专利名称：一种制备罗库溴铵的方法
技术领域：
本发明属药物化学合成领域，涉及化合物l-[17p-乙酰氧基-3a-羟基-2p-(4-吗啡 啉基)-雄甾烷-16(3-基]-l-(2-丙烯基)吡咯溴化物的制备方法。
技术背景罗库溴铵，化学名为1-[17^乙酰氧基-301-羟基-23-(4-吗啡啉基)-雄甾垸-16|3-基]-l-(2-丙烯基)吡咯溴化物，为一非去极化甾醇类肌肉松弛剂，起效迅速。有关的 现有技术公开了罗库溴铵的合成路线。Savage D.S.等于1990年合成了罗库溴铵， 合成路线如式h<formula>formula see original document page 5</formula>式l上述的合成路线简短，步骤不多，但存在较为严重的缺陷，其一，由 2a，3a;16a，17oc-二环氧-5a-雄甾烷-17(3-醇17-醋酸酯(1)按其专利方法在含氢氧化钠 的甲醇中回流30分钟，然后加入吡咯烷回流15分钟，再于室温下用硼氢化钠还原 2小时。所得产物为2a，3a-环氧-16(3-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-17(3-醇(3)和2a，3a-环氧-17a-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-16(3-醇(10)的混合物。化合物(10)的形成如式2 所示其二，对化合物3进行乙酰化反应，其产物也是一混合物，包括2(3-(4-吗啡啉 基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17P-二醇17-醋酸酯(4)， 2(3-(4-吗啡啉 基)-16p-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17P-二醇3-醋酸酯(11)， 2p-(4-吗啡啉 基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-3a,17p-二醇3,17-二醋酸酯(12)以及2p-(4-吗啡啉 基)-6(3-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-3a，17(3-二醇(3)，经分离后收率较低，反应结果如 式3所示发明内容本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种新的罗库溴铵的制备方法，本发明公开了式4的合成路线和方法，对于产品质量的提高明显有利。式4本发明方法针对Savage D.S.等于1990年报道的合成方法作了如下合理的改进其一，对于式l中由化合物(1)至化合物(2)的反应中，将此反应温度由在甲醇中 回流改为在l(TC下反应，有效地避免了水解中环氧开环的副反应，避免了式2中化 合物(6的产生，最终使化合物10的生成被抑制。其二，由于在进行化合物1至化合物13的反应中，没有进行还原反应，而是先 引入吗啡啉环14，再利用3a-羟基和17-羰基的差别，制成3-醚化合物15，然后将 17-羰基还原成17(3-羟基16,并将其乙酰化17，再经水解反应制得化合物4，化合 物4经烯丙基溴处理，制得罗库溴铵5。此方法解决了式1所示的合成路线中化合 物3的乙酰化存在选择性的问题，避免了式2所示的乙酰化混合产物的现象，对提 高产品质量明显有利。本发明通过式4的合成路线，采用2a,3a;16a,17oc-二环氧-5a-雄甾烷-17p-醇17-醋酸酯(l)为原料，在含氢氧化钠的甲醇中l(TC进行水解反应，然后加入用吡咯垸处 理，制得2a,3a-环氧-16(3-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮(13)，将13用吗啡啉处理，制得3a-羟基-2(3-(4-吗啡啉基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5oc-雄甾烷-17-酮(14)，然后在对 甲苯磺酸的存在下，用2，3-二氢-4H-吡喃进行醚化反应，制得3a-羟基-2p-(4-吗啡啉 基)-16p-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮3-0-四氢吡喃-2-醚(15)， 15用硼氢化钾还 原，制得2p-(4-吗啡啉基)-16(Hl-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17(3-二醇3-0-四氢吡 喃-2-醚(16),再经乙酰化反应，制得2(3-(4-吗啡啉基)-16(3-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷 -301,17(3-二醇17-醋酸酯3-四氢吡喃-2-醚(18)，18经硫酸水解，制得2卩-(4-吗啡啉 基)-16(Hl-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17p-二醇17-醋酸酯(4)，再用烯丙基溴处理， 制得l-[17p-乙酰氧基-3a-羟基-2(3-(4-吗啡啉基)-雄甾垸-16(3-基]-l-(2-丙烯基)P比咯溴 化物(5，罗库溴铵)。上述化合物15， 16和17结构中的3a-OR中的R基团为各类含氧烃基，可以是 下述几种结构<formula>formula see original document page 8</formula>本发明制备l-[17(3-乙酰氧基-3a-羟基-2p-(4-吗啡啉基)-雄甾烷-16p-基]-l-(2-丙烯 基)吡咯溴化物(罗库溴铵)的方法包括下述步骤1) 水解-吡咯化反应a.将2a，3a;16a，17a-二环氧-5ot-雄甾烷-17p-醇17-醋酸酯加 到甲醇中；b.加入氢氧化钠水溶液，于8-l(TC搅拌至全溶；c.加入吡咯垸，回流， 冷却至l(TC;d.冲入水中，放置，过滤，水洗制得206，301-环氧-16|3-(1-四氢吡咯基)-500-雄甾烷-17-酮；2) 吗啡啉化反应a.将2a，3a-环氧-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮加到含 水吗啡啉中；b.升温回流3天；c.冷却至室温，倒入冰水中，过滤，经酸碱处理， 制得3a-羟基-2(H4-吗啡啉基)-16p-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮；3) 醚化反应a.将301-羟基-2^(4-吗啡啉基)-1邻-(1-四氢吡咯基)-501-雄甾垸-17-酮溶于二氯甲烷中，加入对甲苯磺酸和2，3-二氢-4H-吡喃，回流5小时；b.冷却至 室温，用碳酸钠碱化，水洗至中性；C.减压浓縮至近干，加入甲醇，冷却数小时； d.过滤，干燥，制得3 -羟基-2(3-(4-吗啡啉基)-16(3-(1-四氢吡咯基)-501-雄甾烷-17-酮3-0-四氢吡喃-2-醚；4 )还原反应a.将300-羟基-2(3-(4-吗啡啉基)-1邻-(1-四氢吡咯基)-500-雄甾垸-17-酮3-0-四氢吡喃-2-醚加到甲醇中，加入硼氢化钾，室温搅拌反应；b.将反应液冲，干燥，制得2(3-(4-吗啡啉基)-16p-(l-四氢吡咯基)-5a-雄 甾烷-3a，17(3-二醇3-0-四氢吡喃-2-醚；5) 乙酰化反应a.将2p-(4-吗啡啉基)-16(Hl-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17p-二 醇3-0-四氢吡喃-2-醚溶解于吡啶中，加入醋酸酐，室温放置；b.将反应液倒入冰 水中，析出结晶；c.过滤，水洗，干燥，制得2(5-(4-吗啡啉基)-1邻-(1-四氢吡咯基)-501-雄甾垸-3a,17p-二醇17-醋酸酯3-0-四氢吡喃-2-醚；6) 水解反应a.将2p-(4-吗啡啉基)-16(Hl-四氢吡咯基)-5oc-雄甾烷-3a，17p-二醇 17-醋酸酯3-0-四氢吡喃-2-醚溶解于丙酮中，于室温下加入稀硫酸，搅拌反应；b.用 碳酸氢钠中和；c.倒入含碳酸钠的冰水中；d.过滤，水洗，干燥，制得2(3-(4-吗啡 啉基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17p-二醇17-醋酸酯；7) 季铵化反应a.将2(3-(4-吗啡啉基)-16p-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17(3-二 醇17-醋酸酯溶解于乙醚中，加入烯丙基溴，室温放置2天；b.过滤，乙醚洗涤，干 燥，制得l-[17(3-乙酰氧基-3a-羟基-2p-(4-吗啡啉基)-雄甾垸-16p-基]-l-(2-丙烯基)吡 咯溴化物(罗库溴铵)。m.p. 161°~169°C; [a]2D°+18.7°(cl.03氯仿)。本发明具有下述优点1. 16a,17a-环氧-17(3-乙酰氧基的水解在较低温度下进行， 可避免环氧开环，使17a-(l-四氢吡咯基)-16-酮的形成被抑制；2.本合成路线避开了 3位和17位两个羟基的选择性乙酰化，使反应后的分离明显简化。
具体实施例方式
实施例1制备2a，3a-环氧-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮氢氧化钠溶液(30ml; 4N)加到2a,3a,16a，17a-双环氧-5a-雄甾垸-17p-醇醋酸酯 (30g)的甲醇(500ml)溶液中，于8-10。C搅拌1小时。加入四氢吡咯(45ml)，然后回流 20分钟。反应液冷却至约1(TC，加入水(600ml)，过滤，用水(3x200ml)洗涤，干燥， 用丙酮重结晶，得到白色结晶2a,3a-环氧-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮(21g)。实施例2制备3a-羟基-2p-(4-吗啡啉基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮 水(12ml)加到2a,3a-环氧-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮(20g)的吗啡啉 (120ml)溶液中，加热回流3天。倒入到水(1000ml)中，过滤，水洗，干燥，得到粗品， 并且用丙酮重结晶，得到纯的3a-羟基-2(H4-吗啡啉基)-16(Hl-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮(15g)。实施例3制备3a-羟基-2p-(4-吗啡啉基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮3-0-四氢吡 喃-2-醚在二氯甲烷(130ml)中加入对甲苯磺酸(0.598g)，室温搅拌10分钟，加入3a-羟基 _2(3-(4-吗啡啉基)-16(3-(1-四氢吡咯基)-501-雄甾垸-17-酮(138)，全溶后在搅拌下加入 2,3-二氢-4H-吡喃(4.84g)，回流反应48小时。反应毕，冷却至室温，加入5%碳酸钠 水溶液(26ml)，搅拌至碱性，水洗三次(20mlX3)，然后用5%碳酸钠水溶液洗涤一次。 减压浓縮至几无溶剂，冲入pH7.5 8甲醇，继续浓縮至几无溶剂，冲入pH7.5 8甲 醇，继续浓縮至几无溶剂，冲入甲醇(13ml)，冷却过夜，过滤，冰甲醇洗涤，抽干， 再用水洗至中性。干燥得白色结晶状的3a-羟基-2p-(4-吗啡啉基)-16IHl-四氢吡咯 基)-5a-雄甾垸-17-酮3-0-四氢吡喃-2-醚(13g)。实施例4制备3a-羟基-2(H4-吗啉基)-16(3-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮3-(l-乙氧基乙醚)在冰浴下，向3a-羟基-2P-(4-吗啉基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮(6g)的 二氯甲垸(30ml)溶液中通入氯化氢气体至饱和，通完后，低温减压蒸干，用适量乙醚 打浆均匀，放置过夜。次日过滤，用乙醚快速洗涤，抽干，得3a-羟基-2(3-(4-吗啉 基)-16(Hl-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮二盐酸盐。然后加入乙烯基乙醚(60ml)，搅 拌均匀后，加入对甲苯磺酸(18mg)，反应混合物于20'C搅拌3天。反应毕，加入固 体碳酸钠(15g)，搅拌30分钟，加入10%碳酸钠水溶液，搅拌均匀后，分出有机层。 水洗至中性，减压浓縮至干，加入甲醇，水析，过滤，得3^羟基-2|3-(4-吗啉基)-16|5-(1-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮3-(l-乙氧基乙醚)，干燥后直接进入还原反应。 实施例5制备2p-(4-吗啡啉基)-16(5-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-3cU7p-二醇3-0-四氢吡喃 -2-醚将3a-羟基-2(3-(4-吗啡啉基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮3-四氢吡喃-2-醚(10g)溶解于甲醇(100ml)，冷却至10'C，加入钾硼氢(lg)，于20'C搅拌反应1小时， 减压浓縮至原体积的1/3，冲入冰水中，析出结晶。过滤，水洗至中性。干燥，得2(5-(4-吗啡啉基)-16p-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-3a,17l3-二醇3-四氢吡喃-2-醚(10g)。实施例6制备2p-(4-吗啉基)-16P-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-3a，17p-二醇3-(2，-乙氧基乙醚)以3a-羟基-2p-(4-吗啉基)-16p-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮3-(2，-乙氧基乙醚) (实施例4折成6g)为原料，以实施例5进行还原反应，得到2(5-(4-吗啉基)-16p-(l-四 氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17(3-二醇3-(2，-乙氧基乙醚)的黄色结晶(5.5)g。实施例7制备2(3-(4-吗啡啉基)-1邻-(1-四氢吡咯基)-501-雄甾垸-301,17卩-二醇17-醋酸酯3-0-四氢吡喃-2-醚将2p-(4-吗啡啉基)-16(3-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17p-二醇3-四氢吡喃-2-醚 (10g)溶解于吡啶(40ml)中，于室温下加入醋酸酐(6ml)，搅拌反应6小时。冲入含碳酸 钠的冰水中，析出结晶，过滤，水洗至中性，干燥，得2p-(4-吗啡啉基)-l邻-(l-四氢 吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17p-二醇17-醋酸酯3-四氢吡喃-2-醚(10g)。实施例8 、 制备2p-(4-吗啉基)-16p-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17(3-二醇17-醋酸酯3-(1，-乙氧基乙醚)以2p-(4-吗啉基)-16p-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-3a，17(3-二醇3-(2，-乙氧基乙醚) (2.3g)为原料，以实施例7进行乙酰化反应，得到2(H4-吗啉基)-16p-(l-四氢吡咯 基)-5a-雄甾垸-3a,17p-二醇17-醋酸酯3-(l，-乙氧基乙醚)(2.4)g。实施例9制备2(3-(4-吗啡啉基)-16p-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-3a,17p-二醇17-醋酸酯 将2(3-(4-吗啡啉基)-16JHl-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17(3-二醇17-醋酸酯3-四氢 吡喃-2-醚(10g)溶解于丙酮(300ml)，于室温下加入10。/。硫酸(10ml)，搅拌反应1小时， 加碳酸氢钠中和至近中性，减压浓縮至50ml，冲入含碳酸钠的冰水中，析出结晶， 过滤，水洗至中性，千燥，得2(3-(4-吗啡啉基)-1邻-(1-四氢吡咯基)-501-雄甾烷-301，17卩-二醇17-醋酸酯(7.7g)。 实施例10制备2(3-(4-吗啉基)-16卩-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17p-二醇17-醋酸酯 将2p-(4-吗啉基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17p-二醇17-醋酸酯3-(l，-以 氧基乙醚)(2g)溶解于丙酮(12ml)中，冰浴下搅拌加入浓盐酸(lml)，然后滴加水(8ml)， 搅拌30分钟。将反应液冲入冰水(40ml)中，加二氯甲烷(50ml),于l(TC以下，在搅 拌下滴加5%碳酸钠水溶液(501111)，静置分层，分出氯仿层，水层用二氯甲烷再提取一次弃之。合并二氯甲垸层，水洗至中性，减压浓縮至近干，加甲醇，水析，放置过 夜。次日过滤，抽干，干燥得2(5-(4-吗啉基)-16(3-(1-四氢吡咯基)-5^雄甾烷-300，17卩-二醇17-醋酸酯(1.5g)。 实施例11制备l-[17p-乙酰氧基-3a-羟基-2p-(4-吗啡啉基)-雄甾烷-16(3-基]-l-(2-丙烯基)卩比 咯溴化物(罗库溴铵)烯丙基溴(10.5g)加到2(3-(4-吗啡啉基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17p-二 醇17-醋酸酉旨(7.5g)的乙醚(150ml)溶液中。室温放置2天。微热减压蒸去1/2溶剂， 过滤，结晶用乙醚洗涤，干燥，得到l-[17P-乙酰氧基-3a-羟基-2p-(4-吗啡啉基)-雄甾 垸-16(3-基]-l-(2-丙烯基)吡咯溴化物(8.8g),再用丙酮重结晶，得到精品(6.3g)， m.p. 161。~169°C; [a]2D°+18.7。(c 1.03氯仿)。
权利要求
1、一种制备罗库溴铵的方法，其特征是以2α，3α，16α，17α-双环氧-5α-雄甾烷-17β-醇醋酸酯为原料，经水解-吡咯化、吗啡啉化、醚化、还原、乙酰化、水解和季铵化反应7步反应制得罗库溴铵，合成路线如下其中R是
2、根据权利要求1的方法，其特征是所述7步反应是，以2a,3a;16a,17a-二环氧-5a-雄甾烷-17(3-醇17-醋酸酯(1)为原料，在含氢氧 化钠的甲醇中l(TC进行水解反应，然后加入用吡咯烷处理，制得2a，3a-环氧 -1邻-(1-四氢吡咯基)-501-雄甾烷-17-酮(13)，将13用吗啡啉处理，制得3a-羟基 _20-(4-吗啡啉基)-16^(1-四氢吡咯基)-5(^-雄甾垸-17-酮(14)，然后在对甲苯磺酸的存在下，用2，3-二氢-4H-吡喃进行醚化反应，制得3a-羟基-2p-(4-吗啡啉 基)-16P-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮3-0-四氢吡喃-2-醚(15)， 15用硼氢化钾 还原，制得2(3-(4-吗啡啉基)-16p-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-3a，17(3-二醇3-0-四 氢吡喃-2-醚(16)，再经乙酰化反应，制得2(3-(4-吗啡啉基)-1邻-(1-四氢吡咯基)-501-雄甾垸-3a，17P-二醇17-醋酸酯3-0-四氢吡喃-2-醚(18),18经硫酸水解，制得2p-(4-吗啡啉基)-16(Hl-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸-3a,17|3-二醇 17-醋酸酯(4)，再用烯丙 基溴处理，制得1-[17卩-乙酰氧基-306-羟基-2(3-(4-吗啡啉基)-雄甾烷-16(3-基]-1-(2-丙烯基)吡咯溴化物(5)。
3、根据权利要求1或2的方法，其特征是所述的方法包括下述步骤1) 水解-吡咯化反应a. 将2a，3a;16a,17a-二环氧-5oc-雄甾烷-17(3-醇17-醋酸酯加到甲醇中，b. 加入氢氧化钠水溶液，于8-l(TC搅拌至全溶，c. 加入吡咯烷，回流，冷却至1(TC，d. 冲入水中，放置，过滤，水洗制得201,301-环氧-1邻-(1-四氢吡咯基)-501-雄甾烷-17-酮；2) 吗啡啉化反应a. 将2ot,3ct-环氧-16p-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮加到含水吗啡啉中，b. 升温回流3天，c. 冷却至室温，倒入冰水中，过滤，经重结晶处理，制得3a-羟基-2(5-(4-吗 啡啉基)-16(5-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮；3) 醚化反应a. 将3a-羟基-2p-(4-吗啡啉基H6p-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮溶于二 氯甲垸中，加入对甲苯磺酸和2,3-二氢-4H-吡喃，回流48小时，b. 冷却至室温，用碳酸钠碱化，水洗至中性，c. 减压浓缩至近干，加入甲醇，冷却，d. 过滤，干燥，制得3a-羟基-2(3-(4-吗啡啉基)-16卩-(l-四氢吡咯基)-5oc-雄甾 烷-17-酮3-0-四氢吡喃-2-醚；4) 还原反应a.将3a-羟基-2P-(4-吗啡啉基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮3-0-四氢吡喃-2-醚加到甲醇中，加入硼氢化钾，室温搅拌反应，b. 将反应液冲入冰水中，c. 过滤，水洗，干燥，制得2(3-(4-吗啡啉基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾垸 -301,17(5-二醇3-0-四氢吡喃-2-醚；5) 乙酰化反应a. 将2p-(4-吗啡啉基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5cc-雄甾垸-3a，17(3-二醇3-0-四氢 吡喃-2-醚溶解于吡啶中，加入醋酸酐，室温放置，b. 将反应液倒入冰水中，析出结晶，c. 过滤，水洗，干燥，制得2(H4-吗啡啉基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷 -301，17^二醇17-醋酸酯3-0-四氢吡喃-2-醚；6) 水解反应a. 将2(H4-吗啡啉基)-16卩-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷陽3a,17P-二醇17-醋酸 酯3-0-四氢吡喃-2-醚溶解于丙酮中，于室温下加入稀硫酸，搅拌反应，b. 用碳酸氢钠中和，c. 倒入含碳酸钠的冰水中，d. 过滤，水洗，干燥，制得2(3-(4-吗啡啉基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷 -301,17卩-二醇17-醋酸酯；7) 季铵化反应a. 将2(3-(4-吗啡啉基)-l邻-(l-四氢吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17P-二醇17-醋酸 酯溶解于乙醚中，加入烯丙基溴，室温放置2天，b. 过滤，乙醚洗涤，干燥，制得1-[17^乙酰氧基-300-羟基-2(3-(4-吗啡啉基)-雄甾烷-l邻-基]-l-(2-丙烯基)吡咯溴化物。
全文摘要
本发明属药物化学合成领域，涉及化合物1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-吗啡啉基)-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯溴化物(罗库溴铵)的制备方法。本发明以2α，3α，16α，17α-双环氧-5α-雄甾烷-17β-醇醋酸酯为原料，经水解-吡咯化、吗啡啉化、醚化、还原、乙酰化、水解和季铵化反应7步反应制得罗库溴铵。本发明具有如下优点16α，17α-环氧-17β-乙酰氧基的水解在较低温度下进行，可避免环氧开环，使17α-(1-四氢吡咯基)-16-酮的形成被抑制；本合成路线避开了3位和17位两个羟基的选择性乙酰化，使反应后的分离明显简化。
文档编号C07J43/00GK101323636SQ20071004219
公开日2008年12月17日 申请日期2007年6月15日 优先权日2007年6月15日
发明者周志贵, 张沪跃 申请人:复旦大学