专利名称：制备罗库溴铵中间体化合物结晶物的方法
技术领域：
本发明涉及一种药物化学合成方法，具体涉及一种制备罗库溴铵中间体化合物结晶物的方法。
背景技术：
罗库溴铵(Rocuronium Bromide)，化学名1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-吗啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物，为非去极化甾醇类神经肌肉阻断剂，是一起效迅速、中时效的非去极化肌松药物。因起效迅速、体内无蓄积、不良反应小、恢复迅速、安全性高等特点被广泛用于临床外科手术，现已在肌松药物中成为大手术的首选药物。
化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)便是罗库溴铵合成的重要中间体，化合物(I)的结构式如下
美国专利US4894369中所描述的罗库溴铵制备其中有一种方法就是以化合物(I)为中间体，而中国专利CN1803826(申请号200610200055.2)《甾体类肌松药物及其同类化合物的制备方法》和CN101125878(申请号200710201922.9)《甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法》中所描述的罗库溴铵制备均以化合物(I)结晶物为原料。
US4894369中描述了化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)的一种制备方法。该方法的化学反应式如下所示 化学反应式1
以化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)为原料，在二氯甲烷中，加乙酰氯，于室温反应24小时；碳酸钠水溶液中和，二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸钠脱水，浓缩至干；得白色类泡沫状的化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)，重量收率为77.8％。
上述的制备方法虽能得到化合物(I)，但存在较为严重的缺陷，只能得类泡沫状的化合物(I)，得不到较纯的结晶性化合物(I)，收率较低。以类泡沫状的化合物(I)为中间体来制备罗库溴铵就需要通过柱层析纯化，溶液倍量大，操作烦杂，工时长，收率低，成本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备罗库溴铵中间体化合物结晶物的方法，它可以制得高纯度的结晶性的化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)。
为解决上述技术问题，本发明制备罗库溴铵中间体化合物(I)结晶物的方法的技术解决方案为 以化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇为原料，经酰化反应，再精制得高纯度的结晶性粉末的化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯；化学反应式如下 化学反应式2
所述的酰化反应过程为将化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇加入二氯甲烷中，加醋酐，反应5～7小时；碱性溶液中和，二氯甲烷提取，水洗，脱水，浓缩。
所述的酰化反应包括如下步骤将化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇加入二氯甲烷中，搅拌，冷却，加入醋酐，于10～25℃进行酰化反应5～7小时；倒入冰水中，加入二氯甲烷，搅拌，冷却，用氨水或碳酸钠溶液中和，分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，水洗，分层，有机层用无水硫酸钠脱水；过滤，滤液浓缩。
所述的精制过程为用卤代烷与烷烃结晶，制得淡黄色结晶性粉末的化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯。
所述的精制过程包括如下步骤加卤代烷溶解，分次加烷烃，浓缩至大量结晶析出，冷却，过滤，得湿品；干燥。
所述卤代烷为二氯甲烷、三氯甲烷。
所述烷烃为正己烷、正庚烷、石油醚。
本发明可以达到的技术效果是 本发明以化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)为原料，经酰化反应，用酸酐，反应时间缩短；精制过程用卤代烷与烷烃结晶，能够制得高纯度的淡黄色结晶性粉末化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)。
本发明使化合物(II)到化合物(I)结晶物的重量收率从US4894369的77.8％提高到112％以上；化合物(I)HPLC纯度为99％以上，且制得高纯度的淡黄色结晶性粉末的化合物。高纯度的化合物(I)为合成高质量的罗库溴铵创造了条件。
本发明制备化合物(I)结晶物的方法方便有效，并且能够提高产品质量和收率。
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步详细的说明
具体实施例方式 本发明制备罗库溴铵中间体化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯结晶物的方法，通过如下所示的化学反应式2进行制备。
化学反应式2
本发明制备化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)结晶物的方法包括下述步骤 (1)酰化反应将化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)加入二氯甲烷中，加醋酐，于10～25℃进行酰化反应5～7小时；氨水或碳酸钠溶液中和，二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸钠脱水，浓缩至近干； (2)精制用卤代烷与烷烃结晶，制得淡黄色结晶性粉末的化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)，HPLC纯度为99％以上。
卤代烷为二氯甲烷、三氯甲烷等。
烷烃为正己烷、正庚烷、石油醚等。
化合物(II)到化合物(I)结晶物的重量收率为112％以上。
本发明以化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)为原料，在二氯甲烷中，改用醋酐酰化，反应时间缩短，杂质较小；用卤代烷与烷烃结晶，能够得到高纯度的淡黄色结晶性粉末的化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)，HPLC纯度为99％以上。
实施例1 制备化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯结晶物 在反应瓶中，加入二氯甲烷120ml、化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)30g，搅拌，冷却至12℃，加入醋酐60ml，于15～20℃反应6小时；倒入冰水中，加入二氯甲烷180ml，搅拌，冷却至5℃以下，用氨水中和，分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，水洗，分层，有机层用无水硫酸钠脱水；过滤，滤液浓缩至近干； 加二氯甲烷90ml溶解，加正己烷150ml，浓缩至适量，加正己烷150ml，浓缩至大量结晶析出，冷却，过滤，得湿品；干燥，得淡黄色结晶性粉末的化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)34.1g；mp138～140℃，[α]D20＝+12.7°(10mg/ml CHCl3)，HPLC纯度为99.3％。
实施例2 制备化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)结晶物 在反应瓶中，加入二氯甲烷120ml、化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)30g，搅拌，冷却至8℃，加入醋酐60ml，于10～15℃反应7小时；倒入冰水中，加入二氯甲烷180ml，搅拌，冷却至5℃以下，用碳酸钠溶液中和，分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，水洗，分层，有机层用无水硫酸钠脱水；过滤，滤液浓缩至近干； 加三氯甲烷90ml溶解，加正庚烷150ml，浓缩至适量，加正庚烷150ml，浓缩至大量结晶析出，冷却，过滤，得湿品；干燥，得淡黄色结晶性粉末的化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)33.8g；mp138～140℃，[α]D20＝+12.9°(10mg/ml CHCl3)，HPLC纯度为99.2％。
实施例3 制备化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)结晶物 在反应瓶中，加入二氯甲烷120ml、化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)30g，搅拌，冷却至15℃，加入醋酐60ml，于20～25℃反应5小时；倒入冰水中，加入二氯甲烷180ml，搅拌，冷却至5℃以下，用氨水中和，分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，水洗，分层，有机层用无水硫酸钠脱水；过滤，滤液浓缩至约100ml； 加石油醚150ml，浓缩至适量，加石油醚150ml，浓缩至大量结晶析出，冷却，过滤，得湿品；干燥，得淡黄色结晶性粉末的化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)33.7g；mp138～140℃，[α]D20＝+13.0°(10mg/ml CHCl3)，HPLC纯度为99.4％。
权利要求
1.一种制备罗库溴铵中间体化合物结晶物的方法，其特征在于以化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇为原料，经酰化反应，再精制得高纯度的结晶性粉末的化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯；化学反应式如下
2.根据权利要求1所述的制备罗库溴铵中间体化合物结晶物的方法，其特征在于所述的酰化反应过程为将化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇加入二氯甲烷中，加醋酐，反应5～7小时；碱性溶液中和，二氯甲烷提取，水洗，脱水，浓缩。
3.根据权利要求1或2所述的制备罗库溴铵中间体化合物结晶物的方法，其特征在于所述的精制过程为用卤代烷与烷烃结晶，制得淡黄色结晶性粉末的化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯。
4.根据权利要求1所述的制备罗库溴铵中间体化合物结晶物的方法，其特征在于所述的酰化反应包括如下步骤将化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇加入二氯甲烷中，搅拌，冷却，加入醋酐，于10～25℃进行酰化反应5～7小时；倒入冰水中，加入二氯甲烷，搅拌，冷却，用氨水或碳酸钠溶液中和，分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，水洗，分层，有机层用无水硫酸钠脱水；过滤，滤液浓缩。
5.根据权利要求1或4所述的制备罗库溴铵中间体化合物结晶物的方法，其特征在于所述的精制过程包括如下步骤加卤代烷溶解，分次加烷烃，浓缩至大量结晶析出，冷却，过滤，得湿品；干燥。
6.根据权利要求3所述的制备罗库溴铵中间体化合物结晶物的方法，其特征在于所述卤代烷为二氯甲烷、三氯甲烷。
7.根据权利要求3所述的制备罗库溴铵中间体化合物结晶物的方法，其特征在于所述烷烃为正己烷、正庚烷、石油醚。
8.根据权利要求5所述的制备罗库溴铵中间体化合物结晶物的方法，其特征在于所述卤代烷为二氯甲烷、三氯甲烷。
9.根据权利要求5所述的制备罗库溴铵中间体化合物结晶物的方法，其特征在于所述烷烃为正己烷、正庚烷、石油醚。
全文摘要
本发明公开了一种制备罗库溴铵中间体化合物结晶物的方法，以化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇为原料，经酰化反应，再精制得高纯度的结晶性粉末的化合物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯。本发明能够制得高纯度的淡黄色结晶性粉末化合物，为合成高质量的罗库溴铵创造了条件。
文档编号C07J43/00GK101824066SQ20101014562
公开日2010年9月8日 申请日期2010年4月8日 优先权日2010年4月8日
发明者方伟明 申请人:浙江仙琚制药股份有限公司