、氨基磷酸二苯酯、苯亚磺酰胺、邻硝基亚磺酰胺(Nps)、2，4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯甲基亚磺酰胺、3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)、对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2，3，6，-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′，8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苯甲基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯酰基磺酰胺。示范性保护基将于本文中详细描述。然而，应了解，本发明不打算受限于这些保护基，相反，可易于使用上述标准鉴别各种其它相当的保护基并将其用于本发明的方法中。此外，多种保护基已描述于Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版.Greene，T.W.和WutsP.G.编，John Wiley&Sons，New York1999中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
应了解，如本文所述的化合物可经任何数量的取代基或官能部分取代。一般来说，无论前面是否加有术语“视情况”，术语“经取代”和本发明各式中所含的取代基都是指用特定取代基置换给定结构中的氢基。当任何给定结构中的一个以上位置可经一个以上选自特定基团的取代基取代时，各位置处的取代基可相同或不同。如本文所使用的术语“经取代”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。从广义上看，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、分枝和未分枝、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。出于本发明的目的，杂原子(诸如氮)可具有如本文所述的有机化合物的氢取代基和/或任何可允许的取代基，所述取代基将满足杂原子的价态。此外，本发明不打算以任何方式受限于有机化合物的可允许的取代基。本发明所预想的取代基和变量的组合优选为将导致形成可用于治疗例如感染性疾病或增生性病症的稳定化合物的组合。如本文所使用的术语“稳定”优选是指具有足以允许制备的稳定性并且能使化合物的完整性保持一段足够的时间以供检测且优选一段足够的时间以用于本文所详述的目的的化合物。
如本文所使用的术语“脂肪族基”包括视情况经一个或一个以上官能团取代的饱和及不饱和、直链(即，未分枝)、支链、非环状、环状或多环脂肪族烃。如所属领域技术人员将了解，“脂肪族基”在本文中打算包括(但不限于)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。因此，如本文所使用的术语“烷基”包括直链、支链和环状烷基。类似惯例适用于诸如“烯基”、“炔基”等其它通用术语。此外，如本文所使用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖经取代与未经取代的基团。在某些实施例中，如本文所使用的“低碳烷基”用于表示具有1-6个碳原子的烷基(环状、非环状、经取代、未经取代、支化或未支化)。
在某些实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-6个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-4个碳原子。因此，例示性脂肪族基团包括(但不限于)例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH2-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH2-环戊基、正己基、仲己基、环己基、-CH2-环己基部分等，所述基团可另具有一个或一个以上取代基。烯基包括(但不限于)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
如本文所使用的术语“烷氧基”或“硫烷基”是指通过氧原子或硫原子与母体分子连接的如先前所定义的烷基。在某些实施例中，烷基、烯基和炔基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，烷基、烯基和炔基含有1-10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，烷基、烯基和炔基含有1-6个脂肪族碳原子。在其它实施例中，烷基、烯基和炔基含有1-4个脂肪族碳原子。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。硫烷基的实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。
术语“烷基氨基”是指具有结构-NHR′的基团，其中R′为如本文所定义的脂肪族基。在某些实施例中，脂肪族基团含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，脂肪族基团含有1-10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所使用的脂肪族基团含有1-8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。烷基氨基的实例包括(但不限于)甲胺基、乙胺基、正丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、叔丁胺基、新戊胺基、正戊胺基、己胺基、环己胺基等。
术语“二烷基氨基”是指具有结构-NRR′的基团，其中R和R′各自为如本文所定义的脂肪族基团。二烷基氨基部分中的R和R′可相同或不同。在某些实施例中，脂肪族基团含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，脂肪族基团含有1-10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所使用的脂肪族基团含有1-8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。二烷基氨基的实例包括(但不限于)二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、甲基丙胺基、二(正丙基)氨基、二(异丙基)氨基、二(环丙基)氨基、二(正丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二(新戊基)氨基、二(正戊基)氨基、二(己基)氨基、二(环己基)氨基等。在某些实施例中，R与R′连接以形成环状结构。所得环状结构可为芳香族或非芳香族结构。环状二氨基烷基的实例包括(但不限于)氮丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯基、咪唑基、1，3，4-三唑基和四唑基。
本发明化合物中上述脂肪族(和其它)部分的取代基的一些实例包括(但不限于)脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、-CO2(RX)、-CON(RX)2、-OC(O)RX、-OCO2RX、-OCON(RX)2、-N(RX)2、-S(O)2RX、-NRX(CO)RX，其中RX在每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其中上文和本文所述的脂肪族基、杂脂肪族基、芳烷基或杂芳烷基取代基中任一者都可为经取代或未经取代的支化或未支化、环状或非环状基团，且其中上文和本文所述的芳基或杂芳基取代基中任一者可经取代或未经取代。一般可适用的取代基的其它实例将通过本文所述的实例中所示的特定实施例例示说明。
一般来说，如本文所使用的术语“芳基”和“杂芳基”是指优选具有3-14个碳原子的稳定单环或多环、杂环、多环和多杂环不饱和部分，所述部分中每一者可经取代或未经取代。取代基包括(但不限于)导致形成稳定化合物的先前提及的取代基中的任一者，即关于脂肪族部分或如本文所揭示的其它部分所述的取代基。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指具有一个或两个芳香环的单环或双环碳环系统，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。在本发明的某些实施例中，如本文所使用的术语“杂芳基”是指具有5到10个环原子的环状芳香族基团，在所述环原子中，一个环原子选自S、O和N；零、一个或两个环原子为独立地选自S、O和N的额外杂原子；且剩余环原子为碳，所述基团是经由任何环原子与分子的剩余部分连接，所述杂芳基诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。
应了解，芳基和杂芳基可未经取代或经取代，其中取代包括其上一个、两个、三个或三个以上氢原子独立地经包括(但不限于)以下部分中的任一个或一个以上部分置换脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、-CO2(RX)、-CON(RX)2、-OC(O)RX、-OCO2RX、-OCON(RX)2、-N(RX)2、-S(O)2RX、-NRX(CO)RX，其中RX在每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其中上文和本文所述的脂肪族基、杂脂肪族基、芳烷基或杂芳烷基取代基中任一者都可为经取代或未经取代的支化或未支化、环状或非环状基团，且其中上文和本文所述的芳基或杂芳基取代基中任一者可经取代或未经取代。一般可适用的取代基的其它实例将通过本文所述的实例中所示的特定实施例例示说明。
如本文所使用的术语“环烷基”尤其是指具有3个到7个、优选3个到10个碳原子的基团。适当的环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；当在其它脂肪族部分、杂脂肪族部分或杂环部分的情况下，所述环烷基可视情况经包括(但不限于)以下基团的取代基取代脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、-CO2(RX)、-CON(RX)2、-OC(O)RX、-OCO2RX、-OCON(RX)2、-N(RX)2、-S(O)2RX、-NRX(CO)RX，其中RX在每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其中上文和本文所述的脂肪族基、杂脂肪族基、芳烷基或杂芳烷基取代基中任一者都可为经取代或未经取代的支化或未支化、环状或非环状基团，且其中上文和本文所述的芳基或杂芳基取代基中任一者可经取代或未经取代。一般可适用的取代基的其它实例将通过本文所述的实例中所示的特定实施例例示说明。
如本文所使用的术语“杂脂肪族基”是指含有一个或一个以上氧原子、硫原子、氮原子、磷原子或硅原子(例如)以替代碳原子的脂肪族部分。杂脂肪族部分可为分枝、未分枝、环状或非环状部分并且包括饱和及不饱和杂环，诸如吗啉基、吡咯烷基等。在某些实施例中，通过用一个或一个以上包括(但不限于)以下部分的部分独立置换杂脂肪族部分上的一个或一个以上氢原子来对所述杂脂肪族部分进行取代脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、-CO2(RX)、-CON(RX)2、-OC(O)RX、-OCO2RX、-OCON(RX)2、-N(RX)2、-S(O)2RX、-NRX(CO)RX，其中RX在每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其中上文和本文所述的脂肪族基、杂脂肪族基、芳烷基或杂芳烷基取代基中任一者都可为经取代或未经取代的支化或未支化、环状或非环状基团，且其中上文和本文所述的芳基或杂芳基取代基中任一者可经取代或未经取代。一般可适用的取代基的其它实例将通过本文所述的实例中所示的特定实施例例示说明。
如本文所使用的术语“卤基”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“卤烷基”表示连接有一个、两个或三个卤素原子的如本文所定义的烷基且其可通过诸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等基团示范说明。
如本文所使用的术语“杂环烷基”或“杂环”是指具有介于1个与3个之间个数的独立地选自氧、硫和氮的杂原子的非芳香族5元、6元或7元环或多环基团，包括(但不限于)双环或三环基团，包含稠合6元环，其中(i)各5元环都具有0到1个双键，且各6元环都具有0到2个双键；(ii)氮杂原子和硫杂原子可视情况经氧化；(iii)氮杂原子可视情况经季铵化；且(iv)上述杂环中任一者都可与苯环稠合。代表性杂环包括(但不限于)吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。在某些实施例中，利用“经取代杂环烷基或杂环基”且如本文所使用，其是指通过用(但不限于)以下基团独立置换其上一个、两个或三个氢原子而经取代的如上文所定义的杂环烷基或杂环基脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)RX、-CO2(RX)、-CON(RX)2、-OC(O)RX、-OCO2RX、-OCON(RX)2、-N(RX)2、-S(O)2RX、-NRX(CO)RX，其中RX在每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其中上文和本文所述的脂肪族基、杂脂肪族基、芳烷基或杂芳烷基取代基中任-者都可为经取代或未经取代的支化或未支化、环状或非环状基团，且其中上文和本文所述的芳基或杂芳基取代基中任一者可经取代或未经取代。一般可适用的取代基的其它实例将通过本文所述的实例中所示的特定实施例例示说明。
“碳环”如本文所使用的术语“碳环”是指环中各原子都为碳原子的芳香族或非芳香环。
“独立地选自”本文中使用术语“独立地选自”表示R基团可相同或不同。
“经标记”如本文所使用的术语“经标记”打算意谓化合物与至少一种元素、同位素或化合物连接以使得能够检测所述化合物。一般来说，标记通常分为三类a)同位素标记，其可为放射性或重同位素，包括(但不限于)2H、3H、13C、14C、15N、31P、32P、35S、67Ga、99mTc(Tc-99m)、111In、123I、125I、169Yb和186Re；b)免疫标记，其可为抗体或抗原，其可与产生可检测试剂的酶(诸如辣根过氧化物酶)结合；和c)有色、发光、发磷光或荧光染料。应了解，可将标记并入化合物中不干扰待检测的所述化合物的生物活性或特征的任何位置处。在某些实施例中，化合物中的氢原子可经氘原子(2H)置换以减慢化合物于活体内的降解。由于同位素的作用，故氘化化合物的酶促降解可减缓，从而使化合物在活体内的半衰期增加。在其它实施例中，诸如在鉴别天然产物或其衍生物的生物靶点时，用放射性同位素、优选发射可检测粒子(诸如β粒子)的同位素对所述化合物进行标记。在本发明的某些其它实施例中，利用光亲和标记直接说明生物系统中的分子间相互作用。可使用多种已知的发光体，这主要取决于重氮化合物、叠氮化物或偶氮甲烷光转换成氮烯或碳烯(参看，Bayley，H.，Photogenerated Reagents inBiochemistry and Molecular Biology(1983)，Elsevier，Amsterdam)，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文。在本发明的某些实施例中，所使用的光亲和标记为经一个或一个以上卤素部分取代的邻、间和对叠氮基苯甲酰基，包括(但不限于)4-叠氮基-2，3，5，6-四氟苯甲酸。在其它实施例中，利用生物素标记。
“互变异构体”如本文所使用的术语“互变异构体”为特殊的化合物异构体，其中氢原子和双键相对于分子中的其它原子改变位置。由于互变异构体是成对存在，故必须存在一个互相转换的机制。互变异构体的实例包括酮基-烯醇形式、亚胺-烯胺形式、酰胺-亚胺基醇形式、脒-脒啶形式、亚硝基-肟形式、硫酮-烯硫醇形式、N-亚硝基-羟基偶氮形式、硝基-酸式硝基形式和吡啶酮-羟基吡啶形式。
本说明书全文所使用的非化学术语的定义包括 “动物”如本文所使用的术语动物是指人类和非人类动物，包括例如哺乳动物、鸟类、爬虫类、两栖动物类和鱼类。非人类动物优选为哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、灵长类动物或猪)。非人类动物可为转基因动物。
“与…联结”当如本文所述两个实体彼此“联结”时，其是通过直接或间接共价或非共价相互作用连接。所述联结优选为共价联结。合需要的非共价相互作用包括氢键、范德华相互作用(van der Waals interaction)、疏水相互作用、磁相互作用、静电相互作用等。
“CLIMP-63”术语“CLIMP-63”或“细胞骨架连接膜蛋白”或“p63”或“CKAP4蛋白”是指CLIMP-63多肽、蛋白质、肽、其片段、变体和突变体，以及编码CLIMP-63多肽、蛋白质、肽、其片段、变体或突变体的核酸。已发现CLIMP-63为阿韦艾利酰胺的生物靶点。CLIMP-63是一种将内质网(ER)与微管细胞骨架连接在一起的完整膜蛋白。CLIMP-63可源自任何物种。在某些实施例中，提及哺乳动物或人类CLIMP-63。
“有效量”一般来说，活性剂或微粒的“有效量”是指足以引起所需生物学反应的量。如所属领域技术人员将了解，本发明化合物的有效量可视诸如所需生物学终点、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、投药模式和患者的因素而变化。举例来说，具有抗增生活性的化合物的有效量为在肿瘤部位产生足够浓度以杀死或抑制肿瘤细胞生长的量。用于治疗感染的化合物的有效量为杀死或防止引起感染的生物体生长所需的量。
“聚核苷酸”或“寡核苷酸”是指核苷酸的聚合物。所述聚合物可包括天然核苷(即，腺苷、胸苷、鸟苷、胞苷、尿苷、脱氧腺苷、脱氧胸苷、脱氧鸟苷和脱氧胞苷)、核苷类似物(例如，2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基胞苷、C-5丙炔基尿苷、C5-溴代尿苷、C5-氟代尿苷、C5-碘代尿苷、7-脱氮腺苷、7-脱氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、O(6)-甲基鸟嘌呤、4-乙酰胞苷、5-(羧基羟甲基)尿苷、二氢尿苷、甲基假尿苷、1-甲基腺苷、1-甲基鸟苷、N6-甲基腺苷和2-硫代胞苷)、经化学方式修饰的碱基、经生物学方式修饰的碱基(例如甲基化碱基)、插入的碱基、经修饰糖(例如，2′-氟核糖、核糖、2′-脱氧核糖、2′-O-甲基胞苷、阿拉伯糖和己糖)或经修饰磷酸基(例如，硫代磷酸酯和5′-N-氨基磷酸酯键)。
“蛋白质”或“肽”包含通过肽键连接在一起的氨基酸残基聚合物。如本文所使用的术语是指具有任何大小、结构或功能的蛋白质、多肽和肽。通常，蛋白质将为至少三个氨基酸长。蛋白质可指个别蛋白质或蛋白质集合。本发明的蛋白质优选仅含有天然氨基酸，但可另外使用如所属领域已知的非天然氨基酸(即，自然界中不存在但可并入多肽链中的化合物)和/或氨基酸类似物。并且，可例如通过加入化学实体(诸如醣基、羟基、磷酸基、法呢基、异法呢基、脂肪酸基、接合连接基)、官能化或其它修饰法等来对本发明蛋白质中的一个或一个以上氨基酸进行修饰。蛋白质也可为单一分子或可为多分子复合物。蛋白质可仅为天然存在的蛋白质或肽的片段。蛋白质可为天然存在的蛋白质、重组蛋白质或合成蛋白质或这些蛋白质的任何组合。



图1展示从X射线数据得到的阿韦艾利酰胺的3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物官能团的帽-棍模型(capped-stick model)和空间填充模型。
图2为在23℃(500MHz，1∶1 DMSO-d6-CD3CN)下获得的(a)合成阿韦艾利酰胺、(b)合成斯特伐希丁B、(c)真菌来源的斯特伐希丁B的一系列1H NMR光谱(Qian-Cutrone等人，美国专利6,291，2001；Qian-Cutrone等人J.Am.Chem.Soc.12414556，2002；其各自以引用的方式并入本文)。
图3包括CDCl3中合成阿韦艾利酰胺(2)的1H(500 MHz)和13C(100MHz)NMR。
图4包括来自2001年9月18日发表的Qian-Cutrone等人的美国专利6,291,461的真正的斯特伐希丁B的1H NMR光谱(500MHz，50％d6-DMSO-CD3CN) (图4A)；合成斯特伐希丁B的1H NMR光谱(500MHz，50％d6-DMSO-CD3CN)(图4B)；和合成斯特伐希丁B的1H NMR光谱(500MHz，50％d6-DMSO-CD3CN)，其中在约7.5ppm下存在峰的扩张(图4C)。在约7.5ppm下合成样本之间的化学位移略有变化。
图5展示甲醇与阿韦艾利酰胺的α，β-不饱和硝酮官能团的加成反应。
图6展示可用于合成经氨基酯取代的硝酮的中间物的合成途径。
图7展示可用于合成经氨基酯取代的硝酮的中间物的另一合成途径。
图8展示经氨基酯取代的中间物的脱羧作用。
图9展示可用于合成经氨基酯取代的硝酮的中间物的另一合成途径。
图10展示可用于制备含有阿韦艾利酰胺的α，β-不饱和硝酮官能团的本发明化合物的IBX化学方法。
图11展示用于制备本发明的经氨基酸衍生化的化合物的合成流程。
图12展示四种不同细胞系中阿韦艾利酰胺和斯特伐希丁B的GI50数据。
图13展示若干种阿韦艾利酰胺类似物的GI50数据。
图14展示阿韦艾利酰胺的若干种氨基酯类似物的GI50数据。
图15展示阿韦艾利酰胺类似物的若干种亲核加合物的GI50数据。
图16展示阿韦艾利酰胺的经四甲基取代的类似物的GI50数据。
图17展示用于鉴别阿韦艾利酰胺的生物靶点的某些探针化合物的IC50和GI50数据。
图18展示斯特伐希丁B分解成1.7当量阿韦艾利酰胺。阿韦艾利酰胺是在生理学条件下存在的主要物质。
图19展示阿韦艾利酰胺对细胞周期的作用。阿韦艾利酰胺诱导阻滞G2/M。
图20展示在1-4μM下诱导细胞凋亡且在8μM下诱导坏死。
图21为用于鉴别作为阿韦艾利酰胺的生物靶点的CLIMP-63的细胞内基于亲和力的探针(拖拉)实验的图解。所述实验使用与生物素连接的阿韦艾利酰胺类似物(如右图所示)作为探针。
图22展示在T-47D细胞中用对照进行的拖拉实验的结果。在具有9μM探针(化合物4)的泳道中展示可拖拉CLIMP-63。
图23展示与图20相同的经鉴别具有多个谱带的凝胶。
图24展示通过Western印迹法确定CLIMP-63为阿韦艾利酰胺的生物靶点。
图25包括CLIMP-63的氨基酸序列(SEQ ID NOXX)。
图26展示经生物素标记的探针的合成。
图27展示偶合阿韦艾利酰胺类似物的左半部分和右半部分的三种方式(铃木偶合、乌尔曼偶合、斯提尔偶合)。

具体实施例方式 本文提供阿韦艾利酰胺的3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物官能团、阿韦艾利酰胺和斯特伐希丁B的合成。3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物官能团能够与亲核基团形成可逆共价键。普遍认为，所述官能团是引起阿韦艾利酰胺和其二聚体斯特伐希丁B的生物学活性的原因。这些化合物的合成不仅能提供这些化合物，而且还提供可用作治疗增生性疾病(诸如癌症、炎症性疾病、糖尿病性视网膜病等)的医药剂的其它相关化合物。
化合物 一方面，本发明提供下式的化合物
其中R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； 其中两个或两个以上取代基可形成经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基结构； 其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出现时都如上文所定义；

表示经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基环系统；且 n为介于0与4之间的整数。
在某些实施例中，

为单环、双环、三环或多环系统，优选

为单环、双环或三环系统。所述环系统可为碳环或杂环、芳香族或非芳香族、经取代或未经取代的环系统。所述环可包括稠环、桥环、螺连接环或其组合。在某些实施例中，

为视情况包括一个、两个或三个诸如氧、氮或硫的杂原子的单环系统，优选为4元、5元、6元或7元单环系统，更优选为5元或6元环系统。在某些实施例中，

表示苯环。
在其它实施例中，

表示6元杂芳香环。在其它实施例中，

表示5元杂芳香环。在其它实施例中，

表示6元非芳香环。在其它实施例中，

表示5元非芳香环。特定单环系统的实例包括

在某些实施例中，

为具有1个、2个、3个或4个取代基、优选具有1个、2个或3个取代基、更优选具有1个或2个取代基的苯环。举例来说，

可为
在某些优选实施例中，

为

，其中R1为C(RG)3、-ORG、-N(RG)2或-SRG，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；优选R1为烷氧基，更优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。在某些实施例中，RG为未经取代的烷基、烯基或炔基。在某些实施例中，RG为C1-C20烷基。在其它实施例中，RG为C1-C16烷基。在其它实施例中，RG为C1-C12烷基。在其它实施例中，RG为C1-C6烷基。在某些实施例中，RG为C1-C20烯基。在其它实施例中，RG为C1-C16烯基。在其它实施例中，RG为C1-C12烯基。在其它实施例中，RG为C1-C6烯基。在某些实施例中，RG为-(CH2CH2O)n-CH2CH2ORG′，其中n为介于0与10之间的整数，且RG′为氢或C1-C6烷基(例如，甲基、乙基)。
在其它实施例中，

表示视情况经一个或一个以上诸如氧、氮或硫的杂原子取代的双环系统，优选为8元、9元、10元、11元或12元双环系统。所述环系统可视情况含有芳香环。在某些实施例中，双环系统为与4元、5元、6元或7元环稠合、优选与5元或6元环稠合的苯环。在某些实施例中，双环系统为与4元、5元、6元或7元环稠合、优选与5元或6元环稠合的6元杂芳香环。双环系统的实例包括

在某些实施例中，R0为氢。在某些实施例中，R0为卤素。在其它实施例中，R0为脂肪族基。在其它实施例中，R0为C1-C6烷基。在某些实施例中，R0选自由以下基团组成的群组氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在某些实施例中，R0为杂脂肪族基。
在某些实施例中，R1为氢、卤素、经取代或未经取代的脂肪族基、经取代或未经取代的杂脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、酰基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些实施例中，R1为氢、卤素、经取代或未经取代的脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些实施例中，R1为氢、烷氧基、乙酰氧基或甲苯磺酰氧基。在某些实施例中，R1为氢或甲氧基。在某些实施例中，R1为未经取代的烷基、烯基或炔基。在某些实施例中，R1为C1-C20烷基。在其它实施例中，R1为C1-C16烷基。在其它实施例中，R1为C1-C12烷基。在其它实施例中，R1为C1-C6烷基。在某些实施例中，R1为甲基。在某些实施例中，R1为C1-C20烯基。在其它实施例中，R1为C1-C16烯基。在其它实施例中，R1为C1-C12烯基。在其它实施例中，R1为C1-C6烯基。在某些实施例中，R1为-(CH2CH2O)k-CH2CH2OR1′，其中k为介于0与10之间的整数，且R1′为氢或C1-C6烷基(例如，甲基、乙基)。在某些实施例中，R1为-ORG、-N(RG)2或-SRG，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，R1为烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)。在某些实施例中，RG为未经取代的烷基、烯基或炔基。在某些实施例中，RG为C1-C20烷基。在其它实施例中，RG为C1-C16烷基。在其它实施例中，RG为C1-C12烷基。在其它实施例中，RG为C1-C6烷基。在某些实施例中，RG为C1-C20烯基。在其它实施例中，RG为C1-C16烯基。在其它实施例中，RG为C1-C12烯基。在其它实施例中，RG为C1-C6烯基。在某些实施例中，RG为-(CH2CH2O)n-CH2CH2ORG′，其中n为介于0与10之间的整数，且RG′为氢或C1-C6烷基(例如，甲基、乙基)。
在某些实施例中，n为0。在其它实施例中，n为1。在其它实施例中，n为2。在其它实施例中，n为3、4或5。如所属领域技术人员将了解，当环系统变大时，n可能随着可能的取代位置数量的增加而变大。当n为至少2时，任意两个R1基团可形成环状结构。所述环状结构可为碳环或杂环、芳香族或非芳香环结构。所形成的环系统可视R1基团的位置而为稠环系统、螺连接环系统或桥环系统。
在某些实施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中每一者独立地为氢，或环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基。在某些实施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一个、两个、三个、四个、五个或全部六个都为氢。在其它实施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一个、两个、三个、四个、五个或全部六个都为氢或C1-C20烷基，优选为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在某些实施例中，全部六个R2、R3、R4、R5、R6和R7都为氢或甲基。在其它实施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者为经取代或未经取代的支化或未支化酰基。在其它实施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者为经取代或未经取代的芳基或杂芳基。在某些实施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者为未经取代的烷基、烯基或炔基。在某些实施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者为C1-C20烷基。在其它实施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者为C1-C16烷基。在其它实施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者为C1-C12烷基。在其它实施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者为C1-C6烷基。在某些实施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者为甲基。在某些实施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者为C1-C20烯基。在其它实施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者为C1-C16烯基。在其它实施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者为C1-C12烯基。在其它实施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者为C1-C6烯基。在某些实施例中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一者为-(CH2CH2O)k-CH2CH2ORB′，其中k为介于0与10之间的整数，且RB′为氢或C1-C6烷基(例如，甲基、乙基)。
在某些实施例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7包含标记，诸如放射性标记、生物素、肽抗原决定基、有色标记物、磷光标记物、发光标记物或荧光标记物。放射性标记可包括氢、碳、氮、磷、硫或碘的同位素，例如，3H、14C、31P、32P、35S和125I。放射性标记可发射α粒子、β粒子或γ粒子，优选β粒子。荧光标记物可为荧光素或荧光素衍生物。所述标记还可包括蛋白质或肽。蛋白质或肽可含有由抗体或抗体片段识别的抗原决定基。肽或蛋白质可具荧光，例如绿色荧光蛋白质(GFP)。在某些实施例中，R1包含生物素标记。在某些实施例中，经标记化合物具有下式
在某些实施例中，R2和R3中的一者或两者为氢、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、-ORG、-SRG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-N3、-N(RG)2、-NH(C＝O)RG、-OC(＝O)RG，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，R2和R3中的一者或两者为-ORG、-SRG、-C(＝O)RG、-CN、-CO2RG、-CO2H、-C(＝O)N(RG)2、-C(＝O)NH2或-N(RG)2，其中RG独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，R2和/或R3为-C(＝O)RG或-NH(RG)，其中RG如上文所定义。在其它实施例中，R2和/或R3为-C(＝O)RG或-NH(RG)，其中RG为氨基酸或肽。在某些特定实施例中，R2为-C(＝O)RG，其中RG为氨基酸或肽，且R3为-NH(RG)，其中RG为氨基酸或肽。在某些实施例中，R2和R3一起形成＝O。在其它实施例中，R2和R3一起形成环状缩醛基团。
在某些实施例中，R6和R7都为氢或C1-C6烷基，优选都为甲基。在某些实施例中，R4和R5都为氢或C1-C6烷基，优选都为氢。在其它实施例中，R4和R5都为氢且R6和R7都为甲基。
阿韦艾利酰胺的这些官能核可经如实例1中所述的亲核基团的1，5-加成来进行修饰。已经历所述亲核攻击的式III的化合物具有下式
其中R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； 其中两个或两个以上取代基可形成经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基结构； 其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出现时都如上文所定义； P为氧保护基或氢； Nu为氢、-ORNu、-SRNu、-C(RNu)3或-N(RNu)2，其中RNu在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；

表示经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基环系统；且 n为介于0与4之间的整数。在某些优选实施例中，P为氢。在其它实施例中，P为C1-C6烷基。在其它实施例中，P为氧保护基。在某些实施例中，P为乙酰基。在某些实施例中，Nu为式-SRNu的含硫亲核基团。在其它实施例中，Nu为式-ORNu的含氧亲核基团(例如，-OMe、-OEt等)。在其它实施例中，Nu为式-N(RNu)2的含氮亲核基团。在某些实施例中，所述亲核基团为氨基酸(例如，丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸、酪氨酸侧链，优选为丝氨酸、苏氨酸或半胱氨酸侧链)。在某些特定实施例中，所述亲核基团为半胱氨酸。在其它实施例中，所述亲核基团为作为肽或蛋白质的部分的氨基酸。在其它实施例中，所述亲核基团为谷胱甘肽。这些亲核加合物可用于传递药物。举例来说，这些加合物可用于临时保护分子中的α，β-不饱和硝酮官能团。在某些实施例中，所述加合物可为所述分子的水合物。在某些实施例中，所述加合物为还原形式，其中Nu为氢。
在某些实施例中，本发明的化合物具有下式
其中 R2、R3、R6和R7如上文所定义，且 R8和R9中每一者独立地为氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。
在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者为C1-C20烷基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少两者为C1-C20烷基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少三者为C1-C20烷基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少四者为C1-C20烷基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少五者为C1-C20烷基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者为C1-C10烷基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少两者为C1-C10烷基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少三者为C1-C10烷基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少四者为C1-C10烷基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少五者为C1-C10烷基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者为C1-C6烷基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少两者为C1-C6烷基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少三者为C1-C6烷基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少四者为C1-C6烷基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少五者为C1-C6烷基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者为甲基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少两者为甲基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少三者为甲基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少四者为甲基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少五者为甲基。
在某些实施例中，R2为氢。在某些实施例中，R2为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R2为经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基。在某些实施例中，R2为烷基。在某些实施例中，R2为C1-C20烷基。在其它实施例中，R2为C1-C15烷基。在其它实施例中，R2为C1-C12烷基。在其它实施例中，R2为C1-C6烷基。在其它实施例中，R2为C1-C3烷基。在某些实施例中，R2为甲基。在某些实施例中，R2为烯基。在某些实施例中，R2为C2-C20烯基。在其它实施例中，R2为C2-C15烯基。在其它实施例中，R2为C2-C12烯基。在其它实施例中，R2为C2-C6烯基。在某些实施例中，R2为乙烯基。在某些实施例中，R2为烷氧基。在某些实施例中，R2为C1-20烷氧基。在其它实施例中，R2为C1-C15烷氧基。在其它实施例中，R2为C1-C10烷氧基。在其它实施例中，R2为C1-C6烷氧基。在某些实施例中，R2为烷基硫氧基。在某些实施例中，R2为C1-C20烷基硫氧基。在其它实施例中，R2为C1-C15烷基硫氧基。在其它实施例中，R2为C1-C10烷基硫氧基。在其它实施例中，R2为C1-C6烷基硫氧基。在其它实施例中，R2为酰基。在某些实施例中，R2为-(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R2为-(CO)OR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R2为-(CO)NHR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R2为-O(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R2为-NH(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些实施例中，R3为氢。在某些实施例中，R3为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R3为经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基。在某些实施例中，R3为烷基。在某些实施例中，R3为C1-C20烷基。在其它实施例中，R3为C1-C15烷基。在其它实施例中，R3为C1-C12烷基。在其它实施例中，R3为C1-C6烷基。在其它实施例中，R3为C1-C3烷基。在某些实施例中，R3为甲基。在某些实施例中，R3为烯基。在某些实施例中，R3为C2-C20烯基。在其它实施例中，R3为C2-C15烯基。在其它实施例中，R3为C2-C12烯基。在其它实施例中，R3为C2-C6烯基。在某些实施例中，R3为乙烯基。在某些实施例中，R3为烷氧基。在某些实施例中，R3为C1-20烷氧基。在其它实施例中，R3为C1-C15烷氧基。在其它实施例中，R3为C1-C10烷氧基。在其它实施例中，R3为C1-C6烷氧基。在某些实施例中，R3为烷基硫氧基。在某些实施例中，R3为C1-C20烷基硫氧基。在其它实施例中，R3为C1-C15烷基硫氧基。在其它实施例中，R3为C1-C10烷基硫氧基。在其它实施例中，R3为C1-C6烷基硫氧基。在其它实施例中，R3为酰基。在某些实施例中，R3为-(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R3为-(CO)OR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R3为-(CO)NHR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R3为-O(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R3为-NH(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些实施例中，R2和R3中的一者或两者为氢、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、-ORG、-SRG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-N3、-N(RG)2、-NH(C＝O)RG、-OC(＝O)RG，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，R2和R3中的一者或两者为-ORG、-SRG、-C(＝O)RG、-CN、-CO2RG、-CO2H、-C(＝O)N(RG)2、-C(＝O)NH2或-N(RG)2，其中RG独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。在某些实施例中，R2和/或R3为-C(＝O)RG或-NH(RG)，其中RG如上文所定义。在其它实施例中，R2和/或R3为-C(＝O)RG或-NH(RG)，其中RG为氨基酸或肽。在某些特定实施例中，R2为-C(＝O)RG，其中RG为氨基酸或肽，且R3为-NH(RG)，其中RG为氨基酸或肽。在某些实施例中，R2和R3一起形成＝O。在其它实施例中，R2和R3一起形成环状缩醛基团。
在某些实施例中，R6为氢。在某些实施例中，R6为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R6为经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基。在某些实施例中，R6为烷基。在某些实施例中，R6为C1-C20烷基。在其它实施例中，R6为C1-C15烷基。在其它实施例中，R6为C1-C12烷基。在其它实施例中，R6为C1-C6烷基。在其它实施例中，R6为C1-C3烷基。在某些实施例中，R6为甲基。在某些实施例中，R6为烯基。在某些实施例中，R6为C2-C20烯基。在其它实施例中，R6为C2-C15烯基。在其它实施例中，R6为C2-C12烯基。在其它实施例中，R6为C2-C6烯基。在某些实施例中，R6为乙烯基。在某些实施例中，R6为烷氧基。在某些实施例中，R6为C1-20烷氧基。在其它实施例中，R6为C1-C15烷氧基。在其它实施例中，R6为C1-C10烷氧基。在其它实施例中，R6为C1-C6烷氧基。在某些实施例中，R6为烷基硫氧基。在某些实施例中，R6为C1-C20烷基硫氧基。在其它实施例中，R6为C1-C15烷基硫氧基。在其它实施例中，R6为C1-C10烷基硫氧基。在其它实施例中，R6为C1-C6烷基硫氧基。在其它实施例中，R6为酰基。在某些实施例中，R6为-(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R6为-(CO)OR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R6为-(CO)NHR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R6为-O(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R6为-NH(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些实施例中，R7为氢。在某些实施例中，R7为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R7为经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基。在某些实施例中，R7为烷基。在某些实施例中，R7为C1-C20烷基。在其它实施例中，R7为C1-C15烷基。在其它实施例中，R7为C1-C12烷基。在其它实施例中，R7为C1-C6烷基。在其它实施例中，R7为C1-C3烷基。在某些实施例中，R7为甲基。在某些实施例中，R7为烯基。在某些实施例中，R7为C2-C20烯基。在其它实施例中，R7为C2-C15烯基。在其它实施例中，R7为C2-C12烯基。在其它实施例中，R7为C2-C6烯基。在某些实施例中，R7为乙烯基。在某些实施例中，R7为烷氧基。在某些实施例中，R7为C1-20烷氧基。在其它实施例中，R7为C1-C15烷氧基。在其它实施例中，R7为C1-C10烷氧基。在其它实施例中，R7为C1-C6烷氧基。在某些实施例中，R7为烷基硫氧基。在某些实施例中，R7为C1-C20烷基硫氧基。在其它实施例中，R7为C1-C15烷基硫氧基。在其它实施例中，R7为C1-C10烷基硫氧基。在其它实施例中，R7为C1-C6烷基硫氧基。在其它实施例中，R7为酰基。在某些实施例中，R7为-(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R7为-(CO)OR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R7为-(CO)NHR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R7为-O(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R7为-NH(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些实施例中，R8为氢。在某些实施例中，R8为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R8为经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基。在某些实施例中，R8为烷基。在某些实施例中，R8为C1-C20烷基。在其它实施例中，R8为C1-C15烷基。在其它实施例中，R8为C1-C12烷基。在其它实施例中，R8为C1-C6烷基。在其它实施例中，R8为C1-C3烷基。在某些实施例中，R8为甲基。在某些实施例中，R8为烯基。在某些实施例中，R8为C2-C20烯基。在其它实施例中，R8为C2-C15烯基。在其它实施例中，R8为C2-C12烯基。在其它实施例中，R8为C2-C6烯基。在某些实施例中，R8为乙烯基。在某些实施例中，R8为烷氧基。在某些实施例中，R8为C1-20烷氧基。在其它实施例中，R8为C1-C15烷氧基。在其它实施例中，R8为C1-C10烷氧基。在其它实施例中，R8为C1-C6烷氧基。在某些实施例中，R8为烷基硫氧基。在某些实施例中，R8为C1-C20烷基硫氧基。在其它实施例中，R8为C1-C15烷基硫氧基。在其它实施例中，R8为C1-C10烷基硫氧基。在其它实施例中，R8为C1-C6烷基硫氧基。在其它实施例中，R8为酰基。在某些实施例中，R8为-(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R8为-(CO)OR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R8为-(CO)NHR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R8为-O(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R8为-NH(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些实施例中，R9为氢。在某些实施例中，R9为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R9为经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基。在某些实施例中，R9为烷基。在某些实施例中，R9为C1-C20烷基。在其它实施例中，R9为C1-C15烷基。在其它实施例中，R9为C1-C12烷基。在其它实施例中，R9为C1-C6烷基。在其它实施例中，R9为C1-C3烷基。在某些实施例中，R9为甲基。在某些实施例中，R9为烯基。在某些实施例中，R9为C2-C20烯基。在其它实施例中，R9为C2-C15烯基。在其它实施例中，R9为C2-C12烯基。在其它实施例中，R9为C2-C6烯基。在某些实施例中，R9为乙烯基。在某些实施例中，R9为烷氧基。在某些实施例中，R9为C1-20烷氧基。在其它实施例中，R9为C1-C15烷氧基。在其它实施例中，R9为C1-C10烷氧基。在其它实施例中，R9为C1-C6烷氧基。在某些实施例中，R9为烷基硫氧基。在某些实施例中，R9为C1-C20烷基硫氧基。在其它实施例中，R9为C1-C15烷基硫氧基。在其它实施例中，R9为C1-C10烷基硫氧基。在其它实施例中，R9为C1-C6烷基硫氧基。在其它实施例中，R9为酰基。在某些实施例中，R9为-(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R9为-(CO)OR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R9为-(CO)NHR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R9为-O(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R9为-NH(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些实施例中，化合物具有下式
其中R2和R3如上文所定义。
在某些实施例中，化合物具有下式
其中R2和R3如上文所定义。
在某些实施例中，化合物具有下式
其中R2和R3如上文所定义。
在其它实施例中，化合物具有下式
其中R8和R9如上文所定义。
在其它实施例中，化合物具有下式
其中R8和R9如上文所定义。
在其它实施例中，化合物具有下式
其中R8和R9如上文所定义。
在其它实施例中，化合物具有下式
其中R6和R7如上文所定义。
在其它实施例中，化合物具有下式
其中R6和R7如上文所定义。
在其它实施例中，化合物具有下式
其中R6和R7如上文所定义。
在某些实施例中，本发明的化合物具有下式
其中R2、R3、R6、R7、R8和R9如上文所定义。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者为甲基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少两者为甲基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少三者为甲基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少四者为甲基。在某些实施例中，R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少五者为甲基。
在某些实施例中，R2为氢。在某些实施例中，R2为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R2为经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基。在某些实施例中，R2为烷基。在某些实施例中，R2为C1-C20烷基。在其它实施例中，R2为C1-C15烷基。在其它实施例中，R2为C1-C12烷基。在其它实施例中，R2为C1-C6烷基。在其它实施例中，R2为C1-C3烷基。在某些实施例中，R2为甲基。在某些实施例中，R2为烯基。在某些实施例中，R2为C2-C20烯基。在其它实施例中，R2为C2-C15烯基。在其它实施例中，R2为C2-C12烯基。在其它实施例中，R2为C2-C6烯基。在某些实施例中，R2为乙烯基。在某些实施例中，R2为烷氧基。在某些实施例中，R2为C1-20烷氧基。在其它实施例中，R2为C1-C15烷氧基。在其它实施例中，R2为C1-C10烷氧基。在其它实施例中，R2为C1-C6烷氧基。在某些实施例中，R2为烷基硫氧基。在某些实施例中，R2为C1-C20烷基硫氧基。在其它实施例中，R2为C1-C15烷基硫氧基。在其它实施例中，R2为C1-C10烷基硫氧基。在其它实施例中，R2为C1-C6烷基硫氧基。在其它实施例中，R2为酰基。在某些实施例中，R2为-(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R2为-(CO)OR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R2为-(CO)NHR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R2为-O(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R2为-NH(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些实施例中，R3为氢。在某些实施例中，R3为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R3为经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基。在某些实施例中，R3为烷基。在某些实施例中，R3为C1-C20烷基。在其它实施例中，R3为C1-C15烷基。在其它实施例中，R3为C1-C12烷基。在其它实施例中，R3为C1-C6烷基。在其它实施例中，R3为C1-C3烷基。在某些实施例中，R3为甲基。在某些实施例中，R3为烯基。在某些实施例中，R3为C2-C20烯基。在其它实施例中，R3为C2-C15烯基。在其它实施例中，R3为C2-C12烯基。在其它实施例中，R3为C2-C6烯基。在某些实施例中，R3为乙烯基。在某些实施例中，R3为烷氧基。在某些实施例中，R3为C1-20烷氧基。在其它实施例中，R3为C1-C15烷氧基。在其它实施例中，R3为C1-C10烷氧基。在其它实施例中，R3为C1-C6烷氧基。在某些实施例中，R3为烷基硫氧基。在某些实施例中，R3为C1-C20烷基硫氧基。在其它实施例中，R3为C1-C15烷基硫氧基。在其它实施例中，R3为C1-C10烷基硫氧基。在其它实施例中，R3为C1-C6烷基硫氧基。在其它实施例中，R3为酰基。在某些实施例中，R3为-(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R3为-(CO)OR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R3为-(CO)NHR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R3为-O(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R3为-NH(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些实施例中，R6为氢。在某些实施例中，R6为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R6为经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基。在某些实施例中，R6为烷基。在某些实施例中，R6为C1-C20烷基。在其它实施例中，R6为C1-C15烷基。在其它实施例中，R6为C1-C12烷基。在其它实施例中，R6为C1-C6烷基。在其它实施例中，R6为C1-C3烷基。在某些实施例中，R6为甲基。在某些实施例中，R6为烯基。在某些实施例中，R6为C2-C20烯基。在其它实施例中，R6为C2-C15烯基。在其它实施例中，R6为C2-C12烯基。在其它实施例中，R6为C2-C6烯基。在某些实施例中，R6为乙烯基。在某些实施例中，R6为烷氧基。在某些实施例中，R6为C1-20烷氧基。在其它实施例中，R6为C1-C15烷氧基。在其它实施例中，R6为C1-C10烷氧基。在其它实施例中，R6为C1-C6烷氧基。在某些实施例中，R6为烷基硫氧基。在某些实施例中，R6为C1-C20烷基硫氧基。在其它实施例中，R6为C1-C15烷基硫氧基。在其它实施例中，R6为C1-C10烷基硫氧基。在其它实施例中，R6为C1-C6烷基硫氧基。在其它实施例中，R6为酰基。在某些实施例中，R6为-(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R6为-(CO)OR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R6为-(CO)NHR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R6为-O(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R6为-NH(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些实施例中，R7为氢。在某些实施例中，R7为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R7为经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基。在某些实施例中，R7为烷基。在某些实施例中，R7为C1-C20烷基。在其它实施例中，R7为C1-C15烷基。在其它实施例中，R7为C1-C12烷基。在其它实施例中，R7为C1-C6烷基。在其它实施例中，R7为C1-C3烷基。在某些实施例中，R7为甲基。在某些实施例中，R7为烯基。在某些实施例中，R7为C2-C20烯基。在其它实施例中，R7为C2-C15烯基。在其它实施例中，R7为C2-C12烯基。在其它实施例中，R7为C2-C6烯基。在某些实施例中，R7为乙烯基。在某些实施例中，R7为烷氧基。在某些实施例中，R7为C1-20烷氧基。在其它实施例中，R7为C1-C15烷氧基。在其它实施例中，R7为C1-C10烷氧基。在其它实施例中，R7为C1-C6烷氧基。在某些实施例中，R7为烷基硫氧基。在某些实施例中，R7为C1-C20烷基硫氧基。在其它实施例中，R7为C1-C15烷基硫氧基。在其它实施例中，R7为C1-C10烷基硫氧基。在其它实施例中，R7为C1-C6烷基硫氧基。在其它实施例中，R7为酰基。在某些实施例中，R7为-(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R7为-(CO)OR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R7为-(CO)NHR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R7为-O(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R7为-NH(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些实施例中，R8为氢。在某些实施例中，R8为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R8为经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基。在某些实施例中，R8为烷基。在某些实施例中，R8为C1-C20烷基。在其它实施例中，R8为C1-C15烷基。在其它实施例中，R8为C1-C12烷基。在其它实施例中，R8为C1-C6烷基。在其它实施例中，R8为C1-C3烷基。在某些实施例中，R8为甲基。在某些实施例中，R8为烯基。在某些实施例中，R8为C2-C20烯基。在其它实施例中，R8为C2-C15烯基。在其它实施例中，R8为C2-C12烯基。在其它实施例中，R8为C2-C6烯基。在某些实施例中，R8为乙烯基。在某些实施例中，R8为烷氧基。在某些实施例中，R8为C1-C20烷氧基。在其它实施例中，R8为C1-C15烷氧基。在其它实施例中，R8为C1-C10烷氧基。在其它实施例中，R8为C1-C6烷氧基。在某些实施例中，R8为烷基硫氧基。在某些实施例中，R8为C1-C20烷基硫氧基。在其它实施例中，R8为C1-C15烷基硫氧基。在其它实施例中，R8为C1-C10烷基硫氧基。在其它实施例中，R8为C1-C6烷基硫氧基。在其它实施例中，R8为酰基。在某些实施例中，R8为-(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R8为-(CO)OR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R8为-(CO)NHR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R8为-O(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R8为-NH(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些实施例中，R9为氢。在某些实施例中，R9为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R9为经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基。在某些实施例中，R9为烷基。在某些实施例中，R9为C1-C20烷基。在其它实施例中，R9为C1-C15烷基。在其它实施例中，R9为C1-C12烷基。在其它实施例中，R9为C1-C6烷基。在其它实施例中，R9为C1-C3烷基。在某些实施例中，R9为甲基。在某些实施例中，R9为烯基。在某些实施例中，R9为C2-C20烯基。在其它实施例中，R9为C2-C15烯基。在其它实施例中，R9为C2-C12烯基。在其它实施例中，R9为C2-C6烯基。在某些实施例中，R9为乙烯基。在某些实施例中，R9为烷氧基。在某些实施例中，R9为C1-C20烷基。在其它实施例中，R9为C1-C15烷氧基。在其它实施例中，R9为C1-C10烷氧基。在其它实施例中，R9为C1-C6烷氧基。在某些实施例中，R9为烷基硫氧基。在某些实施例中，R9为C1-C20烷基硫氧基。在其它实施例中，R9为C1-C15烷基硫氧基。在其它实施例中，R9为C1-C10烷基硫氧基。在其它实施例中，R9为C1-C6烷基硫氧基。在其它实施例中，R9为酰基。在某些实施例中，R9为-(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R9为-(CO)OR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R9为-(CO)NHR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R9为-O(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R9为-NH(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些实施例中，化合物具有下式
其中R6和R7如上文所定义。
在某些实施例中，化合物具有下式
其中R6和R7如上文所定义。
在某些实施例中，化合物具有下式
其中R6和R7如上文所定义。
在其它实施例中，化合物具有下式
其中R8和R9如上文所定义。
在其它实施例中，化合物具有下式
其中R8和R9如上文所定义。
在其它实施例中，化合物具有下式
其中R8和R9如上文所定义。
在其它实施例中，化合物具有下式
其中R2和R3如上文所定义。
在其它实施例中，化合物具有下式
其中R2和R3如上文所定义。
在其它实施例中，化合物具有下式
其中R2和R3如上文所定义。
在某些实施例中，本发明的化合物具有下式
其中R1、R2、R3、R6、R7和n如上文所定义。在某些实施例中，R2、R3、R6和R7中至少一者为甲基。在某些实施例中，R2、R3、R6和R7中至少两者为甲基。在某些实施例中，R2、R3、R6和R7中至少三者为甲基。在某些实施例中，R2、R3、R6和R7全部四者都为甲基。
在某些实施例中，n为1。在其它实施例中，n为2。在其它实施例中，n为3。在其它实施例中，n为4。
在某些实施例中，R1为氢。在某些实施例中，R1为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R1为经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基。在某些实施例中，R1为烷基。在某些实施例中，R1为C1-C20烷基。在其它实施例中，R1为C1-C15烷基。在其它实施例中，R1为C1-C12烷基。在其它实施例中，R1为C1-C6烷基。在其它实施例中，R1为C1-C3烷基。在某些实施例中，R1为甲基。在某些实施例中，R1为烯基。在某些实施例中，R1为C2-C20烯基。在其它实施例中，R1为C2-C15烯基。在其它实施例中，R1为C2-C12烯基。在其它实施例中，R1为C2-C6烯基。在某些实施例中，R1为乙烯基。在某些实施例中，R1为烷氧基。在某些实施例中，R1为C1-20烷氧基。在其它实施例中，R1为C1-C15烷氧基。在其它实施例中，R1为C1-C10烷氧基。在其它实施例中，R1为C1-C6烷氧基。在某些实施例中，R1为烷基硫氧基。在某些实施例中，R1为C1-C20烷基硫氧基。在其它实施例中，R1为C1-C15烷基硫氧基。在其它实施例中，R1为C1-C10烷基硫氧基。在其它实施例中，R1为C1-C6烷基硫氧基。在其它实施例中，R1为酰基。在某些实施例中，R1为-(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R1为-(CO)OR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R1为-(CO)NHR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R1为-O(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R1为-NH(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些实施例中，R2为氢。在某些实施例中，R2为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R2为经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基。在某些实施例中，R2为烷基。在某些实施例中，R2为C1-C20烷基。在其它实施例中，R2为C1-C15烷基。在其它实施例中，R2为C1-C12烷基。在其它实施例中，R2为C1-C6烷基。在其它实施例中，R2为C1-C3烷基。在某些实施例中，R2为甲基。在某些实施例中，R2为烯基。在某些实施例中，R2为C2-C20烯基。在其它实施例中，R2为C2-C15烯基。在其它实施例中，R2为C2-C12烯基。在其它实施例中，R2为C2-C6烯基。在某些实施例中，R2为乙烯基。在某些实施例中，R2为烷氧基。在某些实施例中，R2为C1-20烷氧基。在其它实施例中，R2为C1-C15烷氧基。在其它实施例中，R2为C1-C10烷氧基。在其它实施例中，R2为C1-C6烷氧基。在某些实施例中，R2为烷基硫氧基。在某些实施例中，R2为C1-C20烷基硫氧基。在其它实施例中，R2为C1-C15烷基硫氧基。在其它实施例中，R2为C1-C10烷基硫氧基。在其它实施例中，R2为C1-C6烷基硫氧基。在其它实施例中，R2为酰基。在某些实施例中，R2为-(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R2为-(CO)OR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R2为-(CO)NHR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R2为-O(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R2为-NH(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R2为-NHAc。
在某些实施例中，R3为氢。在某些实施例中，R3为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R3为经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基。在某些实施例中，R3为烷基。在某些实施例中，R3为C1-C20烷基。在其它实施例中，R3为C1-C15烷基。在其它实施例中，R3为C1-C12烷基。在其它实施例中，R3为C1-C6烷基。在其它实施例中，R3为C1-C3烷基。在某些实施例中，R3为甲基。在某些实施例中，R3为烯基。在某些实施例中，R3为C1-C20烯基。在其它实施例中，R3为C2-C15烯基。在其它实施例中，R3为C2-C12烯基。在其它实施例中，R3为C2-C6烯基。在某些实施例中，R3为乙烯基。在某些实施例中，R3为烷氧基。在某些实施例中，R3为C1-20烷氧基。在其它实施例中，R3为C1-C15烷氧基。在其它实施例中，R3为C1-C10烷氧基。在其它实施例中，R3为C1-C6烷氧基。在某些实施例中，R3为烷基硫氧基。在某些实施例中，R3为C1-C20烷基硫氧基。在其它实施例中，R3为C1-C15烷基硫氧基。在其它实施例中，R3为C1-C10烷基硫氧基。在其它实施例中，R3为C1-C6烷基硫氧基。在其它实施例中，R3为酰基。在某些实施例中，R3为-(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R3为-(CO)OR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R3为-(CO)NHR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R3为-O(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R3为-NH(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R3为-CO2Me。
在某些实施例中，R2和R3一起形成环状结构。在某些实施例中，R2和R3一起形成碳环结构。在某些实施例中，R2和R3一起形成杂环结构。在某些实施例中，R2和R3一起形成下式的结构
在其它实施例中，R2和R3一起形成下式的结构
在某些实施例中，R6为氢。在某些实施例中，R6为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R6为经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基。在某些实施例中，R6为烷基。在某些实施例中，R6为C1-C20烷基。在其它实施例中，R6为C1-C15烷基。在其它实施例中，R6为C1-C12烷基。在其它实施例中，R6为C1-C6烷基。在其它实施例中，R6为C1-C3烷基。在某些实施例中，R6为甲基。在某些实施例中，R6为烯基。在某些实施例中，R6为C2-C20烯基。在其它实施例中，R6为C2-C15烯基。在其它实施例中，R6为C2-C12烯基。在其它实施例中，R6为C2-C6烯基。在某些实施例中，R6为乙烯基。在某些实施例中，R6为烷氧基。在某些实施例中，R6为C1-C20烷基。在其它实施例中，R6为C1-C15烷氧基。在其它实施例中，R6为C1-C10烷氧基。在其它实施例中，R6为C1-C6烷氧基。在某些实施例中，R6为烷基硫氧基。在某些实施例中，R6为C1-C20烷基硫氧基。在其它实施例中，R6为C1-C15烷基硫氧基。在其它实施例中，R6为C1-C10烷基硫氧基。在其它实施例中，R6为C1-C6烷基硫氧基。在其它实施例中，R6为酰基。在某些实施例中，R6为-(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R6为-(CO)OR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R6为-(CO)NHR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R6为-O(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R6为-NH(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些实施例中，R7为氢。在某些实施例中，R7为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R7为经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基。在某些实施例中，R7为烷基。在某些实施例中，R7为C1-C20烷基。在其它实施例中，R7为C1-C15烷基。在其它实施例中，R7为C1-C12烷基。在其它实施例中，R7为C1-C6烷基。在其它实施例中，R7为C1-C3烷基。在某些实施例中，R7为甲基。在某些实施例中，R7为烯基。在某些实施例中，R7为C2-C20烯基。在其它实施例中，R7为C2-C15烯基。在其它实施例中，R7为C2-C12烯基。在其它实施例中，R7为C2-C6烯基。在某些实施例中，R7为乙烯基。在某些实施例中，R7为烷氧基。在某些实施例中，R7为C1-20烷氧基。在其它实施例中，R7为C1-C15烷氧基。在其它实施例中，R7为C1-C10烷氧基。在其它实施例中，R7为C1-C6烷氧基。在某些实施例中，R7为烷基硫氧基。在某些实施例中，R7为C1-C20烷基硫氧基。在其它实施例中，R7为C1-C15烷基硫氧基。在其它实施例中，R7为C1-C10烷基硫氧基。在其它实施例中，R7为C1-C6烷基硫氧基。在其它实施例中，R7为酰基。在某些实施例中，R7为-(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R7为-(CO)OR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R7为-(CO)NHR′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R7为-O(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。在某些实施例中，R7为-NH(CO)R′，其中R′为经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基(例如，C1-C20烷基、C1-C20烯基等)。
在某些实施例中，化合物具有下式
其中R1如上文所定义。
在某些实施例中，化合物具有下式
其中R2和R3如上文所定义。
在某些实施例中，化合物具有下式
其中R2和R3如上文所定义。
在某些实施例中，化合物具有下式
其中R2和R3如上文所定义。
在某些实施例中，化合物具有下式
其中R1和n如上文所定义。
在某些实施例中，化合物具有下式
其中R1和n如上文所定义。
本发明还提供与天然产物阿韦艾利酰胺相关的化合物。下文实例2中详述的阿韦艾利酰胺的合成将允许制备阿韦艾利酰胺和阿韦艾利酰胺类似物。阿韦艾利酰胺的完整合成提供制备无法通过发酵或半合成制备的多种类似物的方式。这些化合物具有以下通式
其中R1在每次出现时独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORA、-C(＝O)RA、-CO2RA、-CN、-SCN、-SRA、-SORA、-SO2RA、-NO2、-N3、-N(RA)2、-NHC(＝O)RA、-NRAC(＝O)N(RA)2、-OC(＝O)ORA、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)N(RA)2、-NRAC(＝O)ORA或-C(RA)3，其中RA在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R6选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORF、-C(＝O)RF、-CO2RF、-CN、-SCN、-SRF、-SORF、-SO2RF、-NO2、-N3、-N(RF)2、-NHC(＝O)RF、-NRFC(＝O)N(RF)2、-OC(＝O)ORF、-OC(＝O)RF、-OC(＝O)N(RF)2、-NRFC(＝O)ORF或-C(RF)3，其中RF在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R7选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R8和R9独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORH、-C(＝O)RH、-CO2RH、-CN、-SCN、-SRH、-SORH、-SO2RH、-NO2、-N3、-N(RH)2、-NHC(＝O)RH、-NRHC(＝O)N(RH)2、-OC(＝O)ORH、-OC(＝O)RH、-OC(＝O)N(RH)2、-NRHC(＝O)ORH或-C(RH)3，其中RH在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R10和R11独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORJ、-C(＝O)RJ、-CO2RJ、-CN、-SCN、-SRJ、-SORJ、-SO2RJ、-NO2、-N3、-N(RJ)2、-NHC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)N(RJ)2、-OC(＝O)ORJ、-OC(＝O)RJ、-OC(＝O)N(RJ)2、-NRJC(＝O)ORJ或-C(RJ)3，其中RJ在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R12选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORL、-C(＝O)RL、-CO2RL、-CN、-SCN、-SRL、-SORL、-SO2RL、-NO2、-N3、-N(RL)2、-NHC(＝O)RL、-NRLC(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)ORL、-OC(＝O)RL、-OC(＝O)N(RL)2、-NRLC(＝O)ORL或-C(RL)3，其中RL在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R13和R14独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORM、-C(＝O)RM、-CO2RM、-CN、-SCN、-SRM、-SORM、-SO2RM、-NO2、-N3、-N(RM)2、-NHC(＝O)RM、-NRMC(＝O)N(RM)2、-OC(＝O)ORM、-OC(＝O)RM、-OC(＝O)N(RM)2、-NRMC(＝O)ORM或-C(RM)3，其中RM在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R15选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORP、-C(＝O)RP、-CO2RP、-CN、-SCN、-SRP、-SORP、-SO2RP、-NO2、-N3、-N(RP)2、-NHC(＝O)RP、-NRPC(＝O)N(RP)2、-OC(＝O)ORP、-OC(＝O)RP、-OC(＝O)N(RP)2、-NRPC(＝O)ORP或-C(RP)3，其中RP在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； 其中两个或两个以上取代基可形成经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基结构； 其中R6与R7、R8与R9、R13与R14和一个R12与另一个R12可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出现时都如上文所定义； X为O、S、C(RX)2或NRX，其中RX为氢、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分； Z为O、S或NRZ，其中RZ为氢、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分；或为ORZ′，其中RZ′为氢、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分； 虚线表示存在或不存在一键； m为介于0与6之间的整数，包括0和6在内；且 n为介于0与2之间的整数，包括0和2在内。
在某些实施例中，当R10、R11、R12、R13和R14为氢，X为O，Z为O且虚线表示一键时，那么R6、R7、R8、R9和R15不为氢、烷基、氨基烷基或全氟烷基。在某些实施例中，当R10、R11、R12、R13和R14为氢，X为O，Z为O且虚线表示一键时，那么R6、R7、R8和R9不为甲基，或R15不为氢。
在某些实施例中，化合物具有如下式所示的立体化学结构
在某些实施例中，X为O、S或NRX，其中RX如上文所定义。在某些实施例中，X为O。在其它实施例中，X为S。在其它实施例中，X为NRX，优选为NH。在某些实施例中，X为C(RX)2，优选为CH2。在其它实施例中，X为C(＝O)、C(＝S)或C(＝NRX)。
在某些实施例中，Z为O。在其它实施例中，Z为S。在其它实施例中，Z为NRZ，其中RZ如上文所定义。在某些实施例中，RZ为氢、保护基、C1-C6烷基或酰基。
在某些实施例中，R1为氢、卤素、经取代或未经取代的脂肪族基、经取代或未经取代的杂脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、酰基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些实施例中，R1为氢、卤素、经取代或未经取代的脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些实施例中，R1为氢、烷氧基、乙酰氧基或甲苯磺酰氧基。在某些实施例中，R1为氢或甲氧基。
在某些实施例中，n为0。在其它实施例中，n为1。在其它实施例中，n为2。
在某些实施例中，R6和R7独立地为氢，或环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基。在其它实施例中，R6和R7为氢或C1-C6烷基，优选为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在其它实施例中，R6和R7中至少一者为经取代或未经取代的支化或未支化酰基。在其它实施例中，R6和R7中至少一者为经取代或未经取代的芳基或杂芳基。在某些实施例中，R6和R7都为氢或C1-C6烷基，优选都为甲基。
在某些实施例中，R8和R9为氢、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、烷氧基、酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些实施例中，R8和R9为氢，或环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R8和R9为氢或C1-C6烷基。在某些实施例中，R8和R9都为甲基。
在某些实施例中，R10和R11为氢、卤素、经取代或未经取代的脂肪族基、经取代或未经取代的杂脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、酰基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些实施例中，R10和R11为氢、卤素、经取代或未经取代的脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些实施例中，R10和R11为氢、烷氧基、乙酰氧基或甲苯磺酰氧基。在某些实施例中，R10和R11为氢或甲氧基。
在某些实施例中，R12为氢、卤素、经取代或未经取代的脂肪族基、经取代或未经取代的杂脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、酰基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些实施例中，R12为氢、卤素、经取代或未经取代的脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些实施例中，R12为氢、烷氧基、乙酰氧基或甲苯磺酰氧基。在某些实施例中，R12为氢或甲氧基。
在某些实施例中，R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14或R15包含标记，诸如放射性标记、生物素或荧光标记物。放射性标记可包括氢、碳、氮、磷、硫或碘的同位素，例如3H、14C、31P、32P、35S和125I。放射性标记可发射α粒子、β粒子或γ粒子，优选β粒子。荧光标记物可为荧光素或荧光素衍生物。标记还可包括蛋白质或肽。蛋白质或肽可含有由抗体或抗体片段识别的抗原决定基。肽或蛋白质可具荧光，例如绿色荧光蛋白质(GFP)。
在某些实施例中，m为0。在其它实施例中，m为1。在其它实施例中，m为2。在其它实施例中，m为3。
在某些实施例中，R13和R14为氢、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、烷氧基、酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些实施例中，R13和R14为氢，或环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R13和R14都为氢或C1-C6烷基。在某些实施例中，R13和R14都为氢。
在某些实施例中，R15为氢、氮保护基或脂肪族基。在其它实施例中，R15为氢。在某些实施例中，R15为氮保护基。在其它实施例中，R15为脂肪族基团，优选为C1-C6烷基。
在某些实施例中，化合物具有下式
其中R1、R6、R7和n如上文所定义。在某些实施例中，n为1。在其它实施例中，n为2。当n大于1时，两个或两个以上R1基团可形成环状结构。在某些实施例中，R1为脂肪族基，优选为C1-C20脂肪族基。在特定实施例中，R1为烷基，优选为C1-C20烷基。在特定实施例中，R1为烯基，优选为C1-C20烯基。在特定实施例中，R1为炔基，优选为C1-C20炔基。在某些实施例中，R1为-OH。在某些实施例中，R1为烷氧基。在某些实施例中，R1为酰基，优选为-CO(CH2)xCH3，其中x为介于0与20之间的整数，包括0和20在内。在其它实施例中，R1为-SH。在其它实施例中，R1为-CN。在其它实施例中，R1为-SO2Me。
阿韦艾利酰胺和阿韦艾利酰胺衍生物中的α，β-不饱和硝酮基团经历亲核基团的1，5-加成将得到下式的化合物
其中 R1在每次出现时独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORA、-C(＝O)RA、-CO2RA、-CN、-SCN、-SRA、-SORA、-SO2RA、-NO2、-N3、-N(RA)2、-NHC(＝O)RA、-NRAC(＝O)N(RA)2、-OC(＝O)ORA、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)N(RA)2、-NRAC(＝O)ORA或-C(RA)3，其中RA在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R6选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORF、-C(＝O)RF、-CO2RF、-CN、-SCN、-SRF、-SORF、-SO2RF、-NO2、-N3、-N(RF)2、-NHC(＝O)RF、-NRFC(＝O)N(RF)2、-OC(＝O)ORF、-OC(＝O)RF、-OC(＝O)N(RF)2、-NRFC(＝O)ORF或-C(RF)3，其中RF在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R7选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R8和R9独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORH、-C(＝O)RH、-CO2RH、-CN、-SCN、-SRH、-SORH、-SO2RH、-NO2、-N3、-N(RH)2、-NHC(＝O)RH、-NRHC(＝O)N(RH)2、-OC(＝O)ORH、-OC(＝O)RH、-OC(＝O)N(RH)2、-NRHC(＝O)ORH或-C(RH)3，其中RH在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R10和R11独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORJ、-C(＝O)RJ、-CO2RJ、-CN、-SCN、-SRJ、-SORJ、-SO2RJ、-NO2、-N3、-N(RJ)2、-NHC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)N(RJ)2、-OC(＝O)ORJ、-OC(＝O)RJ、-OC(＝O)N(RJ)2、-NRJC(＝O)ORJ或-C(RJ)3，其中RJ在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R12选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORL、-C(＝O)RL、-CO2RL、-CN、-SCN、-SRL、-SORL、-SO2RL、-NO2、-N3、-N(RL)2、-NHC(＝O)RL、-NRLC(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)ORL、-OC(＝O)RL、-OC(＝O)N(RL)2、-NRLC(＝O)ORL或-C(RL)3，其中RL在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R13和R14独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORM、-C(＝O)RM、-CO2RM、-CN、-SCN、-SRM、-SORM、-SO2RM、-NO2、-N3、-N(RM)2、-NHC(＝O)RM、-NRMC(＝O)N(RM)2、-OC(＝O)ORM、-OC(＝O)RM、-OC(＝O)N(RM)2、-NRMC(＝O)ORM或-C(RM)3，其中RM在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R15选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORP、-C(＝O)RP、-CO2RP、-CN、-SCN、-SRP、-SORP、-SO2RP、-NO2、-N3、-N(RP)2、-NHC(＝O)RP、-NRPC(＝O)N(RP)2、-OC(＝O)ORP、-OC(＝O)RP、-OC(＝O)N(RP)2、-NRPC(＝O)ORP或-C(RP)3，其中RP在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； 其中两个或两个以上取代基可形成经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基结构； 其中R6与R7、R8与R9、R13与R14和一个R12与另一个R12可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出现时都如上文所定义； X为O、S、C(RX)2或NRX，其中RX为氢、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分； Z为O、S或NRZ，其中RZ为氢、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分；或为ORZ′，其中RZ′为氢、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分； P为氧保护基或氢； Nu为氢、-ORNu、-SRNu、-C(RNu)3或-N(RNu)2，其中RNu在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； 虚线表示存在或不存在一键； m为介于0与6之间的整数，包括0和6在内；且 n为介于0与2之间的整数，包括0和2在内。在某些优选实施例中，P为氢。在其它实施例中，P为C1-C6烷基。在其它实施例中，P为氧保护基。在某些实施例中，P为乙酰基。在某些实施例中，Nu为式-SRNu的含硫亲核基团。在其它实施例中，Nu为式-ORNu的含氧亲核基团，例如，-OH、-OMe、-OEt等。在其它实施例中，Nu为式-N(RNu)2的含氮亲核基团。在某些实施例中，所述亲核基团为氨基酸(例如，丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或酪氨酸侧链，优选为丝氨酸、苏氨酸或半胱氨酸侧链)。在某些实施例中，所述亲核基团为半胱氨酸。在其它实施例中，所述亲核基团为作为肽或蛋白质的部分的氨基酸。在某些特定实施例中，所述亲核基团为谷胱甘肽。在某些实施例中，所述亲核基团为还原剂，诸如氢化物。阿韦艾利酰胺和衍生物(包括均聚产物斯特伐希丁B)的这些亲核加合物可用于传递药物。举例来说，这些加合物可用于临时保护分子中的α，β-不饱和硝酮官能团。在某些实施例中，所述加合物可为阿韦艾利酰胺或其衍生物的水合物。
本发明的示范性化合物包括下式的化合物



本发明还提供斯特伐希丁B的衍生物。在存在碱的情况下通过阿韦艾利酰胺二聚合来合成斯特伐希丁B将允许合成不可通过发酵或半合成得到的斯特伐希丁B类似物。在某些实施例中，制备阿韦艾利酰胺类似物且随后使其二聚合。本发明所提供的斯特伐希丁B类似物是由以下通式表示
其中R1和R1′在每次出现时独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORA、-C(＝O)RA、-CO2RA、-CN、-SCN、-SRA、-SORA、-SO2RA、-NO2、-N3、-N(RA)2、-NHC(＝O)RA、-NRAC(＝O)N(RA)2、-OC(＝O)ORA、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)N(RA)2、-NRAC(＝O)ORA或-C(RA)3，其中RA在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R6和R6′独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORF、-C(＝O)RF、-CO2RF、-CN、-SCN、-SRF、-SORF、-SO2RF、-NO2、-N3、-N(RF)2、-NHC(＝O)RF、-NRFC(＝O)N(RF)2、-OC(＝O)ORF、-OC(＝O)RF、-OC(＝O)N(RF)2、-NRFC(＝O)ORF或-C(RF)3，其中RF在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R7和R7′独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R8、R9、R8′和R9′独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORH、-C(＝O)RH、-CO2RH、-CN、-SCN、-SRH、-SORH、-SO2RH、-NO2、-N3、-N(RH)2、-NHC(＝O)RH、-NRHC(＝O)N(RH)2、-OC(＝O)ORH、-OC(＝O)RH、-OC(＝O)N(RH)2、-NRHC(＝O)ORH或-C(RH)3，其中RH在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R10、R11、R10′和R11′独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORJ、-C(＝O)RJ、-CO2RJ、-CN、-SCN、-SRJ、-SORJ、-SO2RJ、-NO2、-N3、-N(RJ)2、-NHC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)N(RJ)2、-OC(＝O)ORJ、-OC(＝O)RJ、-OC(＝O)N(RJ)2、-NRJC(＝O)ORJ或-C(RJ)3，其中RJ在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R12和R12′独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORL、-C(＝O)RL、-CO2RL、-CN、-SCN、-SRL、-SORL、-SO2RL、-NO2、-N3、-N(RL)2、-NHC(＝O)RL、-NRLC(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)ORL、-OC(＝O)RL、-OC(＝O)N(RL)2、-NRLC(＝O)ORL或-C(RL)3，其中RL在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R13、R14、R13′和R14′独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORM、-C(＝O)RM、-CO2RM、-CN、-SCN、-SRM、-SORM、-SO2RM、-NO2、-N3、-N(RM)2、-NHC(＝O)RM、-NRMC(＝O)N(RM)2、-OC(＝O)ORM、-OC(＝O)RM、-OC(＝O)N(RM)2、-NRMC(＝O)ORM或-C(RM)3，其中RM在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； R15和R15′选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORP、-C(＝O)RP、-CO2RP、-CN、-SCN、-SRP、-SORP、-SO2RP、-NO2、-N3、-N(RP)2、-NHC(＝O)RP、-NRPC(＝O)N(RP)2、-OC(＝O)ORP、-OC(＝O)RP、-OC(＝O)N(RP)2、-NRPC(＝O)ORP或-C(RP)3，其中RP在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； 其中两个或两个以上取代基可形成经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基结构； 其中R6与R7、R6′与R7′、R8与R9、R8′与R9′、R13与R14、R13′与R14′、一个R12′与另一个R12′和一个R12与另一个R12可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出现时都如上文所定义； X和X′独立地为O、S、C(RX)2或NRX，其中RX为氢、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分； Z和Z′独立地为O、S或NRZ，其中RZ为氢、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分；或为ORZ′，其中RZ′为氢、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分； m和m′独立地为介于0与6之间的整数，包括0和6在内；且 n和n ′独立地为介于0与2之间的整数，包括0和2在内。
在某些实施例中，当通过相同的阿韦艾利酰胺类似物二聚合来制备斯特伐希丁B类似物时，R1和R1′以及其它R基团和其类似物R′基团都相同。在其它实施例中，斯特伐希丁B类似物可通过两种不同的阿韦艾利酰胺类似物二聚合来制备(例如，杂二聚体)。在这种情况中，R基团和其对应的R′基团可相同或不同。在某些实施例中，R基团与R′基团可在一些位置处相同并且在其它位置处不同。
在某些实施例中，X和X′独立地为O、S或NRX，其中RX如上文所定义。在某些实施例中，X和X′都为O。在其它实施例中，X和X′都为S。在其它实施例中，X和X′都为NRX，优选为NH。在某些实施例中，X和X′都为C(RX)2，优选为CH2。在其它实施例中，X和X′都为C(＝O)、C(＝S)或C(＝NRX)。
在某些实施例中，Z和Z′都为O。在其它实施例中，Z和Z′都为S。在其它实施例中，Z和Z′都为NRZ，其中RZ如上文所定义。在某些实施例中，RZ为氢、保护基、C1-C6烷基或酰基。
在某些实施例中，R1和R1′独立地为氢、卤素、经取代或未经取代的脂肪族基、经取代或未经取代的杂脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、酰基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些实施例中，R1和R1′独立地为氢、卤素、经取代或未经取代的脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些实施例中，R1和R1′独立地为氢、烷氧基、乙酰氧基或甲苯磺酰氧基。在某些实施例中，R1和R1′独立地为氢或甲氧基。在某些实施例中，R1和R1′都为氢。
在某些实施例中，n和n′都为O。在其它实施例中，n和n′都为1。在其它实施例中，n和n′都为2。在某些实施例中，n和n′为1或0。
在某些实施例中，R6、R6′、R7和R7′独立地为氢，或环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基或杂脂肪族基。在其它实施例中，R6、R6′、R7和R7′为氢或C1-C6烷基，优选为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在其它实施例中，R6、R6′、R7和R7′中至少一者为经取代或未经取代的支化或未支化酰基。在其它实施例中，R6、R6′、R7和R7′中至少一者为经取代或未经取代的芳基或杂芳基。在某些实施例中，R6、R6′、R7和R7′都为氢或C1-C6烷基，优选都为甲基。
在某些实施例中，R8、R8′、R9和R9′独立地为氢、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、烷氧基、酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些实施例中，R8、R8′、R9和R9′独立地为氢，或环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R8、R8′、R9和R9′独立地为氢或C1-C6烷基。在某些实施例中，R8、R8′、R9和R9′都为C1-C6烷基。在某些实施例中，R8、R8′、R9和R9′都为甲基。
在某些实施例中，R10、R10′、R11和R11′独立地为氢、卤素、经取代或未经取代的脂肪族基、经取代或未经取代的杂脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、酰基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些实施例中，R10、R10′、R11和R11′独立地为氢、卤素、经取代或未经取代的脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些实施例中，R10、R10′、R11和R11′独立地为氢、烷氧基、乙酰氧基或甲苯磺酰氧基。在某些实施例中，R10、R10′、R11和R11′独立地为氢或甲氧基。
在某些实施例中，R12和R12′独立地为氢、卤素、经取代或未经取代的脂肪族基、经取代或未经取代的杂脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、酰基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些实施例中，R12和R12′独立地为氢、卤素、经取代或未经取代的脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些实施例中，R12和R12′独立地为氢或脂肪族基。在某些实施例中，R12和R12′都为氢。
在某些实施例中，m和m′独立地为0、1、2或3。在某些实施例中，m和m′为0。在其它实施例中，m和m′为1。在其它实施例中，m和m′为2。在其它实施例中，m和m′为3。
在某些实施例中，R13、R13′、R14和R14 ′独立地为氢、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、烷氧基、酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在某些实施例中，R13、R13′、R14和R14′独立地为氢，或环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基。在某些实施例中，R13、R13′、R14和R14′独立地为氢或C1-C6烷基。在某些实施例中，R13、R13′、R14和R14′都为氢。
在某些实施例中，R15和R15′独立地为氢、氮保护基或脂肪族基。在其它实施例中，R15和R15′都为氢。在某些实施例中，R15和R15′都为氮保护基。在其它实施例中，R15和R15′都为脂肪族基团，优选为C1-C6烷基。
在某些实施例中，R1、R1 ′、R6、R6′、R7、R7′、R8、R8′、R9、R9′、R10、R10′、R11、R11′、R12、R12′、R13、R13′、R14、R14′、R15或R15′包含标记，诸如放射性标记、生物素或荧光标记物。放射性标记可包括氢、碳、磷、硫或碘的同位素，例如3H、14C、31P、32P、35S和125I。放射性标记可发射α粒子、β粒子或γ粒子，优选β粒子。荧光标记物可为荧光素或荧光素衍生物。标记还可包括蛋白质或肽。蛋白质或肽可含有由抗体或抗体片段识别的抗原决定基。肽或蛋白质可具荧光，例如绿色荧光蛋白质(GFP)。在某些实施例中，标记为生物素。
如所属领域技术人员将了解，本发明的化合物包括其衍生物、标记形式、盐、前药、异构体和互变异构体。衍生物包括经保护形式。盐包括任何医药学上可接受的盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、磺酸盐(例如，苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等)和脂肪酸盐(例如，乳酸盐、柠檬酸盐、肉豆蔻酸盐、油酸盐、戊酸盐)。
如所属领域技术人员将了解，本发明包括其中化合物为至少90％、95％、98％、99％或99.9％纯的组合物。在某些实施例中，提供纯度为至少90％、95％、98％、99％或99.9％、优选纯度为至少95％或98％的阿韦艾利酰胺或斯特伐希丁B的制备。在其它实施例中，提供具有下式的化合物的制备

或
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自H、烷基、氨基烷基、全氟烷基，所述化合物纯度为至少90％、95％、98％、99％或99.9％，优选纯度为至少95％或98％。本文所述的合成方法将允许制备具有所述纯度的组合物。然而，归因于诸如阿韦艾利酰胺或斯特伐希丁B的化合物的不稳定性，故可能极难或不可能通过从天然来源分离所述化合物来获得这些纯度水平。当需要大量所述化合物时，这种纯度水平甚至更难达成。制备足够纯的这些化合物对于调配向人类或其他动物投药的医药组合物特别有益。
合成方法 下文的流程中将展示阿韦艾利酰胺的示范性合成。如所属领域技术人员将了解，可对流程中所使用的原材料和试剂进行各种修饰以提供本发明的化合物。

阿韦艾利酰胺的合成是以非手性环己酮衍生物3起始；然而，也可将其它手性或非手性环己酮衍生物用作原材料。环己酮衍生物经其经保护烯醇醚转化成相应的α，β-不饱和酮。所述氧化反应可通过如所示的钯介导的氧化反应实现。可使用的其它氧化方法包括在存在4-甲氧基吡啶N-氧化物的情况下用2-碘酰基苯甲酸进行氧化。如所属领域技术人员将了解，也可使用其它氧化实现这种转化。
对映选择性地还原所得α，β-不饱和酮。在一实施例中，使用Corey-Bakshi-Shibata催化剂进行还原。可将(S)-CBS催化剂或(R)-CBS催化剂用于还原反应中以得到任一种对映异构体。为得到(R)-烯丙醇可使用(S)-CBS催化剂。在其它实施例中，利用另一种对映选择性催化剂。在某些实施例中，将α，β-不饱和酮还原以得到对映异构体或非对映异构体的混合物，并且对所需异构体进行纯化。在上文所示的合成中，随后将通过CBS还原所引入的立体化学传到阿韦艾利酰胺和斯特伐希丁B中的所有其它立体中心。
对所得烯丙醇进行保护(例如，作为硅烷基醚)并且将缩酮基水解以得到α，β-不饱和酮5。使用碱(例如，六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)、LDA)在α位将酮5去质子化，并且使所得烯醇化物与亲电试剂6反应，所述亲电试剂可由N-(叔丁氧羰基)-2，3-二氢吡咯通过涉及α-锂化、甲酰化、还原(例如，硼氢化物)和异丙基磺酰化的程序制备。所得反式偶合产物7是以单一非对映异构体的形式形成。烷基化产物7在六氟异丙醇(HFIPA)中经历氰化氢的Strecker样加成，形成N-Boc氨基腈8。为建立合成斯特伐希丁B所需的立体关系，将酮8的α碳差向异构化(例如，通过用碱(例如KHMDS)去质子化随后用特戊酸中止反应)。接着使用铂催化剂9将差向异构化产物的腈基转化成相应的伯酰胺。用苯硫酚和三乙胺处理所得伯酰胺10引起苯硫酚的共轭加成以及环状缩胺的形成，得到三环产物11。在存在三氟甲磺酸三甲基硅烷酯和2，6-二甲基吡啶的情况下，通过裂解N-Boc保护基来实现环状缩胺11的脱水作用。然后通过将用1-甲基-2，5-环己二烯-羰基氯释放的吡咯烷基氨基酰基化来形成酰胺13。将已严格脱氧的13和过氧苯甲酸叔戊酯于作为溶剂的叔丁基苯中的溶液加热，得到阿韦艾利酰胺的桥接的二酮哌嗪核。
随后以如所示的三步骤次序将四环产物14转化成α-碘烯酮15。α-碘烯酮15经铃木反应而与芳基硼酸衍生物16偶合，或通过乌尔曼样偶合与芳基碘17偶合。在存在活性锌粉的情况下将硝基芳烃偶合产物还原，形成七环不饱和硝酮2。
(-)-2(“阿韦艾利酰胺”)可在存在碱的情况下转化成斯特伐希丁B。举例来说，23℃下，在存在三乙胺的情况下将(-)-2转化成斯特伐希丁B。
阿韦艾利酰胺合成(其也可用于制备3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物的衍生物)的一个特别有益方面为α-碘烯酮与芳基硼酸衍生物或芳基碘偶合。随后可使用金属(诸如活性锌粉)将所述偶合反应的产物还原以形成α，β-不饱和硝酮。
在一实施例中，在存在过渡金属催化剂的情况下，使下式的α-碘烯酮
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； 其中两个或两个以上取代基可形成经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基结构； 其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出现时都如上文所定义；且 X为卤素； 与下式的芳基硼酸衍生物或芳基碘反应
其中R1在每次出现时独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； 其中两个或两个以上取代基可形成经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基结构；且 n为介于0与4之间的整数；且 Y为卤素、硼酸(-B(OH)2)、硼酸酯或有机硼烷； 以形成下式的产物
在某些实施例中，R4或R5不为氢。在另一实施例中，R2、R3、R6和R7中至少一者不为甲基。在另一实施例中，R1在至少一次出现时不为氢。在某些实施例中，过渡金属催化剂为钯催化剂。所述钯催化剂为Pd(OAc)2或Pd2dba3。在某些特定实施例中，催化剂为Pd2(dba)3和Ba(OH)2。在其它实施例中，催化剂为Pd2(dba)3和Cu。在某些实施例中，X为I或Br。
在其它实施例中，Y为-B(OH)2或硼酸酯(例如，

)。在某些实施例中，芳基硼酸衍生物或芳基碘为如以下各式所示的双环、三环或多环系统
其中R1、n和Y如上文所定义，且

表示经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基环系统。在某些实施例中，

为单环系统，优选为5元或6元环。在其它实施例中，

为双环系统，优选为8元、9元、10元、11元或12元双环系统。在其它实施例中，

为三环系统。两个或两个以上取代基R1可一起形成额外环结构，所述环结构可为碳环或杂环、经取代或未经取代或芳香族或非芳香族环结构。在某些实施例中，芳基硼酸衍生物或芳基碘具有下式
随后将硝基芳烃偶合产物还原以形成多环不饱和硝酮。在某些实施例中，将下式的硝基芳烃化合物还原
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分； 其中两个或两个以上取代基可形成经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基结构； 其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出现时都如上文所定义；且 n为介于0与4之间的整数； 以形成硝酮
在某些实施例中，还原剂为金属。在某些特定实施例中，所述金属为活性锌粉。
阿韦艾利酰胺或阿韦艾利酰胺衍生物可二聚合从而形成斯特伐希丁B或斯特伐希丁B类似物。在某些实施例中，在存在碱的情况下，使两分子下式的阿韦艾利酰胺衍生物
一起反应以形成下式的斯特伐希丁B类似物
在某些实施例中，两个阿韦艾利酰胺分子相同。在其它实施例中，两个阿韦艾利酰胺分子不同。在某些实施例中，碱为胺，诸如氨、烷胺(例如，甲胺、乙胺等)、二烷胺(例如，二甲胺、二乙胺、甲基乙基胺等)或三烷胺(例如，三甲胺、三乙胺等)。在某些实施例中，反应是在约室温下在存在大量过量的三乙胺的情况下于乙腈中进行。
医药组合物 本发明还提供一种医药制剂，其包含至少一种如上文和本文中所述的化合物或其医药学上可接受的衍生物，所述化合物抑制肿瘤细胞生长或杀死肿瘤细胞。在其它实施例中，所述化合物展示出抗赘生性细胞(诸如癌细胞)的细胞抑制活性或细胞毒性。在其它实施例中，所述化合物抑制快速分裂细胞(诸如受激炎性细胞)的生长或杀死所述细胞。在某些其它实施例中，所述化合物为抗菌化合物。
如上文所论述，本发明提供具有抗菌和/或抗增生活性的新颖化合物，且因此本发明的化合物可用于治疗多种医学病况，包括感染性疾病、癌症、自体免疫疾病、炎症性疾病和糖尿病性视网膜病。因此，在本发明的另一方面中，提供医药组合物，其中这些组合物包含如本文所述的化合物中的任一种，且视情况包含医药学上可接受的载剂。在某些实施例中，这些组合物视情况另外包含一种或一种以上额外治疗剂，例如另一抗菌剂或另一抗增生剂。在其它实施例中，这些组合物另外包含消炎剂(诸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)等)、疼痛缓解剂或退烧剂。在其它实施例中，这些组合物另外包含止吐剂、疼痛缓解剂、复合维生素等。
还应了解，某些本发明的化合物可以游离形式存在以用于治疗，或适当时以其医药学上可接受的衍生物的形式存在。根据本发明，医药学上可接受的衍生物包括(但不限于)医药学上可接受的盐、酯、所述酯的盐或向有需要的患者投药后能够直接或间接提供如本文所述的化合物或其代谢物或残余物的任何其它加合物或衍生物，例如前药。
如本文所使用的术语“医药学上可接受的盐”是指在正确医学判断的范围内，适于与人类和低等动物组织接触使用而无不当毒性、刺激、变态反应等且与合理的效益/风险比相符的盐。所属领域众所周知医药学上可接受的盐。举例来说，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，661-19，1977中详细描述医药学上可接受的盐；所述文献以引用的方式并入本文中。所述盐可在本发明化合物的最后分离和纯化过程中当场制备，或通过使游离碱官能团与适当的有机或无机酸反应而单独制备。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(诸如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)所形成的盐，或通过使用所属领域中使用的其它方法(诸如离子交换)形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，其它医药学上可接受的盐包括使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根的抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
此外，如本文所使用的术语“医药学上可接受的酯”是指在活体内水解的酯且其包括易于在人体内分解以得到母体化合物或其盐的酯。适当的酯基例如包括衍生自医药学上可接受的脂肪族羧酸、尤其烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸的酯基，其中各烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。在某些实施例中，所述酯经诸如酯酶的酶裂解。
此外，如本文所使用的术语“医药学上可接受的前药”是指在正确的医学判断范围内；适于与人类和低等动物组织接触使用而无不当毒性、刺激、变态反应等；与合理的效益/风险比相符；并且对于其预定用途有效的那些本发明化合物的前药，以及(可能时)本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指例如通过在血液中水解于活体内迅速转化从而得到上式的母体化合物的化合物。完整论述提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，the A.C.S.Symposium Series第14卷；和Edward B.Roche编，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中，两部文献都是以引用的方式并入本文中。
如上文所述，本发明的医药组合物另外包含医药学上可接受的载剂，如本文所使用，所述载剂包括适于所需的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第15版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1975)中揭示用于调配医药组合物的各种载剂和制备所述组合物的已知技术。除非任何常规载剂介质诸如通过产生任何不合需要的生物学作用或者以有害的方式与医药组合物中的任何其它组分相互作用而与本发明的抗癌化合物不相容，否则所述载剂介质的使用都涵盖在本发明的范围内。可用作医药学上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；Cremophor；Solutol；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝、藻酸、无热原质水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer′s solution)、乙醇和磷酸盐缓冲溶液；以及其它无毒可相容润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；且根据配方设计师的判断，所述组合物中还可存在着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
化合物和医药组合物的用途 本发明另外提供一种治疗感染和抑制肿瘤生长的方法。所述方法涉及向有需要的个体(包括但不限于人类或动物)投与治疗有效量的化合物或其医药学上可接受的衍生物。
本发明的化合物和医药组合物可用于治疗或预防包括感染(例如，皮肤感染、肠胃感染、尿路感染、泌尿生殖器感染、全身感染)、增生性疾病(例如，癌症)和自体免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、狼疮)的任何疾病或病况。可将化合物和医药组合物投与动物，优选投与哺乳动物(例如，家养动物、猫、狗、小鼠、大鼠)且更优选投与人类。可使用任何投药方法将化合物或医药组合物传递到动物体内。在某些实施例中，化合物或医药组合物是经口投与。在其它实施例中，化合物或医药组合物是不经肠投与。
所需的确切量将视个体的种类、年龄和一般情况、特定化合物、其投药模式、其活性模式等而随不同个体变化。出于便利投药和剂量均匀的目的，优选将本发明的化合物调配成剂量单位形式。然而，将了解，本发明化合物和组合物的总每日剂量将由主治医师在正确医学判断的范围内确定。用于任何特定患者或生物体的特定治疗有效剂量水平将视多种因素而定，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；投药时间；投药途径；和所使用的特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所使用的特定化合物组合使用或同时使用的药物；和医药领域中众所周知的类似因素。
此外，在与适当医药学上可接受的载剂一起以所需剂量调配后，视所治疗的感染的严重程度而定，可将本发明的医药组合物经口、经直肠、不经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、经局部(如以散剂、油膏或滴液的形式)、经口腔(如以口或鼻喷雾的形式)等向人类和其他动物投与。在某些实施例中，可一天一次或一次以上经口或不经肠投与足以传递每天每千克个体体重约0.001mg到约100mg、约0.01mg到约50mg、优选每天每千克个体体重约0.1mg到约40mg、优选约0.5mg到约30mg、约0.01mg到约10mg、约0.1mg到约10mg且更优选每天每千克个体体重约1mg到约25mg的剂量水平的本发明化合物，从而获得所需的治疗作用。所需剂量可每天传递三次、每天两次、每天一次、每两天一次、每三天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在某些实施例中，所需剂量可使用多次投药(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投药)传递。
用于经口和不经肠投药的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在不经肠投药的某些实施例中，将本发明的化合物与增溶剂混合，所述增溶剂诸如Cremophor、醇类、油类、改性油类、二醇类、聚山梨酸酯、环糊精、聚合物和其组合。
可根据已知技术使用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可为无毒不经肠可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌非挥发性油用作溶剂或悬浮介质。为此，包括合成单甘油酯或二甘油酯在内的任何温和的非挥发性油都可使用。另外，脂肪酸(诸如油酸)也可用于制备可注射物。
举例来说，可通过滤过细菌截留过滤器，或通过将灭菌剂以可于使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式并入来将可注射调配物灭菌。
为延长药物作用，通常需要减缓药物从皮下或肌肉内注射的吸收。这可能通过使用具有弱水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则视其溶解速率而定，而其溶解速率又可视晶体尺寸和晶形而定。或者，通过将药物溶解或悬浮于油媒剂中来实现不经肠投与的药物形式的延缓吸收。通过以生物可降解聚合物(诸如聚交酯-聚乙交酯)形成药物的微胶囊基质来制得可注射贮积形式。视药物比聚合物的比率和所使用的特定聚合物的性质而定，可控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮积式可注射调配物也可通过将药物封装于与身体组织可相容的脂质体或微乳液中来制备。
经直肠或阴道投与的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与在环境温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中熔解并释放活性化合物的适当无刺激性赋形剂或载剂(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备。
用于经口投与的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在所述固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的医药学上可接受的赋形剂或载剂(诸如柠檬酸钠或磷酸氢钙)和/或以下物质混合a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸酯、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)阻溶剂，诸如石蜡；f)吸收加速剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，诸如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠；和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型也可包含缓冲剂。
使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂，也可将类似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填充物。可制备具有包衣和外壳(诸如肠衣和医药调配领域中众所周知的其它包衣)的片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒剂固体剂型。其可视情况含有乳浊剂且也可具有使其仅仅或优先在肠道的某部分中视情况以延缓方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组成的实例包括聚合物质和蜡。使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂，也可将类似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填充物。
活性化合物也可为与一种或一种以上如上文所述的赋形剂一起微封装的形式。可制备具有包衣和外壳(诸如肠衣、控释包衣和医药调配领域中众所周知的其它包衣)的片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒剂固体剂型。在所述固体剂型中，可将活性化合物与至少一种诸如蔗糖、乳糖或淀粉的惰性稀释剂混合。在正常生产时，所述剂型也可包含除惰性稀释剂外的其它物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型也可包含缓冲剂。其可视情况含有乳浊剂且也可具有使其仅仅或优先在肠道的某部分中视情况以延长方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组成的实例包括聚合物质和蜡。
适于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包括油膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将活性组分与医药学上可接受的载剂和需要时任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用调配物、滴耳液和滴眼液也涵盖于本发明的范围内。此外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有使化合物受控传递到身体的额外优势。所述剂型可通过将化合物溶解或分散于适当介质中制得。也可使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制薄膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
还应了解，可将本发明的化合物和医药组合物用于组合疗法中，也就是说，所述化合物和医药组合物可与一种或一种以上其它所需治疗剂或医学程序同时投与、在其之前或之后投与。用于组合方案中的疗法(治疗剂或程序)的特定组合应考虑所需治疗剂和/或程序的相容性和将达成的所需治疗作用。还应了解，所使用的疗法可对相同病症达成所需作用(例如，本发明化合物可与另一种抗癌剂同时投与)，或其可达成不同作用(例如，控制任何副作用)。
另一方面，本发明还提供一种医药包装或试剂盒，其包含一个或一个以上填充有一种或一种以上本发明的医药组合物成分的容器，且在某些实施例中，其包括用作组合疗法的另一获批准的治疗剂。所述容器可与管理医药产品制造、使用或销售的政府机构所规定的形式的公告组合，所述公告反映制造、使用或销售机构对人类投药的许可。
生物靶点 已通过使用经生物素标记的阿韦艾利酰胺进行的基于亲和力的拖拉实验将阿韦艾利酰胺和斯特伐希丁B的至少一种生物靶点鉴别为CLIMP-63(细胞骨架连接膜蛋白；先前称为p63或CKAP4蛋白)。将全细胞与经生物素标记的阿韦艾利酰胺一起培育。随后将细胞溶解，并且用结合生物素的链菌素-琼脂糖树脂培育所得细胞溶解产物(图21)。通过离心收集具有结合蛋白的树脂。通过加热将以此方式分离的结合蛋白从柱基质释放，并且通过质谱法鉴别所述蛋白质。已鉴别出CLIMP-63为所述结合蛋白中的一种，且因此认为CLIMP-63为阿韦艾利酰胺的生物靶点。随后通过其它实验也己确定CLIMP-63为靶点。经证实，经生物素标记的阿韦艾利酰胺对CLIMP-63的拖拉(pull-down)具有剂量依赖性。已通过Western印迹法使用对CLIMP-63具特异性的抗体确认CLIMP-63的身份。本发明包括CLIMP-63(细胞骨架连接膜蛋白；先前称为p63)于筛选靶向其的化合物的检定中的用途。鉴别CLIMP-63将允许筛选除阿韦艾利酰胺外其它结合、抑制、干扰、调节或活化所述靶点的化合物。这些经鉴别的化合物也在本发明的范围内。CLIMP-63也为用于鉴别可用于治疗诸如癌症、良性肿瘤、炎症性疾病、糖尿病性视网膜病、感染性疾病等增生性疾病的抗增生和/或细胞毒性化合物的经验证的靶点。经鉴别的化合物尤其可用于治疗癌症。
CLIMP-63为63kDa的非糖基化II型完整内质网膜蛋白(Schweizer等人J.Cell Sci.104671-83，1993；其以引用的方式并入本文中)。所述蛋白质可于粗糙内质网而非核被膜中发现。所述蛋白质具有474个氨基酸的细胞质外结构域和106个氨基酸的N末端结构域(Schweizer等人，J.Cell Sci.104671-83，1993；Schweizer等人，J.Cell Sci.104685-94，1993；Schweizer等人J.Cell Sci.12625-39，1994；Schweizer等人，J.Cell Sci.1082477-85，1995；其各自以引用的方式并入本文)。已知N末端细胞溶质结构域与微管结合(Klopfenstein等人EMBO J.176168-6177，1998；其以引用的方式并入本文中)。普遍认为，所述蛋白质将内质网锚定在微管细胞骨架处。在细胞进入有丝分裂前，N末端结构域的半胱氨酸100经可逆棕榈酰基化(Mundy等人J.Cell Biol.116135-146，1992；Schweizer等人，J.Cell Sci.104671-683，1993；Mundy，Biochem.Soc.Trans.23572-576，1995；其各自以引用的方式并入本文中)。据悉，这一棕榈酰基化事件将中断CLIMP-63与微管之间的相互作用，因此在有丝分裂前将ER从细胞骨架的微管释放。还观察到，在有丝分裂期间CLIMP-63经历磷酸化增加(Vedrenne等人Mol.Biol.Cell 161928-37，2005年4月；其以引用的方式并入本文)。不希望受任何特定理论的束缚，认为阿韦艾利酰胺对CLIMP-63进行的可逆烷基化将防止这一蛋白的棕榈酰基化，从而在有丝分裂之前或期间防止ER从微管细胞骨架释放。
筛选靶向CLIMP-63的化合物 对阿韦艾利酰胺的生物靶点的鉴别使得将检定用于鉴别抑制、活化、结合或修饰CLIMP-63的其它化合物成为可能。使用本发明的筛选方法鉴别的化合物可用于治疗增生性疾病，诸如癌症。在某些实施例中，经鉴别的化合物抑制CLIMP-63的棕榈酰基化。所述化合物也可实现CLIMP-63的磷酸化状态。在其它实施例中，经鉴别的化合物调节CLIMP-63与微管的结合。使用本发明的检定鉴别的化合物被认为是本发明的部分。这些化合物与阿韦艾利酰胺、斯特伐希丁B或这些分子的含α，β-不饱和硝酮核可或可不具有结构类似性。在某些实施例中，化合物已于本文中描述且包括阿韦艾利酰胺的含α，β-不饱和硝酮核。
本发明的检定包括(1)使至少一种测试化合物与CLIMP-63接触；和(2)检测对CLIMP-63的作用或由CLIMP-63介导的作用。所述检定可适用于测试化合物的高通量筛选。举例来说，可使用多孔板、流体处理自动装置、平板读取器、软件、计算机等对多种测试化合物进行平行检定。
在本发明的检定中，将测试化合物与CLIMP-63一起培育。检定可使用任何形式的CLIMP-63。在某些实施例中，使用经纯化的CLIMP-63。在其它实施例中，使用部分纯化或未经纯化的CLIMP-63。举例来说，可使用含有CLIMP-63的细胞溶解产物。本发明的检定中所使用的CLIMP-63蛋白可源自任何物种。在某些实施例中，使用哺乳动物CLIMP-63，优选人类CLIMP-63。CLIMP-63可从诸如已知表达CLIMP-63的细胞系的天然来源获得，或CLIMP-63可从诸如经处理以过度表达CLIMP-63的细菌、酵母、真菌、哺乳动物细胞或人类细胞的重组来源获得。
在某些实施例中，使用表达CLIMP-63的细胞而非使用经纯化或部分纯化的CLIMP-63。优选所述细胞为当与测试化合物一起培育时保持完整的全细胞。所述细胞可为任一类型的细胞，包括癌细胞系、哺乳动物细胞、人类细胞、细菌细胞、酵母细胞等。所述细胞通常可表达CLIMP-63。在某些实施例中，细胞可过度表达CLIMP-63。在某些实施例中，可使用所属领域已知的任何技术改变(例如，增加或减少)细胞中CLIMP-63的表达(例如参看Sambrook等人，Molecular Cloning，第2版，Cold Spring HarborLaboratory，Plainview，N.Y.；(1989)；或Ausubel等人，Current Protocols in MolecularBiology，Current Protocols(1989)；和DNA CloningA Practical Approach，第I和第II卷(D.N.Glover编)IREL Press，Oxford，(1985)；其各自以引用的方式并入本文)。举例来说，可通过用组成性表达CLIMP-63或在诱导(例如，加入诱导剂)后表达CLIMP-63的载体转染细胞系来增加CLIMP-63的表达。在其它实施例中，细胞中CLIMP-63的表达可通过siRNA敲除。本发明的检定中可使用野生型CLIMP-63蛋白或可使用突变体形式的CLIMP-63。在某些实施例中，将CLIMP-63的细胞质结构域用于检定中。在其它实施例中，将CLIMP-63的管腔结构域用于检定中。在某些实施例中，可突变或缺失CLIMP-63的某些氨基酸。在其它实施例中，可将氨基酸加到野生型CLIMP-63序列中(例如，绿色荧光蛋白、聚组氨酸标记物、抗原决定基等)。
CLIMP-63与测试化合物是在任何测试条件下接触；然而，优选接近生理学条件的条件。举例来说，使测试化合物与CLIMP-63在约30-40℃、优选在约37℃下彼此接触。pH值可在6.5-7.5的范围内，优选为pH 7.4。可将各种盐、金属离子、辅助因子、蛋白质、肽、聚核苷酸等加到培育混合物中。
将CLIMP-63与测试化合物一起培育一段时间后，随后确定测试化合物是否对CLIMP-63或表达CLIMP-63的细胞具有作用。举例来说，可检定CLIMP-63蛋白的棕榈酰基化、与微管的结合、烷基化、构型改变、磷酸化等。在某些实施例中，经由免疫检定、使用经标记棕榈酸酯的放射性检定、质谱法等检定CLIMP-63的棕榈酰基化。可使用这些相同技术测定CLIMP-63的磷酸化状态。在其它实施例中，在本发明的检定中检定测试化合物对CLIMP-63蛋白的共价修饰。在某些实施例中，所述化合物经放射性同位素标记以供检测。在其它实施例中，可经由质谱检测CLIMP-63的共价修饰。还可测定(例如，通过毛细管电泳)CLIMP-63与微管的结合。测试化合物的作用也可通过测定对表达CLIMP-63的细胞的作用予以评定。举例来说，可测定细胞的增殖或细胞生长的抑制。在其它实施例中，可测定细胞的另一表型，例如ER的形态、细胞形态、细胞尺寸、核尺寸、DNA含量等。
可使用本发明的检定测试任一类化合物，包括小分子、肽、蛋白质、聚核苷酸、生物分子等。在某些实施例中，测试化合物为小分子。在某些实施例中，小分子具有小于1000g/mol的分子量。在其它实施例中，小分子具有小于500g/mol的分子量。在其它实施例中，测试化合物为肽或蛋白质。在其它实施例中，测试化合物为聚核苷酸。在某些实施例中，测试化合物为生物分子。在其它实施例中，测试化合物不为生物分子。本发明的检定中将测试的化合物可购得、从天然来源获得(即，天然产物)、通过半合成获得或通过完全合成获得。在某些实施例中，测试化合物是从小分子集合(诸如来自医药工业的历史化合物集合)获得。在某些实施例中，测试化合物是使用组合化学制备。在其它实施例中，测试化合物是通过传统的逐一化学合成制备。
化合物经鉴别为靶向CLIMP-63后，可视情况对其进一步修饰以获得对CLIMP-63具有较高活性和/或特异性的化合物。也可对化合物进行修饰以获得具有较好药理学特性的化合物以用于向个体(例如人类)投药。
基于靶向CLIMP-63治疗增生性疾病的方法 对作为阿韦艾利酰胺生物靶点的CLIMP-63的鉴别是CLIMP-63作为治疗增生性疾病的靶点的重要证明。干扰CLIMP-63且尤其干扰其与微管细胞骨架的相互作用的化合物尤其可用于治疗增生性疾病。增生性病症包括(但不限于)癌症、炎症性疾病、移植物抗宿主疾病、糖尿病性视网膜病和良性肿瘤。在某些实施例中，靶向CLIMP-63的化合物也可用于治疗感染性疾病。将靶向CLIMP-63的化合物以治疗有效剂量投与罹患增生性疾病的个体。在某些实施例中，所述个体罹患癌症。在某些实施例中，所述个体罹患炎症性疾病(例如，自体免疫疾病、类风湿性关节炎、过敏症等)。在某些实施例中，所述个体罹患感染性疾病(例如，细菌感染、真菌感染、原虫感染等)。
将治疗有效量的靶向CLIMP-63的化合物投与个体。在某些实施例中，每天投与0.01-10mg/kg化合物。在其它实施例中，每天投与0.01-5mg/kg化合物。在其它实施例中，每天投与0.01-1mg/kg化合物。可将每日剂量分成在二十四小时时间内服用的若干剂量(例如，每天2次、每天3次、每天4次或更多)。可使用如上文所述的所属领域已知的任何途径将化合物投与个体。在某些实施例中，所述化合物是经口投与。在其它实施例中，所述化合物是不经肠投与。在其它实施例中，所述化合物是经静脉内投与。
本发明的这些方面和其它方面将于考虑以下实例后进一步得到了解，所述实例打算说明本发明的某些特定实施例而不打算限制如权利要求所限定的本发明的范围。
实例 实例1-鉴别亲核基团的可逆加成的新颖Michael受体基团(Acceptor Group)。阿韦艾利酰胺的3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物官能团的合成和反应性 在针对生物碱阿韦艾利酰胺(1)和斯特伐希丁B(2)的合成的研究中，已鉴别出3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物基团为能够与含杂原子的亲核基团形成可逆共价键的新颖官能团。

已在来自各种曲霉菌属(Aspergillus)菌株的培养基中单独鉴别出阿韦艾利酰胺和斯特伐希丁B(形式上为1的二聚体)(见下文)。两种化合物都展现出抗增生活性，并且据报导，1还展现对抗多重耐药菌的抗菌活性(阿韦艾利酰胺的分离(a)Fenical等人Avrainvillamide，a Cytotoxic Marine Natural Product，and the Derivatives thereof；美国专利6,066,635，2000；以引用的方式并入本文；(b)Sugie等人J.Antibiot.2001，54，911.Isolation of stephacidins A and B；以引用的方式并入本文；(c)Qian-Cutrone等人J.Am.Chem.Soc.2002，124，14556；以引用的方式并入本文；(d)目前提出在由1生物合成2的过程中变换形成键a和b的次序，这与本论文同时提出并且独立于本论文Nussbaum，Angew.Chem.Int.编，2003，42，3068；其各自以引用的方式并入本文)。显然，阿韦艾利酰胺为具有3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物官能团的重要天然产物；因此有关合成的尝试最初是针对引入这一基团的可行策略的研发。已认识到，形成在碳(结构1中的α碳)与芳烃环之间具有C-C键形成的氮杂环的过程特别针对靶点1和2的情形。可构想两步骤的有机金属偶合-还原缩合次序(流程1)(关于这一官能团的先前合成请参看Colonna等人Gazz.Chim.Ital.1967，97，1569；Tosi等人Monatsh.Chem.1987，118，369；其各自以引用的方式并入本文)。
为实施所推荐的两步骤过程，通过4，4，6，6-四甲基环己-2-烯-1-酮的碘化(Johnson等人Tetrahedron Lett.1992，33，917；Barros等人Chem.Eur J.2000，6，3991；其各自以引用的方式并入本文)来制备模型底物3(Lissel等人Liebigs Ann.Chem.1987，263；以引用的方式并入本文)(96％，流程1)。随后3与2-硝基苯基硼酸的铃木偶合以73％产率得到α-芳基化酮4(流程1)(Ishiyama等人J.Org.Chem.1995，60，7508；Wolfe等人J.Am.Chem.Soc.1999，121，9550；其各自以引用的方式并入本文中)。或者，通过在存在Pd2(dba)3和铜粉的情况下使用2-碘-硝基苯作为偶合搭配物可由3以70％产率形成4(Banwell等人Org.Lett.，2003，5，2497；以引用的方式并入本文)。在存在活性锌粉的情况下实现4的还原缩合(Knochel等人Tetrahedron 1993，49，29；以引用的方式并入本文)，从而提供48％产率的3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物5以及(可分离)副产物6(9％)和7(7％)。光谱数据支持主要产物为5的分配；所述分配是通过单晶X射线分析得以证实(图1)。
流程1-1
反应条件(a)I2(3当量)、DMAP(0.2当量)、CCl4-吡啶，49℃，96％。(b)Pd2(dba)3(0.05当量)、2-硝基苯基硼酸(1当量)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.20当量)、Ba(OH)2·8H2O(3.0当量)、THF-H2O，38℃，73％。(c)2-碘硝基苯(2当量)、Pd2(dba)3(0.025当量)、Cu(粉末，5当量)、DMSO，70℃，70％。(d)Zn(粉尘，2.7当量)、1M NH4Cl(2.2当量)、EtOH，48℃，64％。
氘标记实验(参看下文的实验)已确定，已形成具有预期的连接性的产物5，也就是说，其中氮与羰基碳键结(这也以4→7展示)；但有趣的是，在形成N-羟基吲哚副产物6的过程中，经证实氮与烯酮4的β-碳键结(潜在地5-内-三角封闭(5-endo-trigclosure))。对照实验证实，(不稳定)副产物7是在反应条件下由5缓慢形成，然而产率极低(10％)且易于构想连接4和7的路径不涉及5。实际上，副产物6和7都为微量且易于以色谱方式纯化5。
已发现，5于苯或氯仿中的溶液在防止光损伤时极为稳定(见下文)，然而，5于甲醇中的溶液意外地易于发生溶剂与α，β-不饱和硝酮基团的可逆1，5-加成(等式1)(有关亲核基团与硝酮1，3-加成的讨论请参看Bloch，R.Chem.Rev.1998，98，1407；Lombardo，M.；Trombini，C.Synthesis 2000，6，759；其各自以引用的方式并入本文中)。23℃下，在纯甲醇-d4中，5转换成8(Nu＝OCD3)的半衰期为约5小时。5与8之间的平衡具有显著的温度依赖性。平衡时，8(Nu＝OCD3)比5的比率在23℃下为2∶1且在-20℃下为10∶1(7天达到)。将平衡状态的8和5的冷(-20℃)溶液加温会在较高温度(23℃)下迅速再建立平衡，这一次是从产物侧开始(8→5)。真空移除甲醇会导致加合物形成的全部和完全逆转(8→5)。已发现，甲醇与5的加成是由碱(NaOCH3，10mol％，平衡＜10min，23℃)和酸(CH3CCO2H，10mol％，t1/2≈1h，23℃；Cl3CCO2H，10mol％，平衡＜10min，23℃)催化。如所预期的，少量(≤10mol％)催化剂不会干扰5与8之间的平衡，然而化学计量的量的甲醇钠则会(平衡时8∶5＝100∶1，10当量NaOCH3)。

还发现，在存在碱的情况下硫醇将完全且可逆的加成到5中，但在不存在碱的情况下则不会。举例来说，23℃下，在存在CD2Cl2中的三乙胺-d15(0.2当量)的情况下，4-甲氧基苯硫醇(1.2当量)与5的加成迅速(＜15min)且定量(1H NMR分析)地得到1，5-加合物(8，Nu＝SC6H4OCH3)。在类似条件下，进行苯硫酚(8，Nu＝SC6H5)加成以得到9∶1的加合物比原材料比率，而在-40℃下，所述比率＞98∶2(1H NMR分析，-40℃下，k8→5＝0.25±0.15s-1M-1)(速率是通过反向转移测定，用CIFIT程序分析Bain等人J.Magn.Reson.1996，118a，21；以引用的方式并入本文中)。任一种加成都不会受氧的存在(或不存在)显著影响。1，5-加合物对硅胶极不稳定，因此其无法在经色谱纯化的同时不引起完全逆转(8→5)。
值得注意的5的其它转化包括在甲醇中用NaBH4使其还原(8，Nu＝H，89％)和在环境光下或在直接照射(200W汞灯)后(较迅速)的其光化学重排以形成内酰胺9(等式2，67％)(1-D NOESY实验确定环外双键的立体化学结构为所示结构)。如硝酮的光化学中经常建议，内酰胺的转化可能涉及中间物氧氮丙啶(Spence等人Chem.Rev.1970，70，231；以引用的方式并入本文中。已对类似断裂进行报导，参看Suginome等人J.Chem.Soc，Perkin Trans.l 1991，917；Page et al.J.Org.Chem.2002，67，7787；其各自以引用的方式并入本文中)。

相比所观察的含氧和含硫亲核基团的简单加成，截至目前所检验的所有潜在的含氮亲核基团(例如，正丙胺、甲酰胺、2-吡咯烷酮、2-羟基吡啶、2-三甲基-硅烷基氧基吡咯啉)都无法在与5的反应中产生可检测水平的加合物。如果在大致5的β位存在空间位阻(参看图1)，那么值得注意的是完全不发生任何亲核加成。在所提出的使1二聚合以形成2的情况下，酰胺无法与5加成将引人关注；然而，应注意模型系统与1之间的差异以防对这一结果的过度诠释。具体说来，对于2的X射线数据的分析表明，二级内酰胺NH基团与相邻酰胺的羰基氧之间存在稳定氢键；这将被与模型系统中甲基的排斥作用所替代。
在尝试研究与α，β-不饱和硝酮的亲核加成反应的潜在较高一般性的过程中，已制备由N-苯基-羟胺与(E)-肉桂醛(Utzinger等人Helv.Chim.Acta 1954，37，1892；以引用的方式并入本文)和(E)-4，4-二甲基-2-戊烯醛缩合得到的硝酮并且使其经历导致与上文所述的5形成加合物的条件。然而，在任何情况下都未观察到亲核加成。已发现，非环状α，β-不饱和硝酮大体上不具反应性。这些观察可能预示着以5→8(即非环状α，β-不饱和硝酮中缺乏的驱动力)形成芳香族吲哚结构的重要性。目前，研究已鉴别出3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物基团必须且足以充当含氧和含硫亲核基团的新颖Michael受体基团。
实验 通用实验程序除非另作说明，否则所有反应都是在配备有橡胶隔片的直火干燥(flame-dried)的单颈圆底烧瓶中于正的氩气压力下进行。空气敏感性和水分敏感性液体是通过注射器或不锈钢套管转移。有机溶液是在环境温度下通过40托(torr)(室内真空)下进行的旋转蒸发浓缩。分析型薄层色谱是使用预先涂布浸渍有荧光指示剂(254nm)的0.25mm硅胶层的玻璃板进行。使薄层色谱板在紫外光(UV)下显象，随后使用以下溶液中的一种进行染色钼酸铈铵(CAM)、酸性对甲氧基苯甲醛(anis)或磷钼酸(PMA)，接着在热板上显影。如Still等人(J.Org.Chem.1978，43，2923；以引用的方式并入本文中)所述，使用购自Sorbent Technologies的硅胶(60埃，标准级)进行快速柱色谱。
材料商业溶剂和试剂是以原样使用，但以下物质例外。二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇和吡啶是通过Pangborn等人(Organometallics 1996，15，1518；以引用的方式并入本文中)的方法纯化。三甲基氯硅烷是在即将使用前于760托的二氮气氛下从氢化钙蒸馏。甲醇-d4是在760托下从氢化钙蒸馏并且在氩气氛下于3埃的分子筛上储存。
检测方法除非另作说明，否则质子磁共振波谱是在23℃下于400或500MHz下记录。化学位移是以从四甲基硅烷向低磁场移动的百万分率(ppm，δ标度)表示并且以NMR溶剂中的残余质子为参考(CHCl3，δ7.26；CHD2OD，δ3.30；CHDCl2，δ5.33；(CHD2)S(O)CD3，δ2.49，(CHD2)C(O)CD3，δ2.05)。数据表示如下化学位移、多样性(s＝单重峰，d＝两重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝宽峰)、积分、以赫兹(Hertz)为单位的偶合常数。除非另作说明，否则碳核磁共振波谱是在23℃下于100MHz下记录。化学位移是以从四甲基硅烷向低磁场移动的百万分率报导并且以溶剂的碳共振为参考(CDCl3，δ77.0；CHD2OD，δ49.0；CHDCl2，δ52.5；(CHD2)S(O)CD3，δ39.5)。红外(IR)光谱是使用以聚苯乙烯标准品为参考的Perkin-Elmer FT-IR分光计获得。数据表示如下吸收频率(cm-1)、吸收强度(vs＝极强，s＝强，m＝中等，w＝弱，br＝宽)。高分辨质谱是在Harvard University Mass Spectrometry Facility获得。5的X射线晶体结构是由AndrewHaidle(Myers′laboratory，Harvard University)解释。

2-碘-4，4，6，6-四甲基-环己-2-烯-1-酮(3) 注意尽管尚未确定碘化物3具光敏性，但涉及其制备、纯化和处理的所有程序都是在暗处进行。在氩气氛下，于暗处搅拌在49℃下加热的4，4，6，6-四甲基-环己-2-烯-1-酮(1.86g，12.2mmol，1eq.)、碘(9.3g，36mmol，3.0eq.)和4-(二甲胺基)吡啶(300mg，2.44mmol，0.2eq.)于四氯化碳(15mL)和吡啶(15mL)中的溶液。通过薄层色谱(14％乙酸乙酯-己烷，产物和原材料的Rf分别为0.42和0.32；UV，CAM)监测反应进程。2小时后，使反应混合物冷却到22℃，且随后用乙酸乙酯(100mL)进行稀释。将所得溶液用饱和硫代硫酸钠水溶液(2×50mL)洗涤。将水层分离，合并且用二氯甲烷(2×100mL)进行萃取。将已合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤且用硫酸钠干燥。过滤固体后，在真空中移除挥发性物质并且通过快速柱色谱(5％四氢呋喃-己烷，10cm柱)纯化浓缩物以得到呈澄清油状的2-碘-4，4，6，6-四甲基-环己-2-烯-1-酮(3，3.25 g，96％)，所述油状物于静置后凝固(熔点41-42℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.35(s，1H，CH)，1.84(s，2H，CH2)，1.20(s，12H，CH3)。13C NMR(125MHz，CDCl3)，δ197.6，165.9，101.0，49.1，41.9，38.3，30.4，28.1。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 2963(m)，2921(w)，2869(w)，1684(s)。C10H16IO的HRMS(CI)m/z[M+H]+计算值279.0251，实验值279.0246。

4，4，6，6-四甲基-2-(邻硝基苯基)-环己-2-烯-1-酮(4) 向250mL经改装的Schlenk型烧瓶中装入2-碘-4，4，6，6-四甲基-环己-2-烯-1-酮(3，1.06g，3.96mmol，1eq.)、2-硝基苯基硼酸(661mg，3.95mmol，1.0eq.)、Pd2(dba)3(181mg，0.198mmol，0.05eq.)、2-(二-叔丁基膦基)-联苯(236mg，0.791mmol，0.20eq.)和八水合氢氧化钡(3.73g，11.8mmol，3.0eq.)。将四氢呋喃(64mL)和蒸馏水(13mL)依次加到烧瓶中，并且将所得的红色不均匀混合物加热到38℃。通过薄层色谱(20％乙酸乙酯-己烷，产物和原材料的Rf分别为0.37和0.61；UV，CAM)监测反应进程。1.5小时后，使反应冷却到23℃，随后通过加入饱和氯化铵水溶液(30mL)中止反应。将各层分离，且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水层。将已合并的有机层用盐水(20mL)洗涤且随后用硫酸钠干燥。过滤并浓缩经干燥的有机层得到褐色油状物，通过快速柱色谱(10％乙酸乙酯-己烷)进行纯化以得到呈白色固体状的4，4，6，6-四甲基-2-(邻硝基苯基)-环己-2-烯-1-酮(4，755mg，70％)。可通过从热的10％乙酸乙酯-己烷溶液再结晶来对4，4，6，6-四甲基-2-(邻硝基苯基)-环己-2-烯-1-酮(4)进行进一步纯化(白色晶体，熔点101-102℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.98(dd，1H，J＝7.8，1.2Hz，ArH)，7.57(dt，1H，J＝7.6，1.6Hz，ArH)，7.44(dt，1H，J＝7.2，1.6Hz，ArH)，7.24(dd，1H，J＝7.6，1.6 Hz，ArH)，6.62(s，1H，CH)，1.89(s，2H，CH2)，1.30(s，6H，CH3)，1.25(s，6H，CH3)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 201.4，154.5，149.1，135.0，133.3，132.7，132.5，128.9，124.3，49.3，41.4，33.3，30.1，27.4。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 2921(w)，1679(s，C＝O)，1527(s，NO2)，1348(s，NO2)。C16H20NO3的HRMS(CI)m/z[M+H]+计算值274.1443，实验值274.1432。

4，4，6，6-四甲基-2-(邻硝基苯基)-环己-2-烯-1-酮(4)的还原缩合将锌粉(133.1mg，2.036mmol)和1，2-二溴乙烷(11.7μL，0.135mmol，以锌计0.067eq.)于四氢呋喃(2mL)中的混合物加热到剧烈沸腾(70℃)，随后使其冷却到室温(22℃)。再重复这一过程3次后，注入三甲基氯硅烷(10.3μL，0.0814mmol，以锌计0.04eq.)并且在22℃下搅拌所得灰色悬浮液10分钟。向单独的10mL烧瓶中依次装入4，4，6，6-四甲基-2-(邻硝基苯基)-环己-2-烯-1-酮(4，113mg，0.414mmol，1eq.)、无水乙醇(4mL)和氯化铵水溶液(1.0M，911μL，0.911mmol，2.2eq.)。在油浴中将所得黄色溶液加热到48℃。使用套管以20-30分钟的间隔将锌悬浮液逐份转移到反应容器(每次加入约200μL)中。加入锌粉后，溶液变成石灰绿色。通过薄层色谱(30％乙酸乙酯-己烷，3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物5、N-羟基吲哚6、4，4，6，6-四甲基-2-(邻硝基苯基)-环己-2-烯-1-酮(4)和吲哚7的Rf分别为0.11、0.27、0.43和0.60；UV，CAM)监测反应进程。2.25小时后，使反应容器冷却到22℃，且随后用乙酸乙酯(10mL)进行稀释。使反应溶液滤过Celite塞，同时用乙酸乙酯洗脱。将滤液用盐水(1mL)洗涤，随后用硫酸钠进行干燥。在真空中移除挥发性物质得到黄色油状物，通过快速柱色谱(最初为100％二氯甲烷，逐渐变为15％乙酸乙酯-二氯甲烷)纯化以分别得到3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物5(48.3mg，48％，熔点173-174℃)、N-羟基吲哚6(9.6mg，9％，澄清油状物)和吲哚7(8.4mg，7.5％，澄清油状物)。通过对来自反应烧瓶的残余锌称重，测定到已消耗2.7当量锌。亚烷基-3H-吲哚1-氧化物5的颜色由亮黄色变为浅褐色，在所有情况中其都是以半结晶固体的形式分离。将5溶解于极少量温的乙酸乙酯中随后逐渐冷却到23℃以得到适用于X射线分析(参看下文的ORTEP；以CIF文档形式提交)的浅褐色晶体。
3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物51H NMR(500MHz，CDCl3)，δ7.73(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.57(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.46(td，1H，J＝8.0，1.0Hz，ArH)，7.39(dt，1H，J＝7.5，1.0Hz，ArH)，6.74(s，1H，CH)，1.76(s，2H，CH2)，1.61(s，6H，CH3)，1.28(s，6H，CH3)。13CNMR(100MHz，CDCl3)，δ146.6，145.3，141.8，128.8，128.1，127.9，125.2，119.5，113.8，52.2，35.7，33.0，31.0，26.1。IR(NaCl，薄膜)，cm-12953(s)，2912(s)，1702(m)，1456(s)，1251(m)。C16H20NO的HRMS(CI)m/z[M+H]+计算值242.1545，实验值242.1544。

N-羟基吲哚61H NMR(500MHz，CD3OD)δ 8.12(dt，1H，J＝9.5，1.0Hz，ArH)，7.43(dt，1H，J＝10.0，1.0Hz，ArH)，7.26(td，1H，J＝9.5，1.5Hz，ArH)，7.20(td，1H，J＝9.25，1.5Hz，ArH)，2.02(s，2H，CH2)，1.63(s，6H，CH3)，1.26(s，6H，CH3)。13C NMR(100MHz，CD3OD)，δ200.5，152.9，135.9，123.1，122.5，121.5，120.9，108.3，103.9，53.0，42.2，32.4，27.8，26.8。IR(NaCl，薄膜)，cm-13128(m)，2964(m)，2923(m)，1605(s)，1476(s)，1451(vs)，1317(m)。C16H20NO2的HRMS(CI)m/z[M+H]+计算值258.1494，实验值258.1504。
吲哚71H NMR(500MHz，CDCl3)，δ7.86(br，1H，NH)，7.61(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.32(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.12(m，2H，2(ArH))，4.17(s，1H，OCH)，3.66(m，2H，OCH2)，2.10(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，1.39(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，1.35(s，3H，CH3)，1.34(s，3H，CH3)，1.16(m，6H，OCH2CH3，CH3)，0.93(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ142.6，136.2，128.6，121.3，119.7，118.8，110.8，110.3，78.1，65.5，47.4，36.9，33.2，31.5，30.0，27.7，27.4，15.9。IR(NaCl，薄膜)，cm-13405(m)，3312(w)，1953(vs)，2861(m)，1456(s)。C18H20NO的HRMS(CI)m/z[M-C2H5O]+计算值226.1595，实验值226.1593。

3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物5与甲醇-d4的反应在23C下制备3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物5(0.01M)于甲醇-d4中的溶液并且通过1H NMR光谱法进行监测。23℃下历经11.5小时后，5和8-OCD3的相对量未改变(比率5∶8≈1∶2)。50小时后，记录下文所报导的光谱。
1H NMR(500MHz，CD3OD，*表示8-OCD3)，δ7.81(d，1H，J＝8Hz，ArH)，7.66(d，1H，J＝7Hz，ArH)，7.55(m，1H+1H*，ArH，ArH*)，7.50(t，1H，J＝7Hz，ArH)，7.35(d，1H*，J＝8Hz，ArH*)，7.25(s，1H，CH)，7.12(t，1H*，J＝8Hz，ArH*)，7.03(t，1H*，J-7Hz，ArH*)，4.12(s，1H*，OH*)，2.09(d，1H*，J＝13.5Hz，CH*)，1.84(s，2H，CH2)，1.62(s，6H，CH3)，1.51(s，3H*，CH3*)，1.48(s，3H*，CH3*)，1.38(d，1H*，J＝14.5Hz，CH2*)，1.33(s，6H，CH3)，1.15(s，3H*，CH3*)，0.97(s，3H*，CH3*)。13C NMR(100MHz，CD3OD，*表示11)，δ148.4，147.0，145.7，139.8*，134.9*，128.8，128.3，127.3，125.0，123.6*，121.4*，120.7*，120.1，119.0*，117.7*，112.9，107.6*，103.9*，80.0*，51.4，36.4*，35.5，33.0，32.0*，30.3*，29.6，28.8*，26.9*，26.4*，25.2(未观察到OCD3)。IR(NaCl，薄膜)，cm-12912(m)，1702(w)，1451(m)。C16H20NO的HRMS(CI)m/z[M-CD4O2+H]+计算值242.1545，实验值242.1548。

3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物5与苯硫酚的反应将3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物5(4.95mg，0.0205mmol，1.0eq.)、三乙基-d15-胺(1μL，0.007mmol，0.36 eq.)和苯硫酚(2.4μL，0.024mmol，1.15eq.)依次加到二氯甲烷-d2(0.8mL)中。用1H NMR光谱法监测反应(23℃下5∶8≈1∶9，-40℃下5∶8≤2∶98)。
1H NMR(500MHz，CD2Cl2，-20℃)，δ7.54(d，1H，J＝7Hz，ArH)，7.50(d，2H，J＝7.5Hz，SPh)，7.30(t，2H，J＝7.5Hz，SPh)，7.23(m，2H，ArH，SPh)，7.10(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.02(t，1H，J＝7Hz，ArH)，4.50(s，1H，SCH)，2.12(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，1.44(s，3H，CH2)，1.37(s，3H，CH3)，1.34(d，1H，J＝14.5Hz，CH3)，1.07(s，6H，CH3)。13CNMR(100MHz，CD2Cl2，-35℃)δ139.4，138.8，134.4，131.3，128.7，126.1，121.1，120.5，118.1，117.7，107.7，102.8，54.4，48.6，37.8，31.7，30.8，29.8，27.9，26.7。IR(NaCl，薄膜)，cm-12943(s)1574(m)，1466(s)。C16H20NO的HRMS(CI)m/z[M-C6H5S]+计算值242.1545，实验值242.1547。

3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物5与对甲氧基苯硫醇的反应23℃下，将4-甲氧基苯硫醇(6.2μL，0.050mmol，1.0eq.)加到3-亚烷基-3H-引哚1-氧化物5(12.0mg，0.0497mmol，1eq.)和三乙基-d15-胺(1.4μL，0.010mmol，0.20 eq.)于CD2Cl2(0.75mL)中的溶液中。搅拌5分钟后，经由套管将反应转移到NMR管中并且获得下文所报导的光谱。
1H NMR(500MHz，CD2Cl2)，δ 7.47(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.33(d，2H，J＝8.5Hz，SArH)，7.29(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.13(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.00(t，1H，J＝8.0Hz，ArH)，6.76(d，2H，J＝9.0Hz，SArH)，4.27(s，1H，SCH)，3.78(s，3H，OCH3)，2.11(d，1H，J＝14Hz，CH2)，1.49(s，3H，CH3)，1.33(m，4H，CH3，CH2)，1.20(s，3H，CH3)，1.08(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，CD2Cl2)，δ158.8，139.4，135.3，134.6，131.9，128.1，120.9，118.6，117.9，114.5，114.0，107.7，56.0，55.2，48.8，37.7，31.7，30.8，30.1，28.3，26.9。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 3302(w)，2953(m)，1584(m)，1487(s)，1241(vs)。C16H20NO的HRMS(CI)m/z[M-C7H7-OS]+计算值242.1545，实验值242.1541。

用硼氢化钠还原3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物50℃下，将硼氢化钠(48.5mg，1.28mmol，15.0eq.)加到3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物5(20.6mg，0.0855mmol，1eq.)于甲醇(1.7mL)中的溶液中。10分钟后，使反应混合物温至室温，随后搅拌60分钟。通过薄层色谱(30％乙酸乙酯-己烷，3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物5、产物8-H的Rf分别为0.25和0.49；UV，CAM)监测反应进程。通过加入饱和氯化铵水溶液(2mL)中止过量硼氢化物的反应，随后将反应混合物用乙酸乙酯(6mL)和蒸馏水(1mL)稀释。将水层用三份每份4mL的乙酸乙酯萃取。将已合并的有机萃取物用盐水(1mL)洗涤且用硫酸钠干燥。浓缩后，快速柱色谱(10％乙酸乙酯-己烷)得到呈澄清油状的8-H(18.4mg，89％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ7.33(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.27(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.05(t，1H，J＝7.6Hz，ArH)，6.92(t，1H，J＝7.6Hz，ArH)，2.45(s，2H，CH2)，1.63(s，2H，CH2)，1.47(s，6H，CH3)，1.07(s，6H，CH3)。13C NMR(100MHz，CD3OD)，δ138.3，135.6，123.1，120.5，118.2，117.3，107.4，103.3，54.2，35.4，32.1，31.5，29.1，28.7。IR(NaCl，薄膜)，cm-13394(s)，2953(vs)，2892(s)，1456(m)。C16H22NO的HRMS(CI)m/z[M+H]+计算值244.1701，实验值244.1698。

3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物5的光化学异构化将100mL Pyrex梨形烧瓶中的3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物5(30.1mg，0.125mmol，1eq.)于无水乙醇(50mL)中的溶液安置到1cm汞灯(Ace Glass，200W)下并照射15m。通过薄层色谱(30％乙酸乙酯-己烷，3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物5和内酰胺9的Rf分别为0.21和0.41；UV，CAM)监测反应进程。将产物通过浓缩且随后快速柱色谱(20％乙酸乙酯-己烷)分离，提供呈绿色固体状的内酰胺9(20.2mg，67％)(熔点124-126℃)。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)，δ9.33(br，1H，NH)，7.52(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.26(s，1H，(CH3)2CCHC(CH3)2CH)，7.17(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，6.94(t，1H J＝7.5Hz，ArH)，6.85(d，1H，J＝8Hz，ArH)，5.59(s，1H，(CH3)2CCHC(CH3)2CH)，1.63(s，3H，(CH3)2CCHC(CH3)2CH)，1.56(s，3H，(CH3)2CCHC(CH3)2CH)，1.49(s，6H，(CH3)2CCHC(CH3)2CH)。13C NMR(100MHz，CD2Cl2)，δ165.7，151.6，138.9，134.4，128.8，127.3，125.0，124.1，120.4，117.9，108.3，36.3，28.1，24.9，19.5。IR(NaCl，薄膜)，cm-13195(w)，2960(w)，1700(vs)，1469(m)。C16H20NO的HRMS(CI)m/z[M+H]+计算值242.1545，实验值242.1543。
制备经同位素标记的衍生物
4，4，6-三甲基环己-2-烯-1-酮-78℃下，将4，4-二甲基-环己-2-烯-1-酮(5.00g，40.3mmol，1eq.)于四氢呋喃(130mL)中的溶液加到LHMDS(1M四氢呋喃溶液，58.4mL，58.4mmol，1.45eq.)于四氢呋喃(60mL)中的溶液中。搅拌1小时后，将碘甲烷(5.02mL，80.6mmol，2.0eq.)逐滴加到烧瓶中。立即移除冷却浴并且使反应混合物温到室温(23C)。搅拌11小时后，将饱和氯化铵水溶液(50mL)和蒸馏水(10mL)加到烧瓶中。将各层分离，且用三份每份50mL的乙醚萃取水层。将已合并的有机层用盐水(10mL)洗涤一次且用硫酸钠干燥(15min)。过滤后，在真空中将挥发性物质移除，留下褐色残余物，在22托下对其进行蒸馏以得到呈澄清油状的4，4，6-三甲基-环己-2-烯-1-酮(10，3.93g，72％)，沸点82-86℃(Torri，J.；Azzaro，M.Bull.Soc.Chem.Fr.1978，283；以引用的方式并入本文中)。

6-(三氘甲基)-4，4，6-三甲基-环己-2-烯-1-酮(11)-78℃下，将正丁基锂溶液(2.57M四氢呋喃溶液，7.39mL，19.0mmol，1.20eq.)加到六甲基二硅氮烷(4.28mL，19.0mmol，1.20eq.)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌10分钟，随后将其加温到0℃。在0℃下再搅拌10分钟后，将溶液冷却到-78℃，并且经由套管经5分钟将四氢呋喃(50mL)中的4，4，6-三甲基-环己-2-烯-1-酮(2.15g，15.8mmol，1eq.)转移到烧瓶中。在-78℃下搅拌澄清溶液1小时，且随后将碘甲烷-d3(5.0g，35.2mmol，2.2eq.)注入烧瓶中。使反应温至室温(23℃)，且随后再搅拌12小时。加入饱和氯化铵水溶液(25mL)并且用三份每份50mL的乙醚萃取所得两相混合物。将已合并的有机层用盐水(20mL)洗涤一次，随后用硫酸钠进行干燥。过滤后，在真空中移除挥发性物质且在10托下蒸馏褐色油状残余物以得到呈澄清油状的6-(三氘甲基)-4，4，6-三甲基-环己-2-烯-1-酮(11，2.00g，82％)，沸点＝73℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ6.56(d，1H，J＝10Hz，CH)，5.75(d，1H，J＝10Hz，CH)，1.77(s，2H，CH2)，1.78(s，6H，CH3)，1.55(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，CD2Cl2)，δ205.1，157.6，125.2，49.4，41.1，33.4，30.7，27.5(未观察到CD3)。IR(NaCl，薄膜)，cm-12953(m)，1671(s)。C10H13D3O的HRMS(EI)m/z[M]+计算值155.1386，实验值155.1384。

2-碘-6-(三氘甲基)-4，4，6-三甲基-环己-2-烯-1-酮(3-d3)向6-(三氘甲基)-4，4，6-三甲基-环己-2-烯-1-酮(11，501mg，3.23mmol，1eq.)于吡啶(4mL)和四氯化碳(4mL)中的溶液中加入碘(2.46g，9.69mmol，3.0eq.)和4-(二甲胺基)吡啶(78.9mg，0.646mmol，0.2eq.)。将褐色溶液加热到49℃历时2小时。通过薄层色谱(20％乙酸乙酯-己烷，2-碘-6-(三氘甲基)-4，4，6-三甲基-环己-2-烯-1-酮、6-(三氘甲基)-4，4，6-三甲基-环己-2-烯-1-酮的Rf分别为0.47、0.37；UV，ANIS)监测反应进程。使烧瓶冷却到室温后，将溶液用二氯甲烷(50mL)稀释且依次用饱和硫代硫酸钠水溶液(2×25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。用二氯甲烷(2×50mL)萃取已合并的水层。将已合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且浓缩以得到红色油状物。于短(12cm)柱上进行快速柱色谱(5％四氢呋喃-己烷)以得到呈澄清油状的2-碘-6-(三氘甲基)-4，4，6-三甲基-环己-2-烯-1-酮(3-d3，846mg，93％)，其在静置后凝固(熔点39-40℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.35(s，1H，CH)，1.83(s，2H，CH2)，1.21(s，9H，CH3)。13CNMR(100MHz，CDCl3)，δ197.6，165.9，101.1，48.9，41.7，38.3，30.4，28.0(未观察到CD3)。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 2964(m)，1687(s)。C10H12D3IO的HRMS(EI)m/z[M]+计算值281.0353，实验值281.0346。

6-(三氘甲基)-4，6，6-三甲基-2-(邻硝基苯基)-环己-2-烯-1-酮(4-d3)向100mL Schlenk型烧瓶中装入2-碘-6-(三氘甲基)-4，4，6-三甲基-环己-2-烯-1-酮(3-d3，720mg，2.56mmol，1eq.)、2-(硝基苯基)硼酸(565mg，3.38mmol，1.3eq.)、Pd2(dba)3(117mg，0.128mmol，0.05eq.)、2-(二-叔丁基膦基)-联苯(157mg，0.512mmol，0.2eq.)、八水合氢氧化钡(2.42g，7.68mmol，3.0eq.)、四氢呋喃(40mL)和蒸馏水(7.5mL)。将溶液加热到35℃历时5小时，随后使其冷却到室温。将饱和氯化铵水溶液(15mL)缓慢加到烧瓶中。随后将溶液用四份每份30mL的乙酸乙酯萃取。将已合并的有机层用盐水(20mL)洗涤一次，随后用硫酸钠进行干燥，过滤并浓缩。快速柱色谱(6％四氢呋喃-己烷)得到6-(三氘甲基)-4，6，6-三甲基-2-(邻硝基苯基)-环己-2-烯-1-酮(4-d3，660mg，93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ9.00(dd，1H，J＝8，1.2Hz，ArH)，7.58(td，1H，J＝7.6，1.2Hz，ArH)，7.46(td，1H，J＝7.6，1.2Hz，ArH)，7.24(dd，obs.，1H，J＝7.6，1.2Hz，ArH)，6.62(s，1H，CH)，1.90(s，2H，CH2)，1.30(s，6H，CH3)，1.25(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，CD2Cl2)，δ201.6，154.5，149.0，135.0，133.3，132.8，132.5，128.9，124.4，49.3，41.2，33.5，30.9，27.3(未观察到CD3)。IR(NaCl，薄膜)，cm-12953(w)，1692(s)，1523(vs)，1348(s)。C16H17D3NO3的HRMS(CI)m/z[M+H]+计算值277.1631，实验值277.1627。

6-(三氘甲基)-4，6，6-三甲基-2-(邻硝基苯基)-环己-2-烯-1-酮(4-d3)的还原缩合将锌粉(62.0mg，0.949mmol，2.7eq.)和1，2-二溴乙烷(6μL，0.06mmol，以锌计0.067eq.)于四氢呋喃(2mL)中的悬浮液加热到剧烈沸腾(70℃)，随后使其冷却到室温(23℃)。再重复所述过程3次后，注入三甲基氯硅烷(5μL，0.04mmol，以锌计0.05eq.)并且在23℃下用力搅拌灰色悬浮液10分钟。向单独的25mL烧瓶中依次装入6-(三氘甲基)-4，6，6-三甲基-2-(邻硝基苯基)-环己-2-烯-1-酮(4-d3，149.0mg，0.542mmol，1eq.)、无水乙醇(5.4mL)和氯化铵水溶液(1M，1.19mL，1.19mmol，2.2eq.)。在油浴中将所得黄色溶液加热到50℃。使用套管将锌悬浮液逐滴转移到反应容器中。4小时后，使反应容器冷却到23℃并且加入乙酸乙酯(18mL)。使溶液滤过Celite塞并且在真空中浓缩滤液以得到黄色油状物，通过快速柱色谱(最初为6％乙酸乙酯-己烷，逐渐变为40％乙酸乙酯-己烷)加以纯化以分别得到三氘化3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物5-d3(43.7mg，33％，褐色固体)、三氘化N-羟基吲哚6-d3(15.6mg，11％，澄清油状物)和三氘化吲哚7-d3(11.1mg，7％，澄清油状物，不可分离的非对映异构体混合物)。
3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物5-d31H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ7.66(d，1H，J＝8Hz，ArH)，7.63(d，1H，J＝7Hz，ArH)，7.47(t，1H，J＝7Hz，ArH)，7.42(t，1H，J＝8Hz，ArH)，6.78(s，1H，CH)，1.76(s，2H，CH2)，1.58(s，3H，H3CCCD3)，1.28(s，6H，CH3)。13C NMR(100MHz，CD2Cl2)，δ146.7，144.7，141.5，128.6，128.0，127.8，125.5，119.5，113.4，52.1，35.5，32.6，30.7，25.7(未观察到CD3)。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 3326(m)，2945(s)，2917(s)，1639(w)，1453(m)，1315(m)。C16H17D3NO的HRMS(CI)m/z[M+H]+计算值245.1725，实验值245.1732。
使用HMBC实验确定三氘甲基的位置(参看下文)。展示临界HMBC偶合。

N-羟基吲哚6-d31H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.7(br，1H，OH)，8.06(d，1H，J＝7Hz，ArH)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.24(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.17(t，1H，J＝7Hz，ArH)，1.95(s，2H，CH2)，1.55(s，6H，CH3)，1.15(s，3H，H3CCCD3)。13C NMR(100MHz，d6-DMSO)，δ198.2，152.1，135.7，123.4，122.8，121.4，121.2，109.5，103.8，52.9，42.2，32.7，29.1，27.8(未观察到CD3)。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 2933(m)，1605(s)，1405(s)。C16H17D3NO2的HRMS(CI)m/z[M+H]+计算值261.1679，实验值261.1680。
使用HMBC实验确定三氘甲基的位置(参看下文)。已展示临界HMBC偶合。

吲哚7-d31H NMR(500MHz，CD2Cl2)δ8.02(br，1H，NH)，7.59(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.33(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.12(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.08(t，1H，J＝7.5Hz)，4.17(s，1H，OCH)，3.66(m，2H，OCH2CH3)，2.07(d，1H，J＝13.5Hz，CH2)，1.41(d，1H，J＝14Hz，CH2)，1.35(s，1.5H，H3CCCD3)，1.34(s，1.5H，H3CCCD3)，1.15(m，6H，OCH2CH3，CH3)，0.94(s，3H，CH3)。13C(使用HSQC和HMBC实验间接检测，CDCl3)142.4，136.0，128.4，121.0，119.4，118.5，110.6，110.2，78.0，65.6，47.0，36.5，32.6，31.0，29.6，27.4，27.0，15.6(未观察到CD3)。IR(NaCl，薄膜)，cm-13341(m)，3319(m)，2951(s)，1462(s)。C16H22D3NO的HRMS(EI)m/z[M]+计算值274.2121，实验值274.2121。
使用HMBC实验确定三氘甲基的位置(参看下文)。已展示临界HMBC偶合。

非环状硝酮的制备
α-(反-3，3-二甲基-1-丁烯基)-N-苯基硝酮23℃下，向(E)-4，4-二甲基-2-戊烯醛(Lau等人J.Org.Chem.1978，43，1595；以引用的方式并入本文)(42.3mg，0.381mmol，1eq.)于乙醇(0.10mL，无水)中的溶液中一次性加入N-苯基-羟胺(Bordwell等人J.Am.Chem.Soc.1996，118，8777；以引用的方式并入本文)(41.6mg，0.381mmol，1.0eq.)。23℃下于暗处搅拌所得黄色溶液。通过薄层色谱(20％乙酸乙酯-己烷，α-(反-3，3-二甲基-1-丁烯基)-N-苯基硝酮、N-苯基-羟胺和(E)-4，4-二甲基-2-戊烯醛的Rf分别为0.13、0.21和0.67)监测反应进程。55分钟后，将溶液用二氯甲烷(10mL)稀释且在不浓缩的情况下，将其装载于硅胶柱上，并且通过快速柱色谱(65％乙醚-己烷)纯化以得到α-(反-3，3-二甲基-1-丁烯基)-N-苯基硝酮(49.1mg，63％，澄清油状物)。当避光时，已发现硝酮于二氯甲烷-d2中的37mM溶液在23℃下稳定至少7小时；然而，浓缩至干后，硝酮在2小时内分解(1H NMR分析)。
1H NMR(600MHz，CD2Cl2)，δ7.70(m，2H，Ph)，7.62(dd，1H，J＝9.0，1.2Hz，PhN(O)CHCHCHC(CH3)3)，7.46(m，3H，Ph)，6.83(dd，1H，J＝17，9.6Hz，PhN(O)CHCHCHC(CH3)3)，6.44(dd，1H，J＝16.2，1.2Hz，PhN(O)CHCHCHC(CH3)3)，1.13(s，9H，C(CH3)3)。13C NMR(100MHz，CD2Cl2)，δ155.6，147.8，136.6，129.9，129.2，121.6，117.3，34.7，29.0。IR(NaCl，薄膜)，cm-12953(s)，2861(m)，1533(m)，1379(m)。C13H18NO的HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值204.1388，实验值204.1381。

α-(反-2-苯基-乙烯基)-N-苯基硝酮根据文献程序(Utzinger等人Helv.Chim.Acta1954，37，1892；以引用的方式并入本文)，将N-苯基-羟胺(188.7mg，1.7mmol，1.0eq.)加到(E)-肉桂醛(218μL，1.73mmol，1eq.)于乙醇(1.5mL，无水)中的溶液中。23℃下，在暗处将亮黄色溶液搅拌9小时，且随后在冰浴中将其冷却。过滤经冷却的不均匀溶液且用己烷(10mL)洗涤滤饼一次。在真空中干燥滤饼整夜，得到α-(反-2-苯基-乙烯基)-N-苯基硝酮(293mg，76％，黄色固体)，熔点＝150-152℃(文献值150-151℃)。
1H NMR数据与先前所报导的数据一致。
实例2-阿韦艾利酰胺的合成 目前，复合生物碱斯特伐希丁B(1)是通过多步骤过程从真菌培养物中分离(Qian-Cutrone等人Stephacidin Antitumor Antibiotics.美国专利6,291,461，2001；Qian-Cutrone等人J.Am.Chem.Soc.2002，124，14556；其各自以引用的方式并入本文；有关来自真菌的异戊烯化吲哚生物碱的综述，参看Williams，R.M.；Cox，R.J.Ace.Chem.Res.2003，36，127；Stocking，E.M.；Williams，R.M.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.2003，42，3078；其各自以引用的方式并入本文中)。已认识到1可能是由2的二聚合形成。已提出，推定的二聚合反应的机制涉及2质子化，随后经由阳离子中间物以b和a的次序形成键b和a(参看结构1)(Qian-Cutrone等人J.Am.Chem.Soc.2002，124，14556；以引用的方式并入本文中)。

结构2以前在专利文献中是作为抗增生真菌分离物“阿韦艾利酰胺”出现(其中将其描述为ent-2；未对相对和绝对立体化学配置进行论述)(Fenical等人″Avrainvillamide，a Cytotoxic Marine Natural Product，and Derivatives thereof″美国专利6,066,635，2000；以引用的方式并入本文)且后来Sugie和同事将其描述为“CJ-17,665”，即来自不同真菌菌株的分离物(未对相对和绝对立体化学作出定义)(Sugie等人J.Antibiot.2001，54，911；以引用的方式并入本文)。据报导，斯特伐希丁B和阿韦艾利酰胺都抑制所培养的人类癌细胞的生长(IC50值为约50-100nM)，但就我们所了解，尚未对这些化合物进行并列比较。先前已对合成结构2内以红色表示的亚结构的方法进行描述并且发现所合成的模型化合物内的不饱和硝酮(3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物)官能团易于经历含氧和含硫亲核基团与β经标记碳的可逆加成，这表明推定的2形成1的二聚合反应可能是由与β碳(Myers，A.G.；Herzon，S.B.J.Am.Chem.Soc.2003，125，12080；以引用的方式并入本文)(还参看Nussbaum，F.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.2003，42，3068；以引用的方式并入本文)而非与如最初提出的α碳(Qian-Cutrone等人J.Am.Chem.Soc.2002，124，14556；以引用的方式并入本文)形成键开始。在本文中对结构2(左旋，见下文)的对映选择性合成进行描述且观察到，在存在三乙胺的情况下，(-)-2经历自发二聚合从而形成(+)-斯特伐希丁B(1)(关于结构与2相关的生物碱的合成，参看(a)(-)-布雷伐酰胺B((-)-Brevianamide B)Williams等人J.Am.Chem.Soc.1990，112，808。(b)(+)-帕拉奎酰胺B((+)-Paraherquamide B)Cushing等人J.Am.Chem.Soc.1996，118，557。(c)(±)-VM55599Stocking等人J.Am.Chem.Soc.2000，122，1675。(d)(-)-VM55599Sanz-Cervera，J.F.；Williams，R.M.J.Am.Chem.Soc.2002，124，2556。(e)帕拉奎酰胺AWilliams等人J.Am.Chem.Soc.2003，125，12172。(f)斯特伐希丁ABaran等人Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.2004，44，606；其各自以引用的方式并入本文)。
我们合成2和斯特伐希丁B(1)的途径是从已知的非手性环己酮衍生物3开始(Nelson等人Tetrahedron 1991，47，3259，以引用的方式并入本文)，在小规模反应中通过钯介导的氧化反应将3经其三甲基硅烷基烯醇醚转化成相应的α，β-不饱和酮(产率98％，1.3g规模，流程1)(Ito等人J.Org.Chem.1978，43，1011；以引用的方式并入本文中)。在较大规模制备中，在存在4-甲氧基吡啶N-氧化物的情况下用2-碘氧基苯甲酸将3直接氧化(产率70％，10.4g规模)(Nicolaou等人Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.2002，41，993；以引用的方式并入本文中)。由任一方法产生的α，β-不饱和酮的对映选择性还原是使用Corey-Bakshi-Shibata(CBS)催化方案达成(Corey等人J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551；Corey，E.J.；Helal，C.J.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1998，37，1986；其各自以引用的方式并入本文中)。
流程2-1
随后CBS还原步骤中引入的单一立体中心的立体化学传到斯特伐希丁B(1)内所有其它立体中心。由于1和2的手性都未可知，故随机选择(S)-CBS催化剂来说明斯特伐希丁B(1)的对映选择性途径，从而以大于95％ee(产率96％)形成(R)-烯丙醇4(4的绝对立体化学是通过经修改的Mosher方法测定且与关于噁唑硼烷还原建立的过渡态模型相符。(a)Dale等人J.Am.Chem.Soc.1973，95，512；Ohtani等人J.Am.Chem.Soc.1991，113，4092；其各自以引用的方式并入本文中)。随后形成硅烷基醚并水解缩酮以得到α，β-不饱和酮5(产率98％，两步骤)。
在关键的碳碳键形成反应中，用六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)使酮5去质子化并且用新颖亲电试剂6[由N-(叔丁氧羰基)-2，3-二氢吡咯通过涉及α-锂化(Tae等人Can.J.Chem.2000，78，689；以引用的方式并入本文中)、甲酰基化、还原(硼氢化物)和异丙基磺酰化的程序合成]捕获所得烯醇化物，得到单一非对映异构体形式的反式-偶合产物7(70％，4.4g规模)。在烷基化反应中使用与6对应的甲烷磺酸酯以较低产率(50％)得到7，所述较低产率可能是由甲烷磺酸酯基的竞争性质子转移引起。在另一关键转化中，已发现，烷基化产物7仅在溶剂六氟异丙醇(HFIPA，0℃，4天)中经历氰化氢的Strecker样加成，从而形成N-Boc氨基腈8(65％)和16％非对映异构体氨基腈(未展示，纯的非对映异构体的产率，通过快速柱色谱分离)。已知Strecker样加成对N-Boc烯胺底物(诸如7)并无特别优先。为建立合成斯特伐希丁B所需的立体关系，通过用KHMDS去质子化随后用特戊酸中止所得烯醇化物的反应而将酮8的α碳差向异构化(88％，487mg规模)。随后，将Ghaffar和Parkins的铂催化剂9(Ghaffar等人TetrahedronLett.1995，36，8657。(b)Ghaffar等人J.Mol.Catal.A2000，160，249，其各自以引用的方式并入本文中)用于将差向异构化产物的腈基转化成相应的伯酰胺(10，85％)。后一转化是在基本中性的条件下进行；其在复杂底物内的成功进行表明，所述方法对于扩展到其它由Strecker得到的加成产物的水解(通常在极端pH值下进行)极具价值(Schaefew，F.C.In The Chemistry of the Cyano Group；Rappoport，Z.编；The Chemistry of FunctionalGroups；Wiley and SonsNewYork，1970；第239页；以引用的方式并入本文中)。用苯硫酚和三乙胺处理伯酰胺10可导致苯硫酚的共轭加成以及环状缩胺的形成，从而得到三环产物11(95％)。当将对甲氧基苯硫酚用作亲核试剂时，发生严格类似的转化反应，从而得到结晶产物，其结构(包括所有相对立体化学配置)可通过X射线分析解释(参看下文的实验)。在存在三氟甲磺酸三甲基硅烷酯和2，6-二甲基吡啶的情况下，环状缩胺11的脱水伴随有N-Boc保护基的裂解、以1-甲基-2，5-环己二烯-1-羰基氯(即由Jackson和Walton研发的酰基前体(Jackson等人Chem.Commun.2000，2327；Bella等人Org.Biomol.Chem.2004，2，421；其各自以引用的方式并入本文中))释放的吡咯烷基氨基团的酰基化，随后形成酰胺13(产率90％，两步骤)。在119℃下，将严格脱氧的13和过氧化苯甲酸叔戊酯于作为溶剂的叔丁基苯中的溶液加热，得到四环产物14形式的斯特伐希丁B的桥接二酮哌嗪核(产率62％，144mg规模)。据悉，这一关键的转化反应(13→14)涉及如基于先例所预期的氨酰基中间物的形成(Jackson等人Chem.Commun.2000，2327；Bella等人Org.Biomol.Chem.2004，2，421，其各自以引用的方式并入本文中)，随后为较不可预测的事件，即所述氨酰基对烯酰胺C-C双键中较多取代的碳的攻击和苯硫基的排出。使用氰化物作为最后(桥接)碳原子的来源并且使用诸如10、11的中间物或其衍生物作为原材料来制备14的所有尝试都是不可行的。
随着四环产物14的有效合成程序的发展，完善2和1的合成都是简单易行的。首先，以三步骤程序将14转化成α-碘烯酮15(产率72％，流程2-1)。接下来，使α-碘烯酮15经铃木反应与芳基硼酸衍生物16(通过以引用的方式并入本文中的Sapountzis和KnochelAngew.Chem.，Int.Ed.Engl.2002，41，1610中的方法由芳基碘17制备。相关细节参看下文的实验)偶合(产率56％)；或更有效地使其通过乌尔曼样偶合(Banwell等人Org.Lett.，2003，5，2497；以引用的方式并入本文中)与芳基碘17(碘化物17是遵循先前关于合成类似地经取代色烯衍生物的其它方法所研发的途径经两步骤制备，(a)Elomri，A.；Michel，S.；Tillequin，F.；Koch，M.Heterocycles 1992，34，799；(b)Cox，R.J.；Williams，R.M.Tetrahedron Lett.2002，43，2149；(c)还参看Baran等人Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.2004，44，606。还报导17的另一制备方法(d)Sun，H.；Qing，F.；Chen，X.Synthesis 1997，1249；其各自以引用的方式并入本文中)偶合(10mol％Pd2dba3，Cu粉，产率72％)。最后，在存在活性锌粉的情况下还原硝基芳烃偶合产物(18)(Myers，A.G.；Herzon，S.B.J.Am.Chem.Soc.2003，125，12080；Knochel，P.；Rao，C.J.Tetrahedron 1993，49，29；其各自以引用的方式并入本文中)，经快速柱色谱纯化后形成呈黄色固体状的七环不饱和硝酮2，产率49％(规模5-10mg，17个步骤，由3起始的产率为4.2％)。
当观察到23℃下在存在三乙胺的情况下将纯的合成(-)-2转化成斯特伐希丁B(1)时(等式1)，合成材料与天然材料之间的明确联系得以确立。23℃下搅拌(-)-2和大量过量的三乙胺(15体积％，22mM于2中)于乙腈中的溶液，导致最初呈亮黄色的溶液逐渐变白且伴随形成新的极性更强的物质(TLC分析)。3.5小时后浓缩反应混合物且将所获得的白色固体残余物溶解于1∶1的DMSO-d6-CD3CN混合物中以提供大体纯的斯特伐希丁B溶液(1，1H NMR分析，估计＞95％，图2b)。

合成和天然斯特伐希丁B的1H NMR光谱(天然斯特伐希丁B的1H NMR光谱来自已公开的数据，Qian-Cutrone等人Stephacidin Antitumor Antibiotics.美国专利6,291,461，2001；以引用的方式并入本文中)完全对应(参看图2b、c)。已发现合成斯特伐希丁B为右旋([α]D24＝+91.0°，c 0.25，CH3CN)。
我们的初步研究已确定1和2易于在溶液中相互转化。举例来说，38℃下浓缩纯的合成斯特伐希丁B(1)的乙腈-水溶液以得到2∶1的2与1的混合物，以及未经鉴别的分解产物。同样，尽管纯的1于50％DMSO-d6-CD3CN中的溶液似乎可在23℃下稳定至少48小时(使斯特伐希丁B稳定的DMSO-d6-CD3CN溶剂系统的优势论述于Qian-Cutrone等人J.Am.Chem.Soc.2002，124，14556中；以引用的方式并入本文中)，但加入粉末状3埃分子筛会导致部分解二聚合，从而在23℃下在1小时内得到2∶1的1与2的混合物。还观察到暴露到硅胶后1的部分转化以形成2(2D-TLC分析)。至此，由所述数据可了解(-)-2和(+)-1易于在温和条件下相互转化。这表明，所观察的斯特伐希丁B的生物学活性可归因于由1在活体内形成2是可能的。理论上，尽管简单地考虑浓缩的影响，这似乎不太可能，但逆转确实可存在。结论还存在一种可能性，即斯特伐希丁B为分离2得到的人工产物；尽管这似乎不太可能，但逆转确实可存在。
最后，已观察到，2于纯甲醇-d4中的溶液迅速(小于10分钟，23℃)形成甲醇-d4的1，5-加成的非对映异构产物(等式2)。非对映异构甲醇-d4加合物的比率为约15∶1(未指定立体化学)。已合并的这些非对映异构加合物与溶液中剩余的2的比率表明在23℃下的平衡常数为7.7，但由于尚未进行实验来确定平衡确实存在(浓缩后溶液分解)，故必须将这一值视作假定值。值7.7略大于用先前制备的模型不饱和硝酮测量的平衡常数(K＝2，23℃，甲醇-d4加成的速率也较快2中23℃下t1/2＜＜10min，模型系统中23℃下t1/2＝5h)(Myers等人J.Am.Chem.Soc.2003，125，12080；以引用的方式并入本文中)，但由于这两种系统之间的结构差异，故这些差异也在意料之中。

实验 通用实验程序除非另作说明，否则所有反应都是在配备有橡胶隔片的直火干燥的单颈圆底烧瓶中于正的氩气压力下进行。空气敏感性和水分敏感性液体是通过注射器或不锈钢套管转移。需要(作此注释)时，通过连续的冷冻-抽吸-解冻循环(≥3次反复)使溶液脱氧。有机溶液是在低于35℃的温度下于40托(torr)(室内真空)下通过旋转蒸发浓缩。分析型和制备型薄层色谱(TLC)是使用预先涂布浸渍有荧光指示剂(254nm)的0.25mm硅胶层的玻璃板进行。通过曝露到紫外光和/或浸入钼酸铈铵水溶液(CAM)、酸性对甲氧基苯甲醛乙醇溶液(anis)、磷钼酸乙醇溶液(PMA)或茚三酮于正丁醇中的溶液中，随后在热板上短暂加热(215℃，10-15s)来显现TLC板。如Still等人(J.Org.Chem.1978，43，2923；以引用的方式并入本文中)所述，使用购自Sorbent Technologies的硅胶(60埃，标准级)进行快速柱色谱。
材料商业溶剂和试剂是以原样使用，但存在以下例外。二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇和吡啶是通过Pangborn等人(Organometallics 1996，15，1518；以引用的方式并入本文中)的方法纯化。叔丁基苯是在760托下由氢化钙蒸馏且在氩下储存。1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇是通过3埃分子筛在760托下分步蒸馏纯化且在氩下储存。三甲基氰硅烷是在760托下蒸馏且在-20℃下于氩下储存。三甲基氯硅烷、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和六甲基二硅氮烷是在即将使用前在760托的二氮气氛下从氢化钙蒸馏。异丙基磺酰氯是在40托下从五氧化二磷蒸馏且在-20C下于氩下储存。甲醇-d4是在760托下从氢化钙蒸馏并且在氩气氛下在3埃的分子筛上储存。正丁基锂溶液的摩尔浓度是通过相对于二苯基乙酸于四氢呋喃中的标准溶液滴定来测定(三次测定的平均值)(Kofron等人J.Org.Chem.1976，41，1879；以引用的方式并入本文)。
检测方法除非另作说明，否则质子核磁共振波谱(1H NMR)是在23℃下于400、500或600MHz下记录。化学位移是以从四甲基硅烷向低磁场移动的百万分率(ppm，δ标度)表示并且以NMR溶剂中的残余氕为参考(CHCl3，δ7.26；C6HD5，δ7.15；CHD2OD，δ3.30；CHDCl2，δ5.33；(CHD2)S(O)CD3，δ2.49，(CHD2)C(O)CD3，δ2.05)。数据表示如下化学位移、多样性(s＝单重峰，d＝两重峰，t＝三重峰，m＝多重峰和/或多次共振，br＝宽峰，app＝表观)、积分、以赫兹为单位的偶合常数和赋值。除非另作说明，否则碳核磁共振波谱(13C NMR)是在23℃下于100或125MHz下记录。化学位移是以从四甲基硅烷向低磁场移动的百万分率报导并且以溶剂的碳共振为参考(CDCl3，δ77.0；C6D6，δ128.0；CD3OD，δ49.0；CD2Cl2，δ52.5；(CD3)S(O)CD3，δ39.5)。红外(IR)光谱是使用Perkin-Elmer FT-IR分光计以聚苯乙烯标准品为参考获得。数据表示如下吸收频率(cm-1)、吸收强度(vs＝极强，s＝强，m＝中等，w＝弱，br＝宽)。旋光度是使用装备有钠灯源(589nm)的JASCO DIP-370数字偏振计测定。所报导的读数为各样本七次测量的平均值。高分辨质谱是在Harvard University Mass Spectrometry Facility获得。结晶学分析是在Harvard University x-ray Crystallography Laboratory进行。
合成程序
酮3的小规模氧化(烯酮18) 0℃下，经由注射器将正丁基锂于己烷中的溶液(2.51M，3.05mL，7.65mmol，1.1eq.)迅速加到六甲基二硅氮烷(1.61mL，7.65mmol，1.1eq.)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中。在0℃下搅拌15分钟后，将反应溶液冷却到-78℃。-78℃下，经由套管将冷溶液转移到经搅拌的4，4-亚乙基二氧基-2，2-二甲基环己酮(Nelson等人Tetrahedron 1991，47，3259；以引用的方式并入本文)3(1.31g，6.95mmol，1eq.)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中。30分钟后，经由注射器将三甲基氯硅烷(1.16mL，9.17mmol，1.32eq.)迅速加到冷的反应溶液中。加入完成后，移除冷却浴并且使混合物加温到23℃(约45分钟)。随后，使产物溶液在乙酸乙酯(50mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)之间分配，将所形成的各层分离，并且将水层用两份各50mL的乙酸乙酯进一步进行萃取。将已合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤并且用硫酸钠干燥经洗涤的溶液。过滤经干燥的溶液并且浓缩滤液。将所获得的残余物溶解于乙腈(70mL，含有涂布Teflon的搅拌棒的200mL圆底烧瓶)中并且通过交替排空(5-10s)和用氩吹拂反应烧瓶(3次反复)使所得溶液脱氧。一次性加入乙酸钯(1.87g，8.34mmol，1.2eq.)，形成红色溶液。23℃下搅拌混合物2天。此后，使反应混合物滤过Celite垫，同时以乙酸乙酯(125mL)洗脱。浓缩滤液且通过快速柱色谱(15％乙酸乙酯-己烷)纯化所获得的残余物以得到呈无色澄清油状物的烯酮18(1.28g，98％)。
Rf＝0.18(30％乙醚-己烷)。1H NMR(400MHz，C6D6)，δ6.06(dd，1H，J＝10.4，1.2Hz，H3)，5.83(d，1H，J＝10.0Hz，H2)，3.39-3.30(m，4H，H5)，1.93(s，2H，H4)，1.20(s，6H，CH3)。13C NMR(100MHz，C6D6)，δ202.5，143.8，128.8，103.9，64.2，46.1，42.0，26.3。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 2966(m)，2886(m)，1683(vs)。C10H18NO3的HRMS-CI(m/z)[M+NH4]+计算值200.1287，实验值200.1279。

酮3的大规模氧化(烯酮18) 23℃下，将4-甲氧基吡啶N-氧化物水合物(34.8g，278mmol，3.5eq.)一次性加到2-碘氧基苯甲酸(Frigerio等人J.Org.Chem.1999，64，4537；以引用的方式并入本文中)(IBX，77.8g，278mmol，3.5eq.)于二甲亚砜(278mL)中的悬浮液中。用力搅拌所得溶液直到溶液变均匀(约1小时)为止，此时经由注射器加入4，4-亚乙基二氧基-2，2-二甲基环己酮(Frigerio等人J.Org.Chem.1999，64，4537；以引用的方式并入本文中)3(15.0g，79.4mmol，1eq.)。将反应烧瓶放到预热到60℃的油浴中，并且在这一温度下将混合物搅拌2.5天。随后使反应混合物冷却到23℃且将经冷却的溶液用50％乙醚-己烷(500mL)稀释。使所得悬浮液滤过Celite塞，其中首先以蒸馏水(1.5L)随后以50％乙醚-己烷(1.0L)洗脱。将滤液转移到分液漏斗中并分离各层。用饱和碳酸钠水溶液(约50mL)处理水层直到所有固体都已溶解为止。随后用50％乙醚-己烷(1.5L)萃取均匀水层，并且将已合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)和饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤。用硫酸镁干燥经洗涤的溶液并且过滤固体。浓缩滤液且通过快速柱色谱(10％乙酸乙酯-己烷)纯化所获得的残余物以得到呈无色澄清油状物的烯酮18(10.4g，70％)。

烯酮18的对映选择性还原(醇4) 23℃下，将(S)-1-甲基-3，3-二苯基-六氢吡咯并[1，2-c][1，3，2]噁唑硼烷(Corey等人J.Am.Chem.Soc.1987，109，7925；以引用的方式并入本文中)于甲苯(0.2M，12.3mL，2.46mmol，0.1eq.)中的溶液加到经搅拌的烯酮18(4.60g，24.6mmol，1eq.)于四氢呋喃(246mL)中的溶液中。将反应溶液冷却到0℃并且用硼烷-二甲二硫复合物于四氢呋喃中的溶液(2.0M，7.4mL，14.8mmol，0.60eq.)处理经冷却的溶液。在0℃下搅拌26小时后，用磷酸钾缓冲液水溶液(pH7.0，0.05M，200mL)稀释反应溶液。通过旋转蒸发将所产生的两相混合物浓缩到约300mL总体积，且随后将经浓缩的两相混合物用三份各200mL的乙酸乙酯进行萃取。合并有机层并且将所得溶液用饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤，随后用硫酸钠干燥。过滤经干燥的溶液并且浓缩滤液。通过快速柱色谱(最初为30％乙酸乙酯-己烷，逐渐变为40％乙酸乙酯-己烷)纯化所获得的残余物以得到呈无色澄清油状物的醇4(4.47g，＞95％ee，1-(R)-异构体(Dale等人J.Am.Chem.Soc.1983，95，512；Ohtani等人J.Am.Chem.Soc.1991，113，4092；其各自以引用的方式并入本文中)，96％)。
Rf＝0.26(40％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ5.81(dd，1H，J＝10.0，2.5Hz，H3)，5.58(d×d，1H，J＝10.0，1.5Hz，H2)，4.01-3.86(m，5H，H1，H5)，1.80(dd，1H，J＝14.0，1.5Hz，H4)，1.69(d，1H，J＝14.0Hz，H4)，1.64(d，1H，J＝8.0Hz，OH)，1.03(s，3H，CH3)，0.99(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ133.8，127.9，105.2，74.5，64.9，64.3，44.8，36.3，27.8，20.9。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 3425(br)，2952(m)，2880(m)。C10H20NO3的HRMS-CI(m/z)[M+NH4]+计算值202.1443，实验值202.1447。
4的对映异构过量和绝对构型是通过经修改的Mosher方法测定。立体化学结果也符合通过Corey模型关于所述还原所预测的结果(Corey，E.J.；Helal，C.J.Angew.Chem.，Iht.Ed.Engl.1998，37，1986；以引用的方式并入本文中)。

硅烷基醚19 23℃下，将2，6-二甲基吡啶(4.15mL，35.5mmol，1.5eq.)和三氟甲烷磺酸叔丁基二苯基硅烷酯(Bassindale等人J.Organomet.Chem.1984，271，C1，以引用的方式并入本文中)(10.6g，27.3mmol，1.15eq.)依次加到经搅拌的(R)-烯丙醇4(4.47g，23.6mmol，1eq.)于二氯甲烷(14.7mL)中的溶液中。在23℃下将混合物搅拌17小时，随后用乙酸乙酯(200mL)进行稀释。接着将所得溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤。用硫酸钠干燥经洗涤的溶液并且过滤固体。随后浓缩滤液且通过快速柱色谱(最初为4％丙酮-己烷，逐渐变为8％丙酮-己烷)纯化所获得的残余物以得到呈无色粘性油状物的硅烷基醚19(9.88g，99％)。
Rf＝0.61(20％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ7.71-7.67(m，4H，ArH)，7.44-7.36(m，6H，ArH)，5.56(dd，1H，J＝10.0，2.0Hz，H3)，5.37(d，1H，3＝10.0Hz，H2)，3.99-3.84(m，5H，H1，H5)，1.81(d，1H，J＝14.0，H4)，1.60(d，1H，J＝14.0Hz，H4)，1.21(s，3H，CH3)，1.07(s，9H，SiC(CH3)3)，0.96(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ136.3，136.2，134.8，134.6，133.6，130.0，129.7，127.9，127.7，126.5，105.3，76.2，64.9，64.1，45.1，37.3，28.3，27.2，21.4，19.9。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 2942(m)，2860(m)。C26H35O3Si的HRMS-CI(m/z)[M+H]+计算值423.2355，实验值423.2361。

19的去保护(烯酮5) 0℃下，将丙酮(80mL)和1N硫酸水溶液(80mL)依次加到经搅拌的缩醛19(9.88g，23.4mmol，1eq.)于四氢呋喃(80mL)中的溶液中。加入完成后，移除冷却浴并且使反应溶液加温到23℃。3.5小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)并且分离所形成的各层。随后将水层用两份各200mL的乙酸乙酯萃取。将已合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，随后用硫酸钠干燥。过滤固体并且浓缩滤液以得到呈无色澄清油状物的烯酮5(8.91g，99％)。
Rf＝0.42(10％丙酮-己烷)。1H NMR(400MHz，C6D6)，δ7.70-7.67(m，2H，ArH)，7.66-7.63(m，2H，ArH)，7.18-7.14(m，6H，ArH)，6.28(dd，1H，J＝10.4，2.8Hz，H2)，5.63(d，1H，J＝10.4Hz，H3)，4.09(app t，1H，J＝2.0Hz，H1)，2.1 5(d，1H，J＝15.0Hz，H4)，1.64(d，1H，J＝15.0Hz，H4)，1.07(s，9H，SiC(CH3)3)，0.97(s，3H，CH3)，0.72(s，3H，CH3)。13CNMR(125MHz，C6D6)，δ196.7，149.3，136.2，136.1，134.3，133.1，130.2，130.1，128.7，128.1，127.8，76.2，50.1，40.0，27.6，27.0，20.5，19.6。IR(NaCl，薄膜)，cm-12943(m)，2861(m)，1682(s)。C24H31O2Si的HRMS-CI(m/z)[M+H]+计算值379.2093，实验值379.2094。
亲电试剂6的合成(步骤1)
N-(叔丁氧羰基)-2-羟甲基-4，5-二氢吡咯 -20℃下，经由注射器将正丁基锂于己烷中的溶液(2.43M，27.6mL，67.0mmol，1.10eq.)逐滴加到经搅拌的N-(叔丁氧羰基)-2，3-二氢吡咯(Oliveira等人J.Org.Chem.1999，64，6646；以引用的方式并入本文中)(10.3g，60.9mmol，1eq.)于四氢呋喃(300mL)中的溶液中。-20℃下将反应混合物搅拌3小时，随后将其冷却到-78℃。随后，在-78℃下经由套管经25分钟将冷溶液转移到含有经搅拌的N，N-二甲基甲酰胺(DMF，7.10mL，91.4mmol，1.5eq.)于四氢呋喃(30mL)中的溶液的单独烧瓶中。-78℃下，将反应混合物搅拌30分钟，随后在23℃下经由套管将其迅速转移到经用力搅拌的饱和氯化铵水溶液(500mL)中。加入完成后，分离所形成的各层。随后，将水层用两份各750mL的乙酸乙酯萃取。将已合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤。用硫酸钠干燥经洗涤的溶液并且过滤固体。浓缩滤液。将所获得的残余物溶解于甲醇(300mL，含有涂布Teflon的搅拌棒的1L圆底烧瓶)中。将所得溶液冷却到0℃并且一次性加入硼氢化钠(2.53g，67.0mmol，1.1eq.)(观察到气体逸出)。0℃下搅拌混合物35分钟。随后，将产物溶液缓慢倾入饱和氯化铵水溶液(200mL)中，并且用水(50mL)稀释两相混合物。将各层分离，且用两份各500mL的乙酸乙酯萃取水层。将已合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(120mL)洗涤并且加入己烷(500mL)。将产物溶液用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤并且用硫酸钠干燥经洗涤的溶液。过滤经干燥的溶液并且浓缩滤液。通过快速柱色谱(最初为20％乙酸乙酯-己烷，逐渐变为30％乙酸乙酯-己烷)纯化所获得的残余物以得到呈浅黄色油状物的N-(叔丁氧羰基)-2-羟甲基-4，5-二氢吡咯(6.75g，59％) Rf＝0.36(25％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(400MHz，C6D6)，δ4.78(brt，1H，J＝6.4Hz，OH)，4.59(s，1H，H3)，4.34(d，2H，J＝7.6Hz，H6)，3.29(t，2H，J＝8.8Hz，H5)，1.93(t，2H，J＝8.4Hz，H4)，1.33(s，9H，C(CH3)3)。13C NMR(100MHz，C6D6)，δ153.2，143.9，108.8，80.2，58.1，47.7，28.1，26.9。IR(NaCl，薄膜)，cm-13446(m，br)，2964(m)，2923(m)，2851(m)，1682(s)，1451(s)。C10H18NO3的HRMS-CI(m/z)[M+H]+计算值200.1286，实验值200.1280。
亲电试剂6的合成(步骤2)
磺酸酯6 0℃下，经由注射器将异丙基磺酰氯(2.07mL，18.5mmol，1.1eq.)逐滴加到经搅拌的N-(叔丁氧羰基)-2-羟甲基-4，5-二氢吡咯(3.34g，16.8mmol，1eq.)和三乙胺(2.58mL，18.5mmol，1.1eq.)于二氯甲烷(42.0mL)中的溶液中。在0℃下将反应混合物搅拌35分钟，随后用己烷(50mL)进行稀释。将冷却浴移除并且使产物溶液温到23℃。随后使产物溶液滤过1.5cm硅胶垫，同时用10％丙酮-己烷(300mL)洗脱。浓缩滤液以得到呈无色澄清油状物的粗异丙基磺酸酯6(4.99g，97％)。已发现，磺酸酯6对于储存或纯化不稳定(-20℃下于一周内显著分解；暴露到硅胶后分解)且因此直接用于以下反应中。

酮5的烷基化(烷基化产物7) -78℃下，经由注射器将N，N-双(三甲基硅烷基)酰胺钾于甲苯中的溶液(0.50M，24.7mL，12.3mmol，1.1eq.)逐滴加到经搅拌的烯酮5(4.24g，11.2mmol，1当量，通过与3 mL甲苯共沸蒸馏干燥)于四氢呋喃(31.3mL)中的溶液中，并且在-78℃下将反应溶液搅拌30分钟。随后，经由套管将异丙基磺酸酯6(4.99g，16.2mmol，1.45当量，在即将使用前制备，通过与3mL甲苯共沸蒸馏干燥)于四氢呋喃(3.0mL)中的溶液逐滴加到冷的反应溶液中。将含有磺酸酯6的烧瓶用两份各3.0mL经由套管转移到反应烧瓶中的四氢呋喃漂洗。加入完成后，将反应烧瓶浸于-35℃浴中并且在这一温度下将反应溶液搅拌30小时。随后，使产物溶液在饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)与乙酸乙酯(200mL)之间分配。分离各层，并且将有机层用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤。将经洗涤的溶液用硫酸钠干燥。过滤经干燥的溶液并且浓缩滤液。通过快速硅胶柱色谱(用10％三乙胺-乙酸乙酯钝化，其中最初用10％乙醚-己烷洗脱，以每步骤5％逐渐变为20％乙醚-己烷)纯化所获得的残余物以得到呈白色泡沫状的烷基化产物7(4.37g，70％) Rf＝0.31(10％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(400MHz，60℃，C6D6)，δ7.77-7.71(m，4H，ArH)，7.25-7.18(m，6H，ArH)，6.28(dd，1H，J＝10.2，3.0Hz，H2)，5.68(d，1H，J＝10.4Hz，H3)，4.58(s，1H，H6)，4.09(s，1H，H1)，3.66-3.53(m，2H，H8)，3.18(d，1H，J＝14Hz，H5)，3.00(dd，1H，J＝10.4，3.6Hz，H4)，2.61(t，1H，J＝8.8Hz，H5)，2.03(t，2H，J＝8.8Hz，H7)，1.41(s，9H，NCO2C(CH3)3)，1.23(s，3H，CH3)，1.35(s，9H，SiC(CH3)3)，1.07(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，60℃，C6D6)，δ199.7，152.4，146.3，143.0，136.4，136.3，134.7，133.5，130.3，130.1，128.2，127.9，127.7，108.2，79.2，75.1，56.6，48.7，42.8，28.6，27.3，26.9，25.9，24.0，23.4，19.8。IR(NaCl，薄膜)，cm-12933(m)，1692(vs)，1400(s)。C34H46NO4Si的HRMS-CI(m/z)[M+H]+计算值560.3196，实验值560.3193。
注意通过观察到质子H1与C5亚甲基(5.93，0.99％)的质子之间的NOE(500MHz，60℃，C6D6，混合时间＝1.0s)来支持烷基化产物7具有4-(S)-立体化学的结论。

氰化氢与烷基化产物7的加成(腈8) 0℃下，经由注射器将三甲基氰硅烷(409μL，3.89mmol，3.0eq.)逐滴加到经搅拌的烷基化产物7(725mg，1.29mmol，1当量，通过与3mL和1mL甲苯两次连续共沸蒸馏干燥)于1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(2.58mL)中的溶液中。0℃下将亮黄色混合物搅拌4天。将己烷(50mL)和氢氧化钾水溶液(2.2M，14mL)加到产物溶液中。分离各层，并且将有机层用水(20mL)随后用盐水(67％饱和，18mL)洗涤。将经洗涤的溶液用硫酸钠干燥。过滤固体并且浓缩滤液。通过快速硅胶柱色谱(5％丙酮-己烷)纯化所获得的残余物以分别得到纯的腈非对映异构体8(较高Rf的非对映异构体，无色澄清油状物，487mg，65％)和20(较低Rf的非对映异构体，无色澄清油状物，116mg，16％)。
主要非对映异构体(8) Rf＝0.34(20％丙酮-己烷)。1H NMR(400MHz，70℃，C6D6)，δ7.80-7.76(m，2H，ArH)，7.75-7.73(m，2H，ArH)，7.26-7.21(m，6H，ArH)，6.19(dd，1H，J＝10.6，4.6Hz，H2)，5.71(d，1H，J＝10.4Hz，H3)，4.00(d，1H，J＝4.8Hz，H1)，3.28(brm，1H，H8)，3.12(m，1H，H8)，3.04(d，1H，J＝7.2Hz，H4)，2.62(brs，1H，H5)，2.20-2.10(m，2H，H5，H6)，2.03(m，1H，H6)，1.58-1.41(m，14H，NCO2C(CH3)3，2×H7，CH3)，1.17(s，9H，SiC(CH3)3)，0.68(s，3H，CH3)。13C NMR(100 MHz，C6D6，约1∶1的氨基甲酸酯旋转异构体混合物，*表示次要旋转异构体)，δ200.1，199.7*，153.3，153.0*，145.8，145.6*，136.4，136.4*。136.3，136.3*，134.5，134.4*，133.3，133.3*，130.4，130.4*，130.1，130.1*，128.6，128.6*，128.1，127.9*，127.7，127.7*，121.1，120.7*，81.1，80.1*，74.2，74.2*，61.6，60.5*，50.6，50.6*，47.9，47.9*，42.8，42.8*，37.9，37.9*，30.4，29.3*，28.6，28.4*，27.3，27.3*，24.8，22.9*，22.3，22.2，22.0*，21.9*，19.8，19.8*。IR(NaCl，薄膜)，cm-12967(m)，2279(w)，1699(vs)，1384(s)。C35H47N2O4Si的HRMS-CI(m/z)[M+H]+计算值587.3305，实验值587.3301。
次要非对映异构体(20) Rf＝0.30(20％丙酮-己烷)。1H NMR(500MHz，75℃，C6D6)，δ 7.76-7.74(m，2H，ArH)，7.70-7.67(m，2H，ArH)，7.26-7.18(m，6H，ArH)，6.19(dd，1H，J＝9.8，4.0Hz，H2)，5.72(d，1H，J-9.5 Hz，H3)，3.94(br，1H，H1)，3.46(br，1H，H8)，3.22(m，1H，H8)，2.92(br，1H，J＝7.2Hz，H4)，2.54(br，1H，H5)，2.34(br，1H，H5)，2.16(m，1H，H6)，2.01(m，1H，H6)，1.54-1.50(m，10H，NCO2C(CH3)3，H7)，1.32(br，1H，H7)，1.71(s，3H，CH3)，1.13(s，9H，SiC(CH3)3)，0.59(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，C6D6，约2∶1的氨基甲酸酯旋转异构体混合物，*表示次要旋转异构体)，δ200.2，199.6*，153.5，153.5*，145.0，145.0*，136.4，136.4*，136.3，136.3*，134.4，134.3*，133.2，133.2*，130.4，130.4*，130.2，130.2*，128.9，128.9*，128.1，128.1*，127.9，127.9*，121.1，121.1*，81.5，80.1*，74.5，74.5*，60.1，59.6*，50.2，48.9*，48.7，48.7*，42.8，42.8*，38.5，37.7*，31.3*，29.9，28.4，28.4*，27.2，27.2*，25.1，23.2*，22.7，22.2*，21.6，21.6*，19.8，19.8*。IR(NaCl，薄膜)，cm-12967(m)，2279(w)，1702(vs)，1376(s)。C35H47N2O4Si的HRMS-CI(m/z)[M+H]+计算值587.3305，实验值587.3304。

腈8的差向异构化(腈21) -78℃下，经由注射器将N，N-双(三甲基硅烷基)酰胺钾于甲苯中的溶液(0.5M，6.0mL，3.0mmol，3.6eq.)逐滴加到经搅拌的腈8(487mg，831μmol，1当量，通过与2×2mL甲苯共沸蒸馏干燥)于四氢呋喃(648μL)中的溶液中。加入完成后，将冷却浴移除并且将反应烧瓶放入23℃的水浴中(通过加入温水来维持水浴温度)。23℃下将混合物搅拌17分钟且随后将其冷却到-78℃。经由注射器将特戊酸于四氢呋喃中的溶液(1.0M，3.32mL，3.32mmol，4.0eq.)逐滴加到冷的反应溶液中。加入完成后，在-78℃下将反应溶液搅拌5分钟且随后将反应烧瓶从冷却浴移除。经10分钟将反应溶液加温到23℃。随后将产物溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释并且将经稀释的溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤。用硫酸钠干燥经洗涤的溶液并且过滤固体。浓缩滤液。通过快速硅胶柱色谱(最初为5％丙酮-己烷，逐渐变为10％丙酮-己烷)纯化所获得的残余物以得到呈无色澄清油状物的腈21(425mg，88％)。
Rf＝0.21(15％丙酮-己烷)。1H NMR(400MHz，70℃，C6D6)，δ7.74-7.69(m，4H，ArH)，7.23-7.20(m，6H，ArH)，6.39(d，1H，J＝10.4Hz，H2)，5.69(d，1H，J＝10.0Hz，H3)，4.50(s，1H，H1)，3.33(br，1H，H8)，3.02(m，1H，H8)，2.76(dd，1H，J＝13.8，7.0Hz，H5)，2.41(br，1H，H4)，2.04-1.98(m，2H，H5，H6)，1.68(m，1H，H6)，1.44(s，9H，NCO2C(CH3)3)，1.33(m，1H，H7)，1.23(m，1H，H7)，1.19(s，3H，CH3)，1.12(s，9H，SiC(CH3)3)，0.88(s，3H，CH3)。13CNMR(100MHz，C6D6，约1∶1的氨基甲酸酯旋转异构体混合物，*表示次要旋转异构体)，δ198.7，197.5*，153.4，153.4*，148.7，148.7*，136.3，136.3*，136.2，136.2*，134.3，134.3*，132.7，132.7*，130.5，130.5*，130.2，130.2*，128.6，128.6*，128.1，128.1*，127.9，127.9*，120.9，120.9*，81.6，80.0*，78.0，78.0*，60.1，59.6*，52.9，52.9*，48.3，48.3*，46.0，46.0*，39.1，38.7*，31.0，31.0*，28.3，28.3*，27.1，27.1*，25.8，25.8*，22.8，22.2*，19.8，19.8*，15.4，15.4*。IR(NaCl，薄膜)，cm-12960(m)，2277(w)，1698(vs)，1382(s)。C35H47N2O4Si的HRMS-CI(m/z)[M+H]+计算值587.3305，实验值587.3306。

腈21的水解(酰胺10) 23℃下，将铂催化剂9(Ghaffar等人Tetrahedron Lett.1995，36，8657；Ghaffar等人J.Mol.Catal.A2000，160，249；其各自以引用的方式并入本文中)(62.2mg，145μmol，0.2eq.)一次性加到经搅拌的腈21(425mg，725μmol，1eq.)于乙醇(1.16mL)与水(290μL)的混合物中的溶液中。将反应烧瓶放入预热到70℃的油浴中。70℃下将反应溶液搅拌1小时，随后将其冷却到23℃。随后，使产物溶液滤过在硅胶层顶部含有一层硫酸钠(各2.5cm深)的短柱，同时以乙酸乙酯(300mL)洗脱。浓缩洗脱液。通过快速硅胶柱色谱(最初为20％丙酮-己烷，逐渐变为30％丙酮-己烷)纯化所获得的残余物以得到呈白色泡沫状的酰胺10(374mg，85％)。
Rf＝0.20(30％丙酮-己烷)。1H NMR(500MHz，75℃，C6D6)，δ7.77-7.74(m，2H，ArH)，7.72-7.70(m，2H，ArH)，7.23-7.20(m，6H，ArH)，6.36(dd，1H，J＝10.3，1.0Hz，H2)，5.73(dd，1H，J＝10.3，2.3Hz，H3)，5.60(br，2H，NH2)，4.54(app t，1H，J＝2.3Hz，H1)，3.39(br，1H，H8)，3.27(m，1H，H8)，2.98(br，1H，H5)，2.5 1(d，1H，J＝7.0Hz，H4)，2.32(br，1H，H6)，2.25(d，1H，J＝14.0Hz，H5)，1.72(m，1H，H6)，1.50(m，1H，H7)，1.40(m，10H，NCO2C(CH3)3，H7)，1.28(s，3H，CH3)，1.13(s，9H，SiC(CH3)3)，0.98(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，C6D6，约1∶3的氨基甲酸酯旋转异构体混合物，*表示次要旋转异构体)，δ200.1*，199.7，177.3*，176.5，155.1，154.0*，148.4*，147.7，136.3，136.3*，136.2，136.2*，134.5，135.4*，133.1，132.8*，130.3，130.3*，130.1，130.1*，128.9，128.9*，128.1，128.1*，127.9，127.9*，80.2*，79.4，79.4*，78.3，70.7，69.3*，53.7，53.7*，49.4，49.4*，46.6*，46.5，38.9*，37.4，28.5，28.5*，28.3，27.1，27.1*，27.0*，26.2，26.2*，22.6，22.6*，19.8，19.8*，15.7，15.7*。IR(NaCl，薄膜)，cm-13347(br)，2969(m)，1685(vs)，1387(s)。C35H49N2O5Si的HRMS-CI(m/z)[M+H]+计算值605.3411，实验值605.3416。

酰胺10的环化(缩胺11) 23℃下，将三乙胺(863μL，6.19mmol，10.0eq.)和苯硫酚(318μL，3.10mmol，5.0eq.)依次加到经搅拌的酰胺10(374mg，619μmol，1eq.)于四氢呋喃(3.10mL)中的溶液中。烧瓶装备有空气冷凝器并且将反应混合物加热到70℃历时3.5小时。使溶液冷却到23℃并且加入乙酸乙酯(50mL)和硫酸水溶液(1N，6.2mL)。分离各层并且将有机层依次用10％氢氧化钠水溶液(2×5mL)、磷酸钾缓冲液水溶液(pH7.0，0.05M，20mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤。将经洗涤的溶液用硫酸钠干燥。过滤固体并且浓缩滤液。通过快速硅胶柱色谱(最初为15％丙酮-己烷，逐渐变为20％丙酮-己烷)纯化所获得的残余物以得到呈白色泡沫状的缩胺11(421mg，95％)。
Rf＝0.41(30％丙酮-己烷)。1H NMR(400MHz，C6D6)，δ8.04-8.01(m，2H，ArH)，7.96-7.92(m，2H，ArH)，7.33-7.15(m，6H，ArH)，7.07(dd，2H，J＝8.4，1.0Hz，SPh)，6.97(t，2H，J＝7.6Hz，SPh)，6.88(t，1H，J＝7.6Hz，SPh)，5.44(s，1H，NH)，5.43(s，1H，OH)，3.89(app td，1H，J＝11.5，3.8Hz，H2)，3.63(d，1H，J＝11.2Hz，H1)，，3.40(m，1H，H8)，3.31(m，1H，H8)，2.53(app t，1H，J＝13.6Hz，H5)，2.07(m，1H，H6)，1.90(dd，1H，J＝13.4，3.8Hz，H3)，1.51(m，1H，H7)，1.43-1.23(m，24H，CH3，H5，NC02C(CH3)3，H7，H6，SiC(CH3)3)，1.16(dd，1H，J-13，2.6Hz，H3)，1.09(dd，1H，J＝13.6，3.2Hz，H4)，1.02(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，C6D6)，δ172.9，155.2，136.8，136.4，136.1，135.3，135.2，129.7，129.6，129.2，128.9，127.9，127.4，125.8，82.3，80.6，80.1，64.8，48.5，46.4，45.8，45.0，40.8，38.7，31.1，28.4，28.0，27.9，23.8，20.8，15.5。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 2360(w)，2279(w)，1666(vs)，1404(s)。C41H53N2O4SSi的HRMS-CI(m/z)[M-OH]+计算值697.3495，实验值697.3501。

11的脱水和去保护(烯酰胺22) -78℃下，将2，6-二甲基吡啶(502μL，3.40mmol，10.0eq.)和三氟甲烷磺酸三甲基硅烷酯(308μL，1.70mmol，5.0eq.)依次加到经搅拌的缩胺11(243mg，340μmol，1当量，通过与1mL甲苯共沸蒸馏干燥)于二氯甲烷(8.5mL)中的溶液中。-78℃下将混合物搅拌20分钟，随后将反应烧瓶浸入冰浴中并且用力搅拌经冷却的溶液20分钟。随后，将产物溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、乙酸乙酯(50mL)和己烷(5mL)稀释。将冷却浴移除并且使两相混合物温到23℃。分离各层，并且将有机层用水(10mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤。用硫酸钠干燥经洗涤的溶液并且过滤固体。浓缩滤液。通过快速硅胶柱色谱(最初为3％甲醇-二氯甲烷，逐渐变为4％甲醇-二氯甲烷)纯化所获得的残余物以得到呈白色固体状的烯酰胺22(199mg，98％)。
Rf＝0.35(10％甲醇-二氯甲烷)。1H NMR(500MHz，23℃，C6D6)，δ7.98-7.95(m，2H，ArH)，7.93-7.90(m，2H，ArH)，7.80(br，1H，CONH)，7.30-7.18(m，8H，ArH，SPh)，6.93(m，2H，SPh)，6.86(m，1H，SPh)，4.72(br，1H，H3)，3.83(m，1H，H2)，3.74(d，1H，J＝8.0Hz，H1)，3.20(m，1H，H8)，2.77(m，1H，H8)，1.81-1.29(m，6H，H4，2×H5，2×H6，H7)，1.22(s，9H，SiC(CH3)3)，1.02(m，7H，2×CH3，H7)。13C NMR(100MHz，C6D6)，δ173.6，136.8，136.5，134.8，134.7，134.5，134.4，133.0，129.8，129.6，128.6，128.1，127.9，127.0，103.7，80.5，64.8，51.1，47.5，40.3，40.1，37.1，33.5，27.8，26.4，25.4，20.4，14.4。IR(NaCl，薄膜)，cm-13057(w)，2931(m)，2856(m)，1676(vs)。C36H45N2O2SSi的HRMS-CI(m/z)[M+H]+计算值597.2971，实验值597.2979。

22的酰基化(酰胺13) 23℃下，经由注射器将1-甲基-2，5-环己二烯羰基氯(Jackson等人Chem.Commun.2000，2327；Bella等人Org.Biomol.Chem.2004，2，421；其各自以引用的方式并入本文中)12于二氯甲烷中的溶液(2.0M，751μL，1.5mmol，4.5eq.)逐滴加到经搅拌的烯酰胺22(199mg，334μmol，1当量，通过与1mL甲苯共沸蒸馏干燥)和N，N-二异丙基乙胺(350μL，2.0mmol，6.0eq.)于二氯甲烷(835μL)中的溶液中。在23℃下将混合物搅拌24小时，随后用乙酸乙酯(50mL)进行稀释。将产物溶液依次用硫酸水溶液(1N，5mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤。用硫酸钠干燥经洗涤的溶液，过滤固体并且浓缩滤液。通过快速硅胶柱色谱(最初为15％丙酮-己烷，逐渐变为20％丙酮-己烷)纯化所获得的残余物以得到呈白色泡沫状的酰胺13(220mg，92％)。
Rf＝0.57(10％甲醇-二氯甲烷)。1H NMR(500MHz，C6D6)，δ7.98-7.96(m，2H，ArH)，7.91-7.89(m，2H，ArH)，7.56(s，1H，NH)，7.29-7.16(m，6H，ArH)，6.97-6.90(m，3H，SPh)，6.84(dd，2H，J＝8.2，1.7Hz，SPh)，5.86(dd，1H，J＝9.7，2.0Hz，H9)，5.59(dd，1H J＝10.5，2.0Hz，H9)，5.46(m，2H，H10)，4.56(appt，1H，J＝2.5Hz，H3)，3.89(dt，J＝8.5，2.5Hz，H2)，3.77-3.73(m，2H，H1，H8)，3.45(m，1H，H8)，2.99(app t，1H，J＝13.5Hz，H5)，2.34(brd，1H，J＝23.0Hz，H11)，2.20(br d，1H，J＝23.0Hz，H11)，1.70-1.60(m，3H，H4，H6，H7)，1.52(s，3H，CH3)，1.32-1.26(m，2H，H5，H6)，1.83(s，9H，SiC(CH3)3)，1.29(s，3H，CH3)，1.07-1.03(m，4H，CH3，H7)。13C NMR(100MHz，C6D6)，δ171.2，170.4，136.8，136.4，135.4，134.9，134.8，134.6，131.5，130.1，129.8，129.4，128.7，128.1，127.9，127.6，126.3，123.8，123.5，102.4，80.3，67.0，50.6，48.5，45.6，40.4，39.9，36.4，30.3，28.4，27.8，26.1，25.6，24.5，20.5，14.7。IR(NaCl，薄膜)，cm-13253(w)，2966(m)，2859(m)，1682(vs)，1629(s)，1384(s)。C44H53N2O3SSi的HRMS-CI(m/z)[M+H]+计算值717.3546，实验值717.3545。

酰胺13的环化(四环二酮哌嗪14) 通过四次冷冻-抽吸-解冻循环使酰胺13(144mg，201μmol，1eq.)和过氧化苯甲酸叔戊酯(165μL，804μmol，4.0eq.)于叔丁基苯(40.2mL)中的溶液脱气，并且在经预热的油浴(119℃)中将经脱气的溶液加温。在119℃下将混合物搅拌75分钟，随后通过将烧瓶浸入23℃的水浴中来使其迅速冷却(伴随搅拌)。随后将经冷却的溶液装载于硅胶柱上。将叔丁基苯用己烷洗脱，随后使用20％丙酮-己烷洗脱四环二酮哌嗪产物14。获得呈无色澄清油状物的产物14(63.6mg，62％)。于叔丁基苯与产物14之间洗脱的柱部分含有过氧化物，且将其汇集并于处理前与饱和硫代硫酸钠水溶液一起搅拌。
Rf＝0.16(30％丙酮-己烷)。1H NMR(500MHz，C6D6)，δ7.82-7.77(m，4H，ArH)，7.25-7.21(m，6H5 ArH)，5.89(dd，1H，J＝10.5，1.5Hz，H2)，5.50(dd，1H，J＝10.5，2.4Hz，H3)，5.02(s，1H，NH)，3.97(app t，1H，J＝2.0Hz，Hi)，3.28(m，1H，H8)，2.91(m，1H，H8)，2.61(m，1H，H6)，1.50-1.05(m，1 8H，H4，2×H5，H6，2×H7，CH3，SiC(CH3)3)，0.74(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，C6D6)，δ172.7，167.9，136.6，136.5，136.4，134.6，133.5，130.2，130.1，128.1，127.9，123.2，78.5，67.1，60.9，50.7，43.8，39.4，32.7，29.4，27.2，24.9，24.5，19.8，14.1。IR(NaCl，薄膜)，cm-13231(w)，2958(m)，2858(m)，1694(vs)。C31H39N2O3Si的HRMS-CI(m/z)[M+H]+计算值515.2730，实验值515.2730。

四环二酮哌嗪14的去保护(醇23) 将氟化氢水溶液(48％，500μL)加到含有经搅拌的硅烷基醚14(53.2mg，103μmol，1eq.)于乙腈(500μL)中的溶液的聚丙烯反应烧瓶中。将混合物温到35℃历时33小时，随后将其冷却到23℃。随后将产物溶液用饱和磷酸氢二钾水溶液(2mL)、固体磷酸氢二钾(2g)和蒸馏水(5mL)处理，形成混浊溶液。将水溶液用四份各20mL的50％乙酸乙酯-己烷萃取。用硫酸钠干燥已合并的有机层并且过滤固体。浓缩滤液。通过快速柱色谱(最初为5％甲醇-二氯甲烷，逐渐变为7.5％甲醇-二氯甲烷)纯化所获得的残余物以得到呈白色泡沫状的醇23(26.4mg，93％)。
Rf＝0.24(70％丙酮-己烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ6.35(s，1H，NH)6.06(dd，1H，J＝10.5，2.0Hz，H2)，5.84(dd，1H，J＝10.5，2.5Hz，H3)，4.05(br，1H，H1)，3.59(m，1H，H8)，3.43(m，1H，H8)，2.77(m，1H，H6)，2.23(dd，1H，J＝10.0，7.5Hz，H4)，2.15(dd，1H，J＝13.0，10.0Hz，H5)，2.04(m，1H，H7)，1.96(m，1H，H7)，1.83-1.72(m，2H，H5，H6)，1.00(s，3H，CH3)，0.79(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，CD2Cl2)，δ173.1，168.6，138.1，122.8，76.7，67.7，61.3，51.5，42.3，38.8，32.6，30.0，24.9，24.8，13.3。IR(NaCl，薄膜)，cm-13409(br)，3230(br)，2956(w)，1687(vs)。C15H21N2O3的HRMS-CI(m/z)[M+H]+计算值277.1552，实验值277.1556。

醇23的氧化(烯酮24) 23℃下，将1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(Dess等人J.Am.Chem.Soc.1991，113，7277；Meyer等人J.Org.Chem.1994，59，7549；其各自以引用的方式并入本文中)(DMP，63.5mg，150μmol，2.14eq.)一次性加到经搅拌的醇23(19.3mg，69.9μmol，1eq.)于二氯甲烷(3.50mL)中的溶液中。在23℃下将反应溶液搅拌40分钟，随后用乙酸乙酯(10mL)、水(2.8mL)、饱和硫代硫酸钠水溶液(2.8mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1.4mL)进行稀释。将所得两相混合物用力搅拌直到两层都变澄清和无色为止(约5分钟)。将各层分离，且用两份各20mL的乙酸乙酯萃取水层。将已合并的有机层用硫酸钠干燥并且过滤。浓缩滤液。通过快速硅胶柱色谱(3→5％甲醇-二氯甲烷)纯化所获得的残余物以得到呈无色澄清油状物的烯酮24(16.2mg，85％)。
Rf＝0.41(7.5％甲醇-二氯甲烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ7.34(br，1H，NH)，6.84(d，1H，J＝10.5Hz，H3)，6.28(d，1H，J＝10.5Hz，H2)，3.61(m，1H，H8)，3.45(m，1H，H8)，2.78(m，1H，H6)，2.65(dd，1H，J＝10.3，7.5Hz，H4)，2.19(dd，1H，J＝13.3，10.3Hz，H5)，2.09-1.99(m，2H，H7)，1.89-1.81(m，2H，H5，H6)，1.09(s，3H，CH3)，1.02(s，3H，CH3)。13CNMR(100MHz，CDCl3)，δ201.8，173.2，167.4，140.5，132.4，67.7，61.2，51.6，45.2，44.6，32.4，29.5，24.9，22.8，18.6。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 3229(br)，2974(w)，2882(w)，1683(s)，1407(m)。C15H19N2O3的HRMS-CI(m/z)[M+H]+计算值275.1395，实验值275.1401。

烯酮24的碘化(α-碘烯酮15) 将碘(41.4mg，163μmol，3.0eq.)和4-(二甲胺基)吡啶(19.9mg，163μmol，3.0eq.)加到经搅拌的烯酮24(14.9mg，54.3μmol，1eq.)于四氯化碳(68μL)与吡啶(68μL)的混合物中的溶液中。在防止曝光的情况下，将深色反应溶液加热到60℃历时10小时。冷却到23℃后，使产物溶液在50％乙酸乙酯-己烷(10mL)与饱和硫代硫酸钠水溶液(5mL)之间分配。将各层分离，且用三份各10mL的50％乙酸乙酯-己烷萃取水层。用硫酸钠干燥已合并的有机层，过滤固体并且浓缩滤液。通过快速柱色谱(2％甲醇-二氯甲烷)纯化所获得的残余物以得到呈白色非晶形固体状的α-碘烯酮15(20.0mg，91％)。
Rf＝0.37(5％甲醇-二氯甲烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ7.65(s，1H，H3)，6.85(br，1H，NH)，3.62(m，1H，H8)，3.46(m，1H，H8)，2.80(m，1H，H6)，2.71(dd，1H，J＝12.7，8.0Hz，H4)，221(dd，1H，J＝16.5，13.0Hz，H5)，2.13-1.95(m，2H，H7)，1.89-1.78(m，2H，H5，H6)，1.16(s，3H，CH3)，1.05(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ195.3，172.3，166.5，149.0，109.8，67.8，63.5，51.5，45.0，44.6，32.5，29.5，24.9，23.9，18.9。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 3216(br)，2975(w)，1686(s)。C15H18IN2O3的HRMS-CI(m/z)[M+H]+计算值401.0362，实验值401.0365。
碘芳烃偶合搭配物17的合成(步骤1)
1-碘-4-(2-甲基-3-丁炔-2-基氧基)-2-硝基苯 23℃下，将3-氯-3-甲基-1-丁炔(640μL，5.7mmol，3.0eq.)加到经搅拌的4-碘-3-硝基酚(500mg，1.89mmol，1eq.)、四丁基碘化铵(2.10g，5.7mmol，3.0eq.)和碳酸钾(522mg，3.8mmol，2.0eq.)于丙酮(5.2mL)中的溶液中。将反应混合物加温到65℃且在这一温度下加热18小时。使产物溶液冷却到23℃，随后用乙酸乙酯(50mL)进行稀释。将经稀释的产物溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤。洗涤后，用硫酸钠干燥有机层并且过滤固体。浓缩滤液。将所获得的残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中并且使所得溶液滤过Celite垫，同时用乙酸乙酯(50mL)洗脱。浓缩洗脱液且通过快速柱色谱(4％丙酮-己烷)纯化所获得的残余物以得到呈浅黄色油状物的1-碘-4-(2-甲基-3-丁炔-2-基氧基)-2-硝基苯(569mg，91％)。
Rf＝0.55(20％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.88(d，1H，J＝8.8Hz，H1)，7.78(d，1H，J＝2.8Hz，H3)，7.14(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz，H2)，2.67(s，1H，H4)，1.68(s，6H，CH3)。13C NMR(100MHz，CD2Cl2)，δ156.6，153.3，142.0，126.1，117.8，84.6，77.1，75.9，73.7，29.6。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 3290(m)，2991(w)，1532(s)。C11H10INO3的HRMS-EI(m/z)[M]+计算值330.9706，实验值330.9706。
碘芳烃偶合搭配物17的合成(步骤2)
碘芳烃17 将1-碘-4-(2-甲基-3-丁炔-2-基氧基)-2-硝基苯(526mg，1.59mmol，1eq.)和2，6-二叔丁基-4-甲基酚(BHT，17.6mg，79.4μmol，0.05eq.)于间二甲苯(15.8mL)中的溶液加热到140℃历时15小时，随后将其冷却到23℃。将经冷却的产物溶液装载于硅胶垫(5cm)上，同时用己烷洗脱(丢弃)，随后用20％乙酸乙酯-己烷洗脱。浓缩洗脱液且通过快速柱色谱(2％乙酸乙酯-己烷)纯化所获得的残余物以得到呈浅黄色油状物的碘芳烃17(409mg，78％)。注意1H NMR数据与通过较长程序制备17所报导的数据(Sun等人 Synthesis 1997，1249；以引用的方式并入本文中)相符。
Rf＝0.44(10％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ7.54(d，1H，J＝9.0Hz，H1)，6.67(d，1H，J＝9.0Hz，H2)，6.18(d，1H，J＝9.5Hz，H4)，5.79(d，1H，J＝10.0Hz，H3)，1.45(s，6H，CH3)。13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ154.0，145.1，139.5，134.9，120.4，116.0，115.6，77.5，73.3，28.1。IR(NaCl，薄膜)，cm-1 2976(m)，1533(s)，1456(m)，1355(m)。C11H10INO3的HRMS-EI(m/z)[M]+计算值330.9706，实验值330.9706。

钯介导的15与17的偶合(α-2-硝基芳基烯酮18) 将碘芳烃17(11.8mg，35.6μmol，2.50eq.)、铜粉(40目，4.6mg，71μmol，5.0eq.)和三(二亚苄基丙酮)二钯(1.3mg，1.4μmol，0.10eq.)依次加到α-碘烯酮15(5.7mg，14.2μmol，1 eq.)于二甲亚砜(71μL)中的溶液中。在70℃下将反应溶液加热2小时。使产物溶液冷却到23℃，随后使其在二氯甲烷(20mL)与氢氧化铵水溶液(30％，10mL)之间分配。用力振荡混合物直到有机层变澄清为止。随后将各层分离，且用五份各20mL的二氯甲烷萃取水层。将已合并的有机层用硫酸钠干燥。过滤溶液并且浓缩滤液。通过快速柱色谱(2％甲醇-二氯甲烷)纯化所获得的残余物以得到呈浅黄色油状物的α-2-硝基芳基烯酮18(4.9mg，72％)。
Rf＝0.17(40％丙酮-己烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ7.13(d，1H，J＝8.5Hz，H9)，6.97(d，1H，J＝8.5Hz，H10)，6.82(s，1H，H3)，6.49(d，1H，J＝10.5Hz，H12)，6.33(br，1H，NH)，5.84(d，1H，J＝10.0Hz，H11)，3.64(m，1H，H8)，3.48(m，1H，H8)，2.85-2.77(m，2H，H4，H6)，2.25(dd，1H，J＝13.3，10.0Hz，H5)，2.11-1.97(m，2H，2×H7)，1.91-1.84(m，2H，H5，H6)1.48(s，3H，CH3)，1.47(s，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，1.08(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ199.1，172.5，167.3，154.6，146.7，140.6，137.6，134.6，131.3，122.4，119.8，117.1，115.1，77.3，67.8，61.1，51.1，45.2，44.6，32.5，29.6，28.1，28.0，24.8，23.3，18.6。IR(NaCl，薄膜)，cm-13199(w)，2974(w)，1688(s)，1530(s)。C26H28N3O6的HRMS-CI(m/z)[M+H]+计算值478.1978，实验值478.1981。

频哪醇硼酸酯16 -40℃下，将苯基氯化镁(2.0M THF溶液，605μL，1.21mmol，1.10eq.)逐滴加到经搅拌的碘芳烃17(365mg，1.10mmol，1eq.)于四氢呋喃(11.0mL)中的溶液中。-40℃下将溶液搅拌10分钟，随后经由注射器用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷(370μL，1.81mmol，1.65eq.)进行处理。加入完成后，移除冷却浴并且经30分钟使反应溶液加温到23℃。将产物溶液倾入50％乙醚-己烷(50mL)中并且分离所形成的各层。将有机层用水(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤。将经洗涤的溶液用硫酸钠干燥。过滤固体并且浓缩滤液。通过快速柱色谱(最初为5％乙酸乙酯-己烷，逐渐变为10％乙酸乙酯-己烷)纯化所获得的残余物以得到呈褐色粘性油状物的硼酸酯16(160mg，44％)。
Rf＝0.55(20％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.44(d，1H，J＝8.0Hz，H1)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz，H2)，6.49(d，1H，J＝10.0Hz，H4)，5.81(d，1H，J＝10.0Hz，H3)，1.45(s，6H，CH3)，1.32(s，12H，CH3)。13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ156.0，151.8，135.1，134.2，119.4，116.8，114.2，84.6，77.0，28.0，24.8。IR(NaCl，薄膜)，cm-12977(m)，1606(m)，1534(s)。C17H26BN2O5的HRMS-CI(m/z)[M+NH4]+计算值349.1935，实验值349.1938。

钯介导的15与16的偶合(α-2-硝基芳基烯酮18) 23℃下，将氢氧化钡(10.9mg，34.5μmol，3.0eq.)、2-(二-叔丁基膦基)-联苯(3.2mg，10.7μmol，0.93eq.)、三(二亚苄基丙酮)二钯(4.2mg，4.6μmol，0.40eq.)和频哪醇硼酸酯16(7.6mg，23.0μmol，2.0eq.)依次加到α-碘烯酮15(4.6mg，11.5μmol，1 eq.)于四氢呋喃(1.2mL)和水(300μL)中的溶液中。将混合物温到40℃历时3小时，随后将其冷却到23℃。使产物溶液滤过Celite垫，同时用乙酸乙酯(20 mL)洗脱。将洗脱液用水(5mL)随后用盐水(5mL)洗涤。用硫酸钠干燥经洗涤的溶液并且过滤固体。浓缩滤液且通过快速柱色谱(最初为30％丙酮-己烷，逐渐变为40％丙酮-己烷)纯化所获得的残余物以得到呈浅黄色油状物的α-2-硝基芳基烯酮18(3.1mg，56％)。

不饱和硝酮2 根据Knochel和Rao的程序(Knochel等人Tetrahedron 1993，49，29；以引用的方式并入本文中)，通过将市售锌粉(100目，330mg，4.56mmol)和1，2-二溴乙烷(85.6μL，456μmol，以锌计0.10eq.)于四氢呋喃(3.0mL)中的混合物加热到剧烈沸腾，随后冷却到23℃来制备活性锌粉的储备悬浮液。将沸腾-冷却循环重复三次，随后将氯三甲基硅烷(23.2μL，183μmol，以锌计0.04eq.)注入经冷却(23℃)的悬浮液中。在单独烧瓶中，将α-2-硝基芳基烯酮18(3.8mg，7.9μmol，1eq.)、氯化铵水溶液(1.0M，17.5μL，17.5μmol，2.2eq.)和乙醇(395μL)的混合物加热到40℃并且用10μL活性锌粉储备溶液的等分试样(使用前不到20分钟内制备)处理温溶液。40℃下搅拌反应混合物。以15分钟间隔再加入两份10μL锌悬浮液的等分试样。随后将产物溶液冷却到23℃并且使其滤过硅胶垫，同时用5％甲醇-二氯甲烷洗脱。浓缩洗脱液且通过快速柱色谱(2％甲醇-二氯甲烷)纯化所获得的残余物以得到呈黄色固体状的不饱和硝酮2(1.7mg，49％)。
Rf＝0.21(5％甲醇-二氯甲烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ 7.81(d，1H，J＝10.0Hz，H11)，7.36(d，1H，J＝8.0Hz，H9)，6.82(d，1H，J＝8.0Hz，H10)，6.49(s，1H，H3)，6.41(br，1H，NH)，5.80(d，1H，J＝10.0Hz，H12)，3.58(m，1H，H8)，3.47(m，1H，H8)，2.81(m，1H，H6)，2.60(dd，1H，J＝10.2，6.7Hz，H4)，2.25(dd，1H，J＝13.5，10.2Hz，H5)，2.10-1.99(m，2H，H7)，1.96-1.86(m，2H，H5，H6)，1.66，(s，3H，CH3)，1.46(s，6H，CH3)，1.24(s，3H，CH3)。13CNMR(100MHz，CDCl3)，δ172.6，167.4，155.9，144.7，140.2，134.5，133.2，120.5，119.6，117.0，116.3，116.2，112.3，77.1，67.3，63.1，53.4，44.7，36.3，31.3，29.6，28.1，28.0，24.8，23.7，15.9。IR(NaCl，薄膜)，cm-13208(w)，2922(w)，1707(s)，1692(s)。C26H28N3O4的HRMS-CI(m/z)[M+H]+计算值446.2080，实验值446.2076。[α]D25 -35.1(c0.1，CHCl3)。关于阿韦艾利酰胺(2)的实际NMR光谱参看图3。

斯特伐希丁B(1) 使不饱和硝酮2(1.6mg，3.6μmol，1eq.)和三乙胺(24.0μL)于乙腈(140μL)中的溶液在23℃下静置3.5小时，随后将其浓缩至干以得到呈白色固体状的斯特伐希丁B(1)(估计＞95％，1H NMR分析)。
Rf＝0.14(3％甲醇-二氯甲烷)。1H NMR(500 MHz，50％ d6-DMSO-CD3CN)，δ10.74(s，1H)，7.76(s，1H)，7.50(app d，2H，J＝9.5Hz)，7.11(d，1H，J＝9.5Hz)，7.04(d，1H，J＝9.0Hz)，6.54(d，1H，J＝8.5Hz)，6.41(d，1H，J＝9.0Hz)，5.64(d，1H，J＝10.5Hz)，5.59(d，1H，J＝10.5Hz)，5.33(s，1H)，4.93(s，1H)，3.49(m，1H)，3.45(m，1H)，3.40(m，1H)，3.18-3.14(m，2H)，2.81(m，1H)，2.72(m，1H)，2.52(m，2H)，2.28(m，1H)，2.15(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.93-1.85(m，4H)，1.72(s，3H)1.58(s，3H)，1.41(s，3H)，1.34(s，3H)，1.33(s，3H)，1.26(s，3H)，1.17(s，3H)，1.05(s，3H)。IR(NaCl，薄膜)，cm-13232(w)，2975(m)，1681(brvs)，1522，1461，1385，1337，1277，1214，1191，1162，1115。C52H54N6NaO8的HRMS-FAB(m/z)[M+Na]+计算值913.3901，实验值913.3902。[α]D25+91.0(c0.25，CH3CN)。关于斯特伐希丁B(1)的实际NMR光谱参看图4A和4B。
斯特伐希丁B的比较性1H NMR数据(500MHz，50％d6-DMSO-CD3CN)。
1数据得自Qian-Cutrone，J.；Huang，S.；Shu，Y.；Vyas，D.；Fairchild，C；Menendez，A.；Krampitz，K.；Dalterio，R.；Klohr，S.；Gao，Q.J.Am.Chem.Soc.2002，124，14556；500MHz，50％d6-DMSO-CD3CN。2500MHz，50％d6-DMSO-CD3CN，样本以CD2HSOCD3＝2.49ppm为参考。3这一共振的化学位移未列表展示；但所述共振是在已公开的光谱中观察得到。4合成样本之间这些信号的化学位移变化极小(比较上述合成光谱)。
通过X射线分析测定相对立体化学
23℃下，将三乙胺(58.5μL，420μmol，10.0eq.)和对甲氧基苯硫醇(25.8μL，210μmol，5.0eq.)依次加到经搅拌的酰胺(10，25.4mg，42.0μmol，1eq.)于四氢呋喃(210μL)中的溶液中。烧瓶装备有空气冷凝器并且将混合物加温到70℃历时3.5小时。使产物溶液冷却到23℃，随后浓缩并且通过快速柱色谱(20％丙酮-己烷)纯化残余物以得到呈白色固体状的缩胺(21.0mg，68％)。适于用X射线分析的晶体是通过从乙醇再结晶获得。
Rf＝0.39(30％丙酮-己烷)。1H NMR(500MHz，C6D6)，δ8.04(m，4H，ArH)，7.31(m，6H，ArH)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz，H9)，6.61(d，2H，J＝9.0Hz，H10)，5.73(s，1H，OH)，5.41(d，1H，J＝2.5Hz，NH)，3.79(td，1H，J＝11.0，4.0Hz，H2)，3.68(d，1H，J＝10.5 Hz，H1)，3.41(m，1H，H8)，3.31(m，1H，H8)，3.22(s，3H，OCH3)，2.53(t，1H，J＝14.0Hz，H5)，2.04(m，1H，H6)，1.93(dd，J＝13.0，4.0Hz，H3)，1.51-1.10(m，27H，H3，H4，H5，2×H7，H8，CH3，SiC(CH3)3，NCO2C(CH3)3)，1.04(s，3H，CH3)。13C NMR(100MHz，C6D6)，δ172.9，159.4，155.1，136.7，136.4，135.4，135.3，134.2，129.5，129.2，127.5，127.2，125.1，114.6，82.9，80.4，80.2，64.9，54.6，48.4，47.1，46.4，44.6，40.7，38.5，31.0，28.3，28.0，27.8，23.7，20.8，15.5。IR(NaCl，薄膜)，cm-13377(br)，2956(s)，1679(s)，1405(s)。C42H55N2O5SSi的HRMS-CI(m/z)[M-OH]+计算值727.3601，实验值727.3613。
X射线分析(为清晰起见省略氢原子)
实例3-阿韦艾利酰胺类似物的生物学资料 总则 LNCaP(人前列腺癌)、T-47D(人乳腺导管癌)、BT-549(人乳癌)和MALME-3M(人黑素瘤)细胞都是从美国菌种保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)购得并且使其在RPMI 1640培养基(Mediatech，Inc.(Herndon，VA)，90％)、胎牛血清(Mediatech，Inc.(Herdon，VA)，10％)、L-谷氨酰胺(Mediatech，Inc.(Herdon，VA)，2mM)和HEPES(Mediatech，Inc.(Herdon，VA)，10mM)的混合物中生长。所有细胞培养工作都是在II级生物安全柜中进行。抗增生检定和需要处理硝酮物质的其它操作都是在暗处进行以防止出现不合需要的重排反应。
抗增生检定“方法C” 将生长到约80％长满的LNCaP和T-47D细胞胰蛋白酶化，收集并且通过离心(以183×g离心10分钟)使其颗粒化。将上清液丢弃，并且将细胞小球再悬浮于足量的新鲜培养基中以达到约每毫升1.0×106到1.5×106个细胞的细胞浓度。将样本用培养基稀释1到10倍，并且使用血球计对细胞的实际浓度计数。
将细胞悬浮液稀释到每毫升1.0×105个细胞。使用多道移液器向96孔板(BDFalcon)各孔中装入每孔100μL经稀释的细胞悬浮液。37℃下，在5％CO2气氛下将培养板培育24小时。
次日，将硝酮类似物从-80℃的冷冻器中移出。将样本解冻并且将其溶解于经过滤灭菌的足量DMSO中以达成5mM的浓度。将6.5μL所得硝酮溶液的等分试样溶解于643.5μL培养基中以达成50μM的最终浓度。使用连续稀释以产生一系列不同浓度以供分析。最后，将100μL所述经稀释硝酮溶液的等分试样加到含有粘附细胞的各孔中，产生多达25μM的最终检定浓度。
在37℃(5％CO2)下将经处理的细胞样本培育72小时。向各孔中加入20μLCellTiter-Blue细胞活力检定试剂(Promega)。将样本放回恒温箱中。培育2.5小时和4.0小时(37℃，5％CO2)后，将荧光(560nm激发/590nm发射)记录于荧光板读取器上。
基于下式计算各孔的活力抑制百分比和生长抑制百分比 活力抑制百分比＝100×(Bt-S)/(Bt)； 生长抑制百分比＝100×(S-B0)/(Bt-B0)， 其中S为样本读数，Bt为检定完成时经媒剂处理的细胞群的平均读数，且B0为检定开始时未经处理的细胞群的平均读数。
经至少两周的时间测试各类似物最少八次。以各浓度下的平均抑制对浓度作图，并且用在Excel(Microsoft)下运行的XLfit4 plugin(IDBS软件)产生曲线拟合。为消除位置影响(即，位于培养板中心的细胞样本比接近边缘的细胞样本生长慢)，将数据自动缩放以确保曲线在可忽略不计的所加入的化合物的浓度下展示无抑制。已发现在不影响最终结果的情况下，所述预防措施随各周而产生愈加相符的数据。最后的IC50和GI50值反映所得曲线通过百分之五十抑制时的浓度。
抗增生检定“方法A” 与关于方法“C”所述相同，但具有以下改变(1)使用前将细胞悬浮液稀释到每毫升6×104个细胞；(2)使用每孔仅50μL细胞悬浮液，随后在培育一天后使用50μL经药物处理的培养基；(3)将细胞与化合物一起培育48小时，而非72小时；和(4)用基于MTS的Celltiter 96 AQueous非放射性细胞增殖检定试剂盒(Promega)进行最终活力的分析。
结论 基于方法A于BT-549、T-47D、MALME-3M和LNCaP细胞上得到的(+)-阿韦艾利酰胺、(-)-阿韦艾利酰胺、(-)-斯特伐希丁B和(+)-斯特伐希丁的GI50数据和所报导的文献值都展示于图12中。如所预期的，天然对映异构体比非天然对映异构体有效。
基于方法C于LNCaP和T-47D细胞上得到的各种阿韦艾利酰胺类似物的GI50数据展示于图13-16中。
实例4-阿韦艾利酰胺的生物靶点的鉴别 基于细胞内活性的探针(拖拉)实验 将生长到约80％长满的LNCaP和T-47D细胞胰蛋白酶化，收集并且通过离心(以183×g离心10分钟)使其颗粒化。将上清液丢弃，并且将细胞小球再悬浮于足量的新鲜培养基中以达到约每毫升1.0×106到1.5×106个细胞的浓度。将样本用培养基稀释1到10倍，并且使用血球计对细胞的实际浓度计数。
将细胞悬浮液稀释到每毫升5.0×105个细胞。向12孔板(BD Falcon)的各孔中装入每孔3mL经稀释的细胞悬浮液。37℃下，在5％CO2气氛下将培养板培育24小时。
次日，将生物素化硝酮探针的样本(参看图24中有关探针的合成)溶解于经过滤灭菌的DMSO中以提供5mM的储备溶液。将这一探针的等分试样溶解于细胞培养基中以得到0到63μM的探针浓度。视需要将DMSO加到样本中以维持恒定装载量。
向具有粘附细胞的各个孔中加入500μL探针溶液，得到0、3、6或9μM的探针最终浓度和0.24％的恒定DMSO装载量。以类似方式制备各种对照样本，所有样本都含有相同的DMSO浓度。
将经投药的细胞培育2天(37℃，5％CO2)。随后，将培养基从细胞移除并且将其收集于离心管中。用1×PBS(每次洗涤每孔1mL)洗涤粘附细胞两次。将洗涤液与所收集的上清液合并。将任何经分离的细胞通过离心(以1643×g离心10分钟)收集并且用PBS洗涤。
向RIPA缓冲液溶液(50mM Tris HCl、150mM NaCl、1mM EDTA、1％Triton X-100、1％脱氧胆酸钠、0.1％SDS，pH7.35)中装入蛋白酶抑制剂(1mM PMSF、5μg/mL抑肽酶、5μg/mL亮肽素(leupeptin)、200μM Na3VO4、50mM NaF、10mM碘乙酰胺)。在4℃下，用每孔300μL完全RIPA缓冲液溶解所有细胞(粘附和分离细胞)历时1小时。将所得溶解产物转移到1.5 mL的离心管中。随后以10000×g(4℃)离心样本。用移液管尖移除不溶的核材料，并且将剩余的澄清溶解产物转移到洁净的1.5mL离心管中。将各管中的少量等分试样(25μL)留出以用作阳性对照并且用于通过Bradford分析进行的总蛋白测定。
同时，将1mL悬浮的Sepharose 6B(Sigma)样本转移到1.5mL的离心管中。将树脂通过以10000×g离心来收集并且用1mL50mM Tris·HCl(pH7.8)洗涤两次。对于每次洗涤来说，将树脂完全悬浮于缓冲液中，随后通过以10000×g离心来进行收集。最后，将树脂再悬浮于1mL50mM Tris·HCl(pH7.8)中。
向各细胞溶解产物中加入15μL Sepharose 6B悬浮液。4℃下将样本颠倒旋转2小时，随后以10000×g(4℃)离心10分钟。将225μL各自分离的澄清溶解产物的等分试样转移到洁净的1.5mL离心管中，并且用225μL50mM Tris·HCl(pH7.8)缓冲液进行稀释。向各样本中加入15μL良好悬浮的抗生蛋白链菌素-琼脂糖树脂(Sigma)。4℃下将样本颠倒旋转15小时，随后以10000×g(4℃)离心10分钟。将上清液丢弃，并且在室温下用500μL RIPA缓冲液(无添加剂)洗涤树脂一次且用500μL50mM Tris·HCl缓冲液洗涤两次。每次洗涤都是由10分钟混合和随后10分钟以10000×g(室温)进行的离心组成。
将各经洗涤的树脂样本悬浮于50μL2×Laemmli装载缓冲液(Sigma)中并且将其加热到95℃历时6分钟以释放所结合的蛋白质。经离心沉淀废树脂后，根据由上述物质得到的Bradford分析结果(每泳道5μL到7.6μL)，将蛋白质溶液的等分试样装载于1.0mm Novex 10％Tris-甘氨酸凝胶(Invitrogen)上。洗脱(150V下1小时)后，用SilverStain Plus试剂盒(Bio-Rad)对凝胶中的总蛋白染色。这除了揭示出各种非特异性谱带外，还揭示出具有约66kDa质量的明显选择性蛋白质结合剂。
随后，向1.5mm Novex 10％Tris-甘氨酸凝胶(Invitrogen)中每泳道装入24.4到37.0μL(根据由上述物质得到的Bradford分析结果)蛋白质样本。洗脱(如上文所述)后，用Novex Colloidal Blue染色试剂盒(Invitrogen)对凝胶中的总蛋白染色。将66kDa谱带从凝胶中切除并且将其提交到Taplin Biological Mass Spectrometry Facility(HarvardMedical School，Boston，MA)以用于MS/MS分析。分析结果提供如下 表4-166kDa谱带的MS/MS分析 *M.P.＝线粒体前体的质量。通常，这些蛋白质展示在分子量上间隔约2kDa的两条谱带。
所观察的CLIMP-63的肽片段都源自管腔尾，这提出一种可能性，即所观察的蛋白质可能与先前未观察到的CLIMP-63的同功异型物对应。然而，Western印迹结果(见下文)表明事实并非如此。
通过Western印迹证实CLIMP-63(图24) 对T-47D细胞进行与上文详述类似的蛋白质拖拉实验。将溶解于2×Laemmli装载缓冲液中的最后样本溶解产物装载于1.0mm Novex4-20％Tris-甘氨酸凝胶(Invitrogen)上。洗脱(150V，1小时)后，将分离的蛋白质转移到硝酸纤维素薄膜上(100mA，14小时)。
在室温下，用阻断溶液(40mL TBS中的3％脱脂乳，含有1％Tween-20)处理薄膜1小时。洗涤(用含有1％Tween-20的40mL TBS洗涤2次各10分钟)后，在室温下用抗CLIMP-63抗体(Axxora，小鼠单克隆抗体，20mL TBS中10μg，含有1％Tween-20和1％脱脂乳)处理薄膜1小时。洗涤(用含有1％Tween-20的40mL TBS洗涤2次各10分钟)后，在室温下用山羊抗小鼠Ig HRP接合物(Imgenex，20mL TBS中10μL，含有1％Tween-20和1％脱脂乳)处理薄膜1小时。洗涤(用含有1％Tween-20的40mLTBS洗涤3次各10分钟)后，用稳定过氧化物溶液和鲁米诺(luminol)/增强剂溶液(Supersignal West Pico，Pierce)各3mL处理薄膜3分钟。使用Alpha Imager以化学发光检测模式显现所发出的光。
通过Western印迹发现，用生物素化探针似乎能够选择性采集CLIMP-63(CLIMP-63的氨基酸序列展示于图25中)。相比之下，牛血清白蛋白、谷胱甘肽还原酶和甘油醛磷酸脱氢酶的Western印迹结果表明这些蛋白质如果存在则是非特异性地存在。
其它实施例 前文为对本发明的某些非限制性优选实施例的描述。所属领域技术人员将了解，在不偏离如以下权利要求所限定的本发明的精神或范围的情况下，可对本说明书作各种改变和修改。
权利要求
1.一种下式的化合物
其中R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时都独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
其中两个或两个以上取代基可形成经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基结构；
其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出现时都如上文所定义；
表示经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基环系统；且
n为介于0与4之间的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其限制条件为所述化合物不为(+)-阿韦艾利酰胺(avrainvillamide)。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
表示经取代或未经取代的芳基或杂芳基环系统。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
为单环系统。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
为双环系统。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
为三环系统。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
为经取代或未经取代的5元或6元单环。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
为经取代或未经取代的8元、9元、10元、11元或12元双环系统。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的一者包含放射性标记、肽、蛋白质、抗原决定基、生物素、磷光标记物、化学发光标记物、有色标记物或荧光标记物。
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
11.根据权利要求1所述的化合物，其中如下式所示R0为氢
12.根据权利要求1所述的化合物，其中如下式所示R0、R4和R5各自为氢
13.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
14.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
15.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
16.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
17.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
18.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
19.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
20.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
21.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3各自为氢或脂肪族基。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3各自为甲基。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3各自独立地选自由以下基团组成的群组氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5中至少一者不为甲基。
25.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R4二者都为氢。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-(C＝O)-AA或-NH-AA，其中AA为氨基酸或氨基酸寡聚物。
27.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-(C＝O)-AA，其中AA为氨基酸或氨基酸寡聚物。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为-(C＝O)-AA或-NH-AA，其中AA为氨基酸或氨基酸寡聚物。
29.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为-NH-AA，其中AA为氨基酸或氨基酸寡聚物。
30.根据权利要求1所述的化合物，其中R6和R7各自为氢或C1-6脂肪族基。
31.根据权利要求1所述的化合物，其中R6和R7各自独立地选自由以下基团组成的群组氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
32.根据权利要求1所述的化合物，其中R6和R7各自为甲基。
33.根据权利要求1所述的化合物，其中R6和R7二者都不为甲基。
34.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢、卤素、经取代或未经取代的脂肪族基、烷氧基、烷基硫氧基、酰基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
35.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢、烷氧基、乙酰氧基或甲苯磺酰氧基。
36.根据权利要求1所述的化合物，其中n为0。
37.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1。
38.根据权利要求1所述的化合物，其中n为2。
39.根据权利要求1所述的化合物，其中n为3。
40.根据权利要求1所述的化合物，其中n为4。
41.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7经生物素取代。
42.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
其中R′为氢、C1-20脂肪族基或氧保护基；R6为氢或C1-20脂肪族基；且R7为氢或C1-20脂肪族基。
43.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
其中R2、R3、R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少两者为甲基。
45.根据权利要求43所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少四者为甲基。
46.根据权利要求43所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9全部为甲基。
47.根据权利要求43所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者为C1-C20脂肪族部分。
48.根据权利要求43所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者为C3-C20脂肪族部分。
49.根据权利要求43所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者为酰基部分。
50.根据权利要求43所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者为-ORG。
51.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
其中R2、R3、R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少两者为甲基。
53.根据权利要求51所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少四者为甲基。
54.根据权利要求51所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9全部为甲基。
55.根据权利要求51所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者为C1-C20脂肪族部分。
56.根据权利要求51所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者为C3-C20脂肪族部分。
57.根据权利要求51所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者为酰基部分。
58.根据权利要求51所述的化合物，其中R2、R3、R6、R7、R8和R9中至少一者为-ORG。
59.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
其中R1在每次出现时独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORA、-C(＝O)RA、-CO2RA、-CN、-SCN、-SRA、-SORA、-SO2RA、-NO2、-N3、-N(RA)2、-NHC(＝O)RA、-NRAC(＝O)N(RA)2、-OC(＝O)ORA、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)N(RA)2、-NRAC(＝O)ORA或-C(RA)3，其中RA在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R6选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORF、-C(＝O)RF、-CO2RF、-CN、-SCN、-SRF、-SORF、-SO2RF、-NO2、-N3、-N(RF)2、-NHC(＝O)RF、-NRFC(＝O)N(RF)2、-OC(＝O)ORF、-OC(＝O)RF、-OC(＝O)N(RF)2、-NRFC(＝O)ORF或-C(RF)3，其中RF在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R7选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R8和R9独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORH、-C(＝O)RH、-CO2RH、-CN、-SCN、-SRH、-SORH、-SO2RH、-NO2、-N3、-N(RH)2、-NHC(＝O)RH、-NRHC(＝O)N(RH)2、-OC(＝O)ORH、-OC(＝O)RH、-OC(＝O)N(RH)2、-NRHC(＝O)ORH或-C(RH)3，其中RH在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R10和R11独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORJ、-C(＝O)RJ、-CO2RJ、-CN、-SCN、-SRJ、-SORJ、-SO2RJ、-NO2、-N3、-N(RJ)2、-NHC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)N(RJ)2、-OC(＝O)ORJ、-OC(＝O)RJ、-OC(＝O)N(RJ)2、-NRJC(＝O)ORJ或-C(RJ)3，其中RJ在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R12选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORL、-C(＝O)RL、-CO2RL、-CN、-SCN、-SRL、-SORL、-SO2RL、-NO2、-N3、-N(RL)2、-NHC(＝O)RL、-NRLC(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)ORL、-OC(＝O)RL、-OC(＝O)N(RL)2、-NRLC(＝O)ORL或-C(RL)3，其中RL在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R13和R14独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORM、-C(＝O)RM、-CO2RM、-CN、-SCN、-SRM、-SORM、-SO2RM、-NO2、-N3、-N(RM)2、-NHC(＝O)RM、-NRMC(＝O)N(RM)2、-OC(＝O)ORM、-OC(＝O)RM、-OC(＝O)N(RM)2、-NRMC(＝O)ORM或-C(RM)3，其中RM在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R15选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORP、-C(＝O)RP、-CO2RP、-CN、-SCN、-SRP、-SORP、-SO2RP、-NO2、-N3、-N(RP)2、-NHC(＝O)RP、-NRPC(＝O)N(RP)2、-OC(＝O)ORP、-OC(＝O)RP、-OC(＝O)N(RP)2、-NRPC(＝O)ORP或-C(RP)3，其中RP在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
其中两个或两个以上取代基可形成经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基结构；
其中R6与R7、R8与R9、R13与R14和一个R12与另一个R12可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出现时都如上文所定义；
X为O、S、C(RX)2或NRX，其中RX为氢、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分；
Z为O、S或NRZ，其中RZ为氢、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分；或为ORZ′，其中RZ′为氢、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分；虚线表示存在或不存在一键；
m为介于0与6之间的整数，包括0和6在内；且
n为介于0与2之间的整数，包括0和2在内；
其限制条件为，当R10、R11、R12、R13和R14为氢，X为O，Z为O且所述虚线
表示一键时，那么R6、R7、R8、R9和R15不为氢、烷基、氨基烷基或全氟烷基。
60.根据权利要求59所述的化合物，其限制条件为，当R10、R11、R12、R13和R14为氢，X为O，Z为O且所述虚线表示一键时，那么R6、R7、R8和R9都不为甲基，或R15不为氢。
61.根据权利要求59所述的化合物，其具有如下式所定义的立体化学结构
62.根据权利要求59所述的化合物，其具有下式
其中X为氧。
63.根据权利要求59所述的化合物，其具有下式
其中R15为氢。
64.根据权利要求59所述的化合物，其具有下式
其中Z为氧。
65.根据权利要求59所述的化合物，其中所述化合物为至少95％纯。
66.一种下式的化合物
其中R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
其中两个或两个以上取代基可形成经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基结构；
其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出现时都如上文所定义；
P为氧保护基或氢；
Nu为氢、-ORNu、-SRNu、-C(RNu)3或-N(RNu)2，其中RNu在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
表示经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基环系统；且
n为介于0与4之间的整数。
67.根据权利要求66所述的化合物，其中P为氢。
68.根据权利要求66所述的化合物，其中P为C1-C6烷基。
69.根据权利要求66所述的化合物，其中P为氧保护基。
70.根据权利要求66所述的化合物，其中Nu为-SRNu。
71.根据权利要求66所述的化合物，其中Nu为谷胱甘肽。
72.根据权利要求66所述的化合物，其中Nu为-ORNu。
73.根据权利要求66所述的化合物，其中Nu为氢。
74.一种下式的化合物
其中R1在每次出现时独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORA、-C(＝O)RA、-CO2RA、-CN、-SCN、-SRA、-SORA、-SO2RA、-NO2、-N3、-N(RA)2、-NHC(＝O)RA、-NRAC(＝O)N(RA)2、-OC(＝O)ORA、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)N(RA)2、-NRAC(＝O)ORA或-C(RA)3，其中RA在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R6选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORF、-C(＝O)RF、-CO2RF、-CN、-SCN、-SRF、-SORF、-SO2RF、-NO2、-N3、-N(RF)2、-NHC(＝O)RF、-NRFC(＝O)N(RF)2、-OC(＝O)ORF、-OC(＝O)RF、-OC(＝O)N(RF)2、-NRFC(＝O)ORF或-C(RF)3，其中RF在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R7选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R8和R9独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORH、-C(＝O)RH、-CO2RH、-CN、-SCN、-SRH、-SORH、-SO2RH、-NO2、-N3、-N(RH)2、-NHC(＝O)RH、-NRHC(＝O)N(RH)2、-OC(＝O)ORH、-OC(＝O)RH、-OC(＝O)N(RH)2、-NRHC(＝O)ORH或-C(RH)3，其中RH在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R10和R11独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORJ、-C(＝O)RJ、-CO2RJ、-CN、-SCN、-SRJ、-SORJ、-SO2RJ、-NO2、-N3、-N(RJ)2、-NHC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)N(RJ)2、-OC(＝O)ORJ、-OC(＝O)RJ、-OC(＝O)N(RJ)2、-NRJC(＝O)ORJ或-C(RJ)3，其中RJ在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R12选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORL、-C(＝O)RL、-CO2RL、-CN、-SCN、-SRL、-SORL、-SO2RL、-NO2、-N3、-N(RL)2、-NHC(＝O)RL、-NRLC(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)ORL、-OC(＝O)RL、-OC(＝O)N(RL)2、-NRLC(＝O)ORL或-C(RL)3，其中RL在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R13和R14独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORM、-C(＝O)RM、-CO2RM、-CN、-SCN、-SRM、-SORM、-SO2RM、-NO2、-N3、-N(RM)2、-NHC(＝O)RM、-NRMC(＝O)N(RM)2、-OC(＝O)ORM、-OC(＝O)RM、-OC(＝O)N(RM)2、-NRMC(＝O)ORM或-C(RM)3，其中RM在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R15选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORP、-C(＝O)RP、-CO2RP、-CN、-SCN、-SRP、-SORP、-SO2RP、-NO2、-N3、-N(RP)2、-NHC(＝O)RP、-NRPC(＝O)N(RP)2、-OC(＝O)ORP、-OC(＝O)RP、-OC(＝O)N(RP)2、-NRPC(＝O)ORP或-C(RP)3，其中RP在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
其中两个或两个以上取代基可形成经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基结构；
其中R6与R7、R8与R9、R13与R14和一个R12与另一个R12可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出现时都如上文所定义；
X为O、S、C(RX)2或NRX，其中RX为氢、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分；
Z为O、S或NRZ，其中RZ为氢、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分；或为ORZ′，其中RZ′为氢、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分；
P为氧保护基或氢；
Nu为氢、-ORNu、-SRNu、-C(RNu)3或-N(RNu)2，其中RNu在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分
虚线表示存在或不存在一键；
m为介于0与6之间的整数，包括0和6在内；且
n为介于0与2之间的整数，包括0和2在内。
75.一种下式的化合物
其中R1和R1′在每次出现时独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或末经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORA、-C(＝O)RA、-CO2RA、-CN、-SCN、-SRA、-SORA、-SO2RA、-NO2、-N3、-N(RA)2、-NHC(＝O)RA、-NRAC(＝O)N(RA)2、-OC(＝O)ORA、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)N(RA)2、-NRAC(＝O)ORA或-C(RA)3，其中RA在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R6和R6′独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORF、-C(＝O)RF、-CO2RF、-CN、-SCN、-SRF、-SORF、-SO2RF、-NO2、-N3、-N(RF)2、-NHC(＝O)RF、-NRFC(＝O)N(RF)2、-OC(＝O)ORF、-OC(＝O)RF、-OC(＝O)N(RF)2、-NRFC(＝O)ORF或-C(RF)3，其中RF在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R7和R7′独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R8、R9、R8′和R9′独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORH、-C(＝O)RH、-CO2RH、-CN、-SCN、-SRH、-SORH、-SO2RH、-NO2、-N3、-N(RH)2、-NHC(＝O)RH、-NRHC(＝O)N(RH)2、-OC(＝O)ORH、-OC(＝O)RH、-OC(＝O)N(RH)2、-NRHC(＝O)ORH或-C(RH)3，其中RH在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R10、R11、R10′和R11′独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORJ、-C(＝O)RJ、-CO2RJ、-CN、-SCN、-SRJ、-SORJ、-SO2RJ、-NO2、-N3、-N(RJ)2、-NHC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)N(RJ)2、-OC(＝O)ORJ、-OC(＝O)RJ、-OC(＝O)N(RJ)2、-NRJC(＝O)ORJ或-C(RJ)3，其中RJ在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R12和R12′独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORL、-C(＝O)RL、-CO2RL、-CN、-SCN、-SRL、-SORL、-SO2RL、-NO2、-N3、-N(RL)2、-NHC(＝O)RL、-NRLC(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)ORL、-OC(＝O)RL、-OC(＝O)N(RL)2、-NRLC(＝O)ORL或-C(RL)3，其中RL在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；R13、R14、R13′和R14′独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORM、-C(＝O)RM、-CO2RM、-CN、-SCN、-SRM、-SORM、-SO2RM、-NO2、-N3、-N(RM)2、-NHC(＝O)RM、-NRMC(＝O)N(RM)2、-OC(＝O)ORM、-OC(＝O)RM、-OC(＝O)N(RM)2、-NRMC(＝O)ORM或-C(RM)3，其中RM在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
R15和R15′选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORP、-C(＝O)RP、-CO2RP、-CN、-SCN、-SRP、-SORP、-SO2RP、-NO2、-N3、-N(RP)2、-NHC(＝O)RP、-NRPC(＝O)N(RP)2、-OC(＝O)ORP、-OC(＝O)RP、-OC(＝O)N(RP)2、-NRPC(＝O)ORP或-C(RP)3，其中RP在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
其中两个或两个以上取代基可形成经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基结构；
其中R6与R7、R6′与R7′、R8与R9、R8′与R9′、R13与R14、R13′与R14′、一个R12′与另一个R12′和一个R12与另一个R12可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出现时都如上文所定义；
X和X′独立地为O、S、C(RX)2或NRX，其中RX为氢、保护基、脂肪族基、
杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分；
Z和Z′独立地为O、S或NRZ，其中RZ为氢、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分；或为ORZ′，其中RZ′为氢、保护基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分；
m和m′独立地为介于0与6之间的整数，包括0和6在内；且
n和n′独立地为介于0与2之间的整数，包括0和2在内。
76.根据权利要求75所述的化合物，其中所述化合物为至少95％纯。
77.根据权利要求75所述的化合物，其中所述化合物为至少98％纯。
78.根据权利要求75所述的化合物，其中所述化合物不为(-)-斯特伐希丁B。
79.一种制备下式产物的方法
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
其中两个或两个以上取代基可形成经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基结构；
其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出现时都如上文所定义；且
n为介于0与4之间的整数；
所述方法包含以下步骤
使下式的化合物
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定义且X为卤素，
与下式的化合物
其中R1和n如上文所定义且Y为卤素、硼酸(-B(OH)2)、硼酸酯或有机硼烷；
在适当条件下偶合以形成所述产物。
80.根据权利要求79所述的方法，其中R4或R5不为氢。
81.根据权利要求79所述的方法，其中R2、R3、R6和R7中至少一者不为甲基。
82.根据权利要求79所述的方法，其中R1在至少一次出现时不为氢。
83.根据权利要求79所述的方法，其中所述偶合是在存在有机金属催化剂的情况下进行。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述偶合是在存在钯催化剂的情况下进行。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述催化剂选自由Pd(OAc)2和Pd2dba3组成的群组。
86.根据权利要求79所述的方法，其中X为I。
87.根据权利要求79所述的方法，其中Y为Br。
88.根据权利要求79所述的方法，其中Y为-B(OH)2。
89.一种制备下式的硝酮的方法
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
其中两个或两个以上取代基可形成经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基结构；
其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可-起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出现时都如上文所定义；且
n为介于0与4之间的整数；
所述方法包含以下步骤
使下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上文所定义，
与锌粉反应以形成所述硝酮。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述反应步骤是在极性溶剂中进行。
91.根据权利要求90所述的方法，其中所述溶剂为醇。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述溶剂为乙醇。
93.根据权利要求89所述的方法，其中所述反应步骤是在存在NH4Cl的情况下进行。
94.一种制备下式的化合物的方法
其中R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
其中两个或两个以上取代基可形成经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基结构；
其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出现时都如上文所定义；
P为氧保护基或氢；
Nu为氢、-ORNu、-SRNu、-C(RNu)3或-N(RNu)2，其中RNu在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
表示经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基环系统；且n为介于0与4之间的整数；所述方法包含以下步骤
使下式的化合物
其中R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自由以下基团组成的群组氢、卤素、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化脂肪族基、环状或非环状经取代或未经取代的支化或未支化杂脂肪族基、经取代或未经取代的支化或未支化酰基、经取代或未经取代的支化或未支化芳基、经取代或未经取代的支化或未支化杂芳基、-ORG、-C(＝O)RG、-CO2RG、-CN、-SCN、-SRG、-SORG、-SO2RG、-NO2、-N3、-N(RG)2、-NHC(＝O)RG、-NRGC(＝O)N(RG)2、-OC(＝O)ORG、-OC(＝O)RG、-OC(＝O)N(RG)2、-NRGC(＝O)ORG或-C(RG)3，其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
其中两个或两个以上取代基可形成经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基结构；
其中R2和R3、R4和R5或R6和R7可一起形成＝O、＝NRG或＝C(RG)2，其中RG在每次出现时都如上文所定义；
表示经取代或未经取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基环系统；且
n为介于0与4之间的整数；
与亲核基团反应，其中所述亲核基团选自由以下基团组成的群组H-、HORNu、-ORNu、HSRNu、-SRNu、HC(RNu)3、-C(RNu)3、HN(RNu)2和-N(RNu)2，其中RNu在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分；
以形成下式的产物
95.一种鉴别靶向CLIMP-63的化合物的方法，所述方法包含以下步骤
提供测试化合物；
在适当条件下，使所述测试化合物与CLIMP-63蛋白接触；和
检测CLIMP-63或CLIMP-63活性的变化。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述测试化合物为小分子。
97.根据权利要求95所述的方法，其中所述测试化合物为肽或蛋白质。
98.根据权利要求95所述的方法，其中所述CLIMP-63发现于细胞内。
99.根据权利要求95所述的方法，其中所述CLIMP-63蛋白为经纯化的CLIMP-63蛋白。
100.根据权利要求95所述的方法，其中所述适当条件为生理学条件。
101.根据权利要求95所述的方法，其中所述检测步骤包含测定CLIMP-63的棕榈酰基化状态。
102.根据权利要求95所述的方法，其中所述检测步骤包含测定CLIMP-63结合微管的能力。
103.一种通过权利要求95所述的方法鉴别的化合物。
104.一种医药组合物，其包含权利要求1所述的化合物和医药学上可接受的赋形剂。
105.根据权利要求104所述的医药组合物，其中所述化合物为至少95％纯。
106.根据权利要求104所述的医药组合物，其中所述化合物为至少98％纯。
107.一种治疗增生性疾病的方法，所述方法包含以下步骤
将治疗有效量的权利要求1所述的化合物投与罹患增生性疾病的患者。
108.根据权利要求107所述的方法，其中所述增生性疾病为癌症。
109.根据权利要求107所述的方法，其中所述增生性疾病为炎症性疾病。
110.一种治疗感染的方法，所述方法包含以下步骤
将治疗有效量的权利要求1所述的化合物投与感染患者。
111.根据权利要求110所述的方法，其中所述感染是由细菌引起。
112.根据权利要求110所述的方法，其中所述感染是由多重耐药菌引起。
113.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下各式中的一者
和
全文摘要
本发明提供天然产物阿韦艾利酰胺(avrainvillamide)和斯特伐希丁B(stephacidin B)的合成。阿韦艾利酰胺和其3-亚烷基-3H-吲哚1-氧化物核的α，β-不饱和硝酮官能团展示与含杂原子的亲核基团以共价且可逆方式键结。这种能力可允许这些分子与活性位点亲核基团结合并且可提供设计有效和选择性酶抑制剂的基础。据报导，阿韦艾利酰胺与其二聚体斯特伐希丁B二者都展现出抗增生活性，并且据报导，阿韦艾利酰胺还展现出对抗多重耐药菌的抗菌活性。已发现，阿韦艾利酰胺靶向细胞骨架连接膜蛋白(CLIMP-63)，从而防止细胞进行有丝分裂。本发明提供这些天然产物以及这些天然产物的类似物和其功能性核的合成。本发明的化合物可用于治疗诸如癌症、自体免疫疾病和细菌感染等疾病。
文档编号C07D405/12GK101189229SQ200680015727
公开日2008年5月28日 申请日期2006年3月17日 优先权日2005年3月17日
发明者安德鲁·G·迈尔斯, 塞思·B·赫尔佐恩, 杰里米·厄尔·伍尔夫, 罗曼·西格里斯特, 雅各布·什文达, 马修·艾伦·扎亚克 申请人:哈佛大学校长及研究员协会