专利名称：制备法罗培南钠的方法
技术领域：
本发明涉及化学合成领域中制备抗生素类药物法罗培南钠的方法。
技术背景青霉烯和碳青霉烯类抗生素是20世纪80年代才开始发展的一组新型广 谱/5-内酰胺类抗生素，虽然应用于临床不过十余年，但在控制耐药菌、产酶 菌感染以及免疫缺陷患者感染的治疗中发挥了极其重要的作用。法罗培南钠， 见结构式l，作为青霉烯类抗生素的代表，是研究最充分并已应用于临床的唯 一一个可用于口服的药物，本品不仅化学性质较稳定，而且由于其Cs和C6 位的反式结构以及2位特有的四氢呋喃侧链使得法罗培南钠还具有以下特点 1)抗菌谱广，抗菌活性强，对需氧菌与厌氧菌有良好的抗菌作用；2)对静 止状态的细菌亦有杀灭作用；3)对^内酰胺酶高度稳定，并有抑制作用；4) 对肾脱氢酶(DPH-1)稳定；5)对超广谱/3-内酰胺酶(ESBL)产生菌、枸橼酸杆 菌属、肠杆菌属等i3-内酰胺酶高度产生菌亦有良好的抗菌作用。结构式1文献①EP199446和文献②(韩红娜等中国新药杂志2001,10(5)，350 352)中采用(3R，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮杂环 丁-2-酮或(3R，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-苯磺酰基]氮杂环丁 -2-酮为起始原料，分别经8步或7步反应得到法罗培南钠。以上合成方法操 作步骤长，且使用了价格较高的银盐，不适宜工业化生产。 发明内容本发明的目的在于提供一种制备法罗培南钠的方法，该方法只有五步， 合成步骤短、收率高、成本低，可实现工业化生产。
本发明涉及一种制备法罗培南钠的方法，以(3R,4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲 基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮为起始原料，其特征在于经5个 步骤制备在卤化锌催化下，经与R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的盐縮合得中 间体I，中间体I在碱的催化下与单烯丙氧基乙二酰氯或烯丙氧基甲酰基甲 醛进行酰化反应，得中间体II;将中间体II溶于亚磷酸三乙酯存在的溶剂中环合，得中间体ni;在溶剂中加入中间体m，经氟化氢铵的作用脱去羟基保护基，得中间体IV;将中间体1V溶于溶剂中，在四(三苯基膦)钯和三苯膦作用下脱保护基，并在异辛酸钠的作用下成得到法罗培南钠。 该方法操作步骤短、收率高、成本低，适合于工业化生产。
图1所示为本发明制备法罗培南钠的方法中合成路线图；具体实施方式
结合图1说明制备法罗培南钠的方法中所实施的五步合成路线。 制备法罗培南钠的方法，其特征在于以(3R，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅 氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基腐杂环丁-2-酮(4-AA)为起始原料，经5个步骤制备: 见图1: (l)在卤化锌的催化下，在溶剂中加入(3R，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基 硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮，与R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的 盐縮合，10 60°C， 4 48小时，得中间体I; (2)溶于溶剂中的中间体I在 碱的催化下与单烯丙氧基乙二酰氯或烯丙氧基甲酰基甲醛进行酰化反应， -20 20°C，反应1 6小时，得中间体II; (3)将中间体II溶于亚磷酸三乙酯 存在的溶剂中环合，反应温度为50 15(TC，反应时间为0.5 10小时，得中间体m; (4)在溶剂中加入中间体m，经氟化氢铵的作用脱去羟基保护基，反应温度为10 100°C，反应时间为1 48小时，得中间体IV; (5)将中间体 IV溶于溶剂中，在四(三苯基膦)钯和三苯膦作用下脱烯丙基保护基，并在异辛 酸钠作用下成钠盐，得到法罗培南钠，反应温度在5 5(TC，反应时间在0.5 5小时。上述步骤(1)和步骤(2)可以互换。上述步骤(1)中所用卤化锌可以为氯化锌、溴化锌或碘化锌。所用R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的盐可以为无机盐，如钾盐或钠盐，有机盐，如三乙胺 盐或吡啶盐，优选钾盐或三乙胺盐。所用溶剂可以为乙腈、乙酸乙酯、丙酮、 三氯甲烷、二氯甲垸或1,4-二氧六环，优选1,4-二氧六环。优选反应温度为 20 40°C，反应时间为5 24小时，更优选35 40'C， 6 8小时。上述步骤(2)中所用碱可以为无机碱或有机碱。无机碱可以为碳酸氢钾、 氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸氢钠。有机碱可以为三乙胺、吡啶或4-二甲氨基 吡啶,优选三乙胺或吡啶。所用溶剂可以为低级垸烃、芳烃、低级卤代烃或醚 类,优选二氯甲垸或苯。优选反应温度为-15 15。C，反应时间为1 4小时， 更优选-10 0。C， 1 2小时。上述步骤(3)中可以加入少量对苯二酚。所用溶剂可以为芳烃、低级烷 基取代芳烃。优选苯或甲苯。反应温度为80 140°C，优选反应时间为1 5 小时，更优选110 130'C， 1 2小时。所得产品可以经柱层析纯化，也可以 不经纯化直接用于下步反应。上述步骤(4)中所用溶剂可以为低级醇类、酯类或N,N-二甲基甲酰胺或 N， N-二甲基乙酰胺。优选甲醇或N，N-二甲基甲酰胺。优选反应温度为30 70°C，反应时间为4 48小时，更优选50 60。C， 4 8小时。上述步骤(5)中所用溶剂可以为低级醇类、酯类、低级烷烃或低级卤代 烃。优选二氯甲垸或乙酸乙酯。反应温度为15 30°C,优选反应时间为0.5 2小时。通过以下实施例说明上述各步骤中详细作业方式，对本发明做进一步阐 述，生产中各步骤的具体操作不仅限于例中所示，本发明方法也不只限于本 发明目的。实施例1(3R，4R)-3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]氮 杂环丁-2-酮(I )的制备 方法A:将R- ( + )-硫代四氢呋喃-2-甲酸184g(1.394mol)溶于干燥的1，4-二氧六 环200ml中，将三乙胺193ml(1.394mol)溶于1,4-二氧六环50ml中，冷却下滴加到上述溶液中，滴毕pH值为9，继续搅拌0.5小时，备用。将(3R,4R)-3-[(RH-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-
酮(4-AA)200g(0.697mol)溶于干燥的1,4-二氧六环800ml中，2(TC下加入干燥 的氯化锌142g(1.045mo1)，搅拌15分钟后，加入上述制得的R- (+)-硫代四 氢呋喃-2-甲酸的三乙胺盐，控制滴加速度，使内浴温度不高于35'C。滴毕， 于35"C继续反应8小时。停止反应，将反应液倒入1000ml3M的亚硫酸氢钠溶 液中，抽滤，滤液用二氯甲烷提取1000mlx3，有机相依次用水洗涤:1000ml、 5%碳酸氢钠溶液1000mlx2、 10%氯化钠溶液1000ml，无水硫酸钠干燥，滤除 干燥剂，浓縮，得油状物(I ) 220g。 方法B:依次将4-AA100g(0.348mo1)、氯化锌71g(0.522mo1)、 R- (+)-四氢呋喃 -2-甲酸钾88.7(0.522mol)溶于干燥的1,4-二氧六环1000ml中，于4(TC反应6 小时，抽滤，浓縮滤液，得残留物(I)112g。实施例2(3R，4R)-l-烯丙氧基乙二酰氯-3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-四 氢呋喃-2-甲酰硫基]氮杂环丁-2-酮(II)的制备 方法A:将中间体I 220g(0.613mol)溶于干燥的二氯甲垸1000ml中，冷却至-l(TC， 滴加单烯丙氧基乙二酰氯145.6g(0.980mo1)，滴毕，将三乙胺145ml (L04mo1) 溶于二氯甲烷200ml中滴加到上述反应液中，控制滴加速度，使内浴温度不 高于-10'C。滴毕，保温反应1.5小时，停止反应，水洗有机相200mlxi， 5% 碳酸氢钠溶液洗有机相呈中性，10%氯化钠溶液洗200 mlxl,无水硫酸钠干 燥，浓縮，得淡黄色油状物Il260g。 方法B:将中间体I 50g(0.139mol)溶于干燥的二氯甲垸200ml中，冷却至-5"C,滴 加烯丙氧基甲酰基甲醛28.6g(0.250mo1)，滴毕，将三乙胺34.7ml C0.251mo1) 溶于二氯甲烷50ml中滴加到上述反应液中，控制滴加速度，使内浴温度不高 于0"C。滴毕，保温反应1.5小时，停止反应，水洗有机相50mlxl， 5%碳酸 氢钠溶液洗50mlxl， 10y。氯化钠溶液洗50mlxl，无水硫酸钠干燥，浓縮，得 黄色油状物53g。实施例3
(5R,6S)-6- [(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]青霉烯 -3-羧酸丙烯酯(m)的制备将中间体Il260g(0.552mol)溶于二甲苯400ml中，加入亚磷酸三乙酯 229g(1.380mo1)，加入对苯二酚lg，回流反应1.5小时，水洗反应液100mlx3， 无水硫酸钠干燥，浓縮，得残留物184g，经柱层析后(硅胶柱，石油醚/乙酸 乙酯15:1)，得淡黄色固体150g，收率49% (以4-AA计)，mp63 65。C。实施例4(5R,6S)-6- [(R)-l-羟乙基]-2-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]青霉烯-3-羧酸丙烯酯(IV)的制备 方法A:将中间体mi50g(0.342mol)以及氟化氢铵59.5g(1.025mmol)依次加入 DMF400ml中，55 60。C反应5小时，停止反应，抽滤，滤液加水800ml,用 乙酸乙酯提取200mlx3，依次用5%碳酸氢钠溶液和水洗有机相，无水硫酸钠 干燥，浓縮，所得淡红色油状物经柱层析后(硅胶柱，石油醚/乙酸乙酯1:1)， 得黄色油状物73g，收率66%。 方法B:将中间体m 10g(0.023mo1)以及氟化氢铵4g(0.069mmo1)依次加入甲醇 50ml中，25。C反应30小时，停止反应，后处理同上述方法A，得中间体IV4.4g， 收率60%。实施例5法罗培南钠的制备将中间体IV73g、三苯基膦6,5g 、[四(三苯基膦)]钯6.58依次加入干燥的 二氯甲垸438ml中，加入0.5M的2-乙基己酸钠配制的乙酸乙酯溶液438ml， 室温搅拌1小时，停止反应，向反应液中加水15ml，搅拌30min，抽滤，将 此固体再次溶于水100ml中，加入活性碳5g，脱色30min，过滤，滤液加入 丙酮500ml中，放置析晶，得法罗培南钠66g，收率79%。 mpl63 164°C， [O!]20D+81o(c 1.2， H20)， lHNMR(300MHz，DMSO-d6): 1.17 (d， 《/=6.3 Hz， 3H)， 1.74-1.98 (m， 3H)， 2.19-2.27 (m， 3H)， 3.68-3.75 (m, 2H)， 3.79-3.86 (m， 1H)， 4.06-4.12 (m,卢6.3 Hz， 1H)， 5.39 (t, 1H)， 5.46 (s， 1H)。
权利要求
1、一种制备法罗培南钠的方法，以(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮为起始原料，其特征在于经5个步骤制备(1)在溶剂中加入(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮，在卤化锌的催化下，与R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的盐在10～60℃下，反应4～48小时，得中间体I；(2)将中间体I溶于溶剂中，在碱的催化下与单烯丙氧基乙二酰氯或烯丙氧基甲酰基甲醛进行酰化反应，在-20～20℃下，反应1～6小时，得中间体II；(3)将中间体II溶于亚磷酸三乙酯存在的溶剂中环合，反应温度为50～150℃，反应时间为0.5～10小时，得中间体III；(4)在溶剂中加入中间体III，经氟化氢铵的作用脱去羟基保护基，反应温度为10～100℃，反应时间为1～48小时，得中间体IV；(5)将中间体IV溶于溶剂中，在四(三苯基膦)钯和三苯膦作用下脱去烯丙基，并在异辛酸钠的作用下成得到法罗培南钠，反应温度在5～50℃，反应时间在0.5～5小时。
2、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)和步骤(2) 可以互换。
3、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所用卤化 锌可以为氯化锌、溴化锌或碘化锌。
4、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所用R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的盐可以为无机盐或有机盐，无机盐优选钾盐，有机盐优选三乙胺盐。
5、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所用溶剂 可以为乙腈、乙酸乙酯、丙酮、三氯甲烷、二氯甲垸或1，4-二氧六环，优选 1，4-二氧六环。
6、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中优选反应 温度为20 40。C，反应时间为5 24小时，更优选35 40。C， 6 8小时。
7、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所用碱可 以为无机碱或有机碱无机碱为碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸氢钠； 有机碱为三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；优选三乙胺或吡啶。
8、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所用溶剂 可以为低级烷烃、芳烃、低级卤代烃或醚类；优选二氯甲垸或苯。
9、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中优选反应 温度为-15 15t:，反应时间为1 4小时，更优选-10 0'C， 1 2小时。
10、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中可以加入 对苯二酚。
11、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所用溶剂 可以为芳烃或低级烷基取代芳烃；优选苯或甲苯。
12、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中优选反应 温度为80 140。C，反应时间为1 5小时，更优选110 130°C， 1 2小时。
13、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)所得产品可 以经柱层析纯化。
14、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中所用溶剂 可以为低级醇类、酯类、N,N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；优选甲醇 或N，N-二甲基甲酰胺。
15、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中优选反应 温度为30 7(TC，反应时间为4 48小时，更优选50 6(TC， 4 8小时。
16、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(5)中所用溶剂 可以为低级醇类、酯类、低级垸烃或低级卤代烃；优选二氯甲垸或乙酸乙酯。
17、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(5)中优选反应 温度在15 30°C ，反应时间在0.5 2小时。
全文摘要
一种制备法罗培南钠的方法，以(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮为起始原料，其特征在于经5个步骤制备在卤化锌催化下，经与R-硫代四氢呋喃-2-甲酸的盐缩合得中间体I，中间体I在碱的催化下与单烯丙氧基乙二酰氯或烯丙氧基甲酰基甲醛进行酰化反应，得中间体II；将中间体II溶于亚磷酸三乙酯存在的溶剂中环合，得中间体III；在溶剂中加入中间体III，经氟化氢铵的作用脱去羟基保护基，得中间体IV；将中间体IV溶于溶剂中，在四(三苯基膦)钯和三苯膦作用下脱保护基，并在异辛酸钠作用下成得到法罗培南钠。该方法操作步骤短、收率高、成本低，适合于工业化生产。
文档编号C07D499/00GK101125857SQ20071001254
公开日2008年2月20日 申请日期2007年8月23日 优先权日2007年8月23日
发明者娟 李, 李显林, 苏显英, 郑白水 申请人:东北制药集团公司沈阳第一制药厂