专利名称：4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧萄-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉
衍生物的制备方法。
背景技术：
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类在正常细胞生长中起重要作用的酶，它能够催化磷酸基团从 ATP转移到蛋白底物的残基上。许多表皮生长因子受体(EGFR)蛋白都具有蛋白酪氨酸激酶的 作用，而且这些受体和生长因子的相互作用也是正常调节细胞生长所必需的。然而EGFR的 过度表达，通过其自身酪氨酸激酶的作用，会引起细胞的过度增殖，最终导致肿瘤的生成。
基于失调的受体激酶在癌症病理中所起的重要作用，特异性的PTK抑制剂作为潜在的抗 癌治疗剂的开发是目前抗癌剂的研究热点，其中喹唑啉衍生物作为PTK抑制剂用于癌症治疗 的研究引起了人们的广泛关注。
WO 96/30347 (中国专利CN 96102992)、 WO 96/33980涉及一些4-(取代苯胺基)-喹唑啉 衍生物、其前药和其药学上可接受的盐，以及它们在治疗细胞过度增生导致的疾病中的应用。
WO 99/06378、 WO 2000/31048和WO 2000/06555(中国专利CN 99808949)也涉及某些取 代的喹唑啉的衍生物具有不可逆的PTK抑制剂活性。
传统的喹唑啉衍生物在治疗细胞过度增生导致的疾病中，需要一个很大的剂量才能达到 有效的治疗，这往往会加剧其产生的痢疾和皮疹等副作用。为此需要进行进一步研究去寻找 有效且低毒副作用的药物。
PCT/CN2006/002786公开了一类新型的4-(取代苯胺基)-6-(取代胺基)-喹唑啉衍生物，以 及其作为PTK抑制剂的应用。实验证明这类新型的化合物对人表皮样鳞癌细胞A431、人乳 腺癌细胞BT-474有较好的抑制生长的作用，对移植于裸鼠的人体表皮癌细胞A431的抑制作 用明显。
4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉衍生物特别是A^4-[3-氯-4-(3-氟-苄 氧萄-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺作为药物研究很有前途，由此可见对其进行合成工艺研 究具有实用价值。WO 2006/071017涉及了 4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉衍生物的制 备，以A44-[3-氯-4-(3-氟-节氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺(化合物Ia)的制备为例 该方法采用4-氯-6-硝基喹唑啉和3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺(化合物n)为原料，在异丙醇 里通过亲核取代反应得到iV-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯萄-6-硝基-喹唑啉-4-胺，经催化氢化还原 得到#-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺，再经丙烯酸酰化得到所述的化合物I a。<formula>formula see original document page 5</formula>该方法涉及的酰化反应需要价格比较昂贵的縮和剂，且需要较长时间才完成反应，收率 也不高。此外，该法将收率不高的酰化反应置于整条路线的末端，对路线整体收率不利，且
酰化反应之前的亲核取代反应涉及的原料3-氯-4-(3-氟-节氧萄-苯胺(化合物n)的价格比较
昂贵，导致生产成本比较高。为此，需要对其进行进一步改进，以期找到一种生产成本较低、 操作更为简便、适合工业化生产的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术合成4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧萄-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉衍生物的方法存在的缺陷，提供一种操作更为简便、成本较低、适合工业化 生产的方法。
本发明提供一种制备4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉衍生物的方法
包括化合物n和通式in所示的化合物在质子极性溶剂里发生的亲核取代反应，
III
其中&为CM垸基、d-4烯基、CM炔基、芳基或者d-3垸基取代芳基，优选为Cm稀 基、芳基或者Cw垸基取代芳基如苯基、对甲苯基；R2为氢或者Cw烷氧基，优选为氢或者 甲氧基；X为羰基、亚磺酰基或者磺酰基，优选为羰基或者磺酰基；Y为卤素如氟、氯、溴 或者碘，优选为氯或者溴。
本发明涉及的通式m所示的化合物可以通过步骤a、 b、 c、 d和e制备 a.烷化试剂R3Z与化合物Vffl反应得到化合物W
b.还原化合物vn得到化合物vi
酰化化合物vr得到化合物v
H2N
d.化合物V在碱性条件下脱除R3基团得到化合物IV
:.化合物iv经卤素取代反应制得所述化合物ni
其中Ri、 R2 、 X、 Y的定义同前所述；R3为烷氧酰甲基，如叔丁氧酰甲基、苄氧酰甲 基、2-联苯基-2-丙氧酰甲基，优选为叔丁氧酰甲基。
所述步骤a涉及的烷化反应溶剂为非质子极性溶剂，如DMF，反应温度为0'C到所用溶 剂的沸点；所述步骤c涉及的酰化反应的反应溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或者混 合溶剂，反应温度为O'C到所用溶剂的沸点；其中步骤d涉及的碱可以是有机胺如三乙胺， 无机碱如碱金属的碳酸盐、氢化物或者氢氧化物；步骤e涉及的卤素取代反应试剂为能提供 卤素负离子的试剂如酰卤、氢卤酸、含磷卤化物或含硫卤化物，反应温度为0 5(TC。其中 所述步骤c和步骤d可以以单罐合成方式进行。
本发明提供一种优选化合物的制备方法，其中Ri为对甲苯基，R2为氢，X为磺酰基，即 1{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-对甲基苯磺酰胺的制备以6-硝基-3乐喹唑 啉-4-酮为原料在非质子极性溶剂里如DMF中，经2-氯乙酸叔丁酯处理得到3-叔丁氧酰甲基 -6-硝基-3#-喹唑啉-4-酮；其硝基经本领域常用的还原方法还原，如经铁粉/盐酸处理得到3-叔丁氧酰甲基-6-氨基-3//-喹唑啉-4-酮；随后经对甲苯磺酰氯或者对甲苯磺酸酰化，其酰化试 剂优选为对甲苯磺酰氯，该反应结束后可以不分离其酰化产物，直接将其溶解于乙醇等常用 溶剂，经碱处理脱除叔丁氧酰甲基得到#-(3//-喹唑啉-4-酮-6-基)-对甲苯磺酰胺；然后在惰性 气体保护下，与卤素取代试剂如乙二酰氯发生反应得到iV-(4-氯-喹唑啉-6-基)-对甲苯磺酰胺， 最后与3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺在质子极性溶剂里发生亲核取代反应得到所述的iV-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-对甲基苯磺酰胺。
本发明还提供另一种优选化合物的制备方法，其中R4为乙烯基，R2为氢或者甲氧基，X 为羰基，即AM4-[3-氯-4-(3-氟-节氧萄-苯胺基]-喹唑啉-6-基P丙烯酰胺或者JV-H-[3-氯-4-(3-氟-节氧萄-苯胺萄-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制备，它们可以按照上述制备iV-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-对甲基苯磺酰胺的方法所示的反应条件进行制备， 即分别以6-硝基-3iZ-喹唑啉-4-酮或者6-硝基-7-硝基-3乐喹唑啉-4-酮为原料，经叔丁氧酰甲基 保护、酰化、脱保护、卤素取代、最后与3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺反应得到目标化合物，其 中所述酰化反应试剂采用丙烯酸、丙烯酰氯或者3-氯丙酰氯，优选为丙烯酰氯。
以本发明提供的iV-(4-[3-氯-4-(3-氟-节氧基)-苯胺萄-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺(化合物I a)
的制备方法为例，说明本发明的有益效果。
现有技术涉及的方法将收率不高的酰化反应置于整条路线的末端，不利于整体收率，且
酰化反应之前的亲核取代反应涉及的原料3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺(化合物n)的价格比较
昂贵，导致生产成本比较高。本发明提供的AM4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜 丙烯酰胺的制备方法，采取在引入4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基前进行酰化反应，即将收率 较低的酰化反应提前进行，这样有利于整条路线的收率。而且本法将成本较高的4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基的引入置于路线的最后，降低了生产成本，使其适合工业化生产。
作为本发明的一种优选的实施方式，本发明采用廉价易得的丙烯酰氯作为酰化试剂，该 方法相对于现有技术，避免使用价格昂贵的CKlH-苯三唑-l-基)-iV,WW',Ar-四甲基脲四氟硼酸 盐作为縮和剂，在较为温和的条件(如室温)反应2 3h就可完成酰化反应，然后可以不分 离酰化产物，将其直接溶于乙醇等常见溶剂，在碱性条件下(如氢氧化钠等存在下)脱除叔 丁氧酰甲基这一保护基。该法相对现有技术提供的方法，反应条件温和快速，以一锅烩的方 式完成了两步反应，收率62%。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而 不用于限制本发明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件操作。其 中，DMF指N,N-二甲基甲酰胺；TLC指薄层层析；THF指四氢呋喃。
具体实施例方式
实施例1
3-叔丁氧酰甲基-6-硝基-3//-喹唑啉-4-酮
将6-硝基-3//-喹唑啉-4-酮1.91g溶于60 mL DMF中，冰水浴冷却，缓慢加NaH 480mg， 继续搅拌30min。加2-氯乙酸叔丁酯，继续搅拌2h。将反应液缓慢加到乙酸乙酯和水的混合 溶剂中，静置、分层。水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水Na2S04干燥。减压浓縮 至干，乙酸乙酯重结晶得3-叔丁氧酰甲基-6-硝基-3界喹唑啉-4-酮2.31g，收率75.7%。 MS: 306 (M+l)。
实施例2
3-叔丁氧酰甲基-6-氨基-3//-喹唑啉-4-酮
将上步所得的3-叔丁氧酰甲基-6-硝基-3F-喹唑啉-4-酮l.Og溶于20mL水和30mL乙醇 的混合溶液中，室温搅拌下加铁粉1.5g，然后缓慢滴加2mL浓盐酸。室温下继续搅拌2h。抽 滤，滤液减压浓縮至干，加乙酸乙酯溶解，用饱和Na2C03溶液洗涤3次，无水Na2S04干燥。 减压浓縮至干，乙酸乙酯中重结晶得3-叔丁氧酰甲基-6-氨基-3//-喹唑啉-4-酮700mg，收率
77.6%。 MS: 276 (M+l)。
实施例3
丛(3//-喹唑啉-4-酮-6-基)-丙烯酰胺
将上步所得的3-叔丁氧酰甲基-6-氨基-3//-喹唑啉-4-酮310mg溶于15mLTHF中，冰水浴 冷却，力t] 0.2mL三乙胺，继续搅拌20min。然后加110u L丙烯酰氯，室温下继续搅拌4h。 抽滤、水洗，干燥得粗品350mg，将其溶于70mL乙醇中，力B4mL三乙胺，室温搅拌24h。 减压浓縮至干，乙醇重结晶得#-(3//-喹唑啉-4-酮-6-基)-丙烯酰胺150mg， 62.0%。 MS: 216 (M+l)。
实施例4
iV-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺
将上步所得的^-(3//-喹唑啉-4-酮-6-基)-丙烯酰胺1.50§溶于60mL 二氯甲垸中，通氩气 保护，冰水浴冷却，力Q1.50mLDMF ，缓慢加3mL乙二酰氯。滴加完毕后，缓慢升温到25 'C，保温至液体澄清。TLC确定反应终点，将反应液缓慢加到搅动的冰水中，静置、分层。 有机层用饱和NaHC03溶液洗至弱酸性，继续用饱和NaCl溶液洗，无水Na2S04干燥。抽滤， 滤液减压浓縮到干得iV-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺L40g，收率85.9%。 MS: 234 (M+l)。
实施例5
iV-(4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺
将上步所得的iV-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺150mg及3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺HOmg 溶于25mL异丙醇中，回流搅拌2h，有大量黄色固体析出。抽滤，滤饼依次用异丙醇、乙酸 乙酯和二氯甲烷洗。真空干燥得iV-(4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺]-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺 220mg，收率81.5%。 MS: 449 (M+l)。
iH-NMR(DMS0-d6, 400MHz): S10.49(1H, s), 9.81(1H, s), 8.76(1H, s), 8.50(1H, s), 7.96(1H, d),7.87-7.84(lH, d), 7.77-7.75(lH, d), 7.70-7.68(lH, d), 7.67-7.43(lH,m), 7.33-7,17(3H,m), 6.54-6.47(lH, m), 6.34-6.30(lH，d), 5.84-5.81(lH, d)， 5.24(2H， s).
实施例6
3-叔丁氧酰甲基-6-硝基-7-甲氧基-3//-喹唑啉-4-酮
将6-硝基-7-甲氧基-3if-喹唑啉-4-酮2.21 g溶于60 mL DMF中，冰水浴冷却，缓慢加NaH 480mg，继续搅拌30min。加2-氯乙酸叔丁酯，继续搅拌2h。将反应液缓慢加到乙酸乙酯和
水的混合溶剂中，静置、分层。水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水Na2S04干燥。 减压浓縮至干，乙酸乙酯重结晶得3-叔丁氧酰甲基-6-硝基-7-甲氧基-37/-喹唑啉-4-酮2.54g, 收率75.8%。 MS: 336 (M+l)。
实施例7
3-叔丁氧酰甲基-6-氨基-7-甲氧基-喹唑啉-4-酮
将上步所得的3-叔丁氧酰甲基-6-硝基-7-甲氧基-3ff-喹唑啉-4-酮l.lg溶于20mL水和 30mL乙醇的混合溶液中，室温搅拌下加铁粉1.5g，然后缓慢滴加2mL浓盐酸。室温下继续 搅拌2h。抽滤，滤液减压浓縮至干，加乙酸乙酯溶解，用饱和Na2C03溶液洗涤3次，无水 Na2S04干燥。减压浓縮至干，乙酸乙酯中重结晶得3-叔丁氧酰甲基-6-氨基-7-甲氧基-喹唑啉 -4-酮80011^,收率80.0%。 MS: 306 (M+l)。
实施例8
A47-甲氧基-3界喹唑啉-4-酮-6-基)-丙烯酰胺
将上步所得的3-叔丁氧酰甲基-6-氨基-7-甲氧基-喹唑啉-4-酮340mg溶于15mLTHF中， 冰水浴冷却，力n0.2mL三乙胺，继续搅拌20min。然后加120 y L 3-氯-丙酰氯，室温下继续 搅拌4h。抽滤、水洗，干燥得粗品360mg，将其溶于70mL乙醇中，加5.5mL三乙胺，室温 搅拌24h。减压浓縮至干，乙醇重结晶得iV-(7-甲氧基-3if-喹唑啉-4-酮-6-基)-丙烯酰胺160mg， 59.3%。 MS: 246 (M+l)。
实施例9
iV-(4-氯-7-甲氧基-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺
将上步所得的^-(7-甲氧基-3//-喹唑啉-4-酮-6-基)-丙烯酰胺1.71g溶于60mL 二氯甲烷 中，通氩气保护，冰水浴冷却，力ni.50mLDMF ，缓慢加3mL乙二酰氯。滴加完毕后，缓 慢升温到25。C，保温至液体澄清。TLC确定反应终点，将反应液缓慢加到搅动的冰水中，静 置、分层。有机层用饱和NaHC03溶液洗至弱酸性，继续用饱和NaCl溶液洗，无水Na2S04 干燥。抽滤，滤液减压浓縮到干得AH4-氯-7-甲氧基-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺1.58g，收率86.0%。 MS: 265 (M+l)。
实施例10
^-{4_[3_氯_4_(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺 将上步所得的AK4-氯-7-甲氧基-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺160mg及3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺170mg溶于25mL异丙醇中，回流搅拌2h，有大量黄色固体析出。抽滤，滤饼依次用异 丙醇、乙酸乙酯和二氯甲垸洗。真空干燥得AM4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺]-7-甲氧基-喹唑 啉-6-基}-丙烯酰胺230mg，收率79.8%。 MS: 480 (M+l)。
'H-NMR(画S0-d6, 400MHz): 511.49(1H, s), 10.64(1H, s), 8.64(1H, d), 8.46(1H， s), 7.51(1H, d),7.40-7.34(5H， m), 7.26(1H, d)， 7.06-7.04(lH, d), 7.03-7.01(lH, m), 6.92-6.89(lH,m), 6.56-6.50(lH, m), 5.92-5.89(lH,m)， 4.98(2H, s), 3.57(3H, s).
实施例11
^-(3//-喹唑啉-4-酮-6-基)-对甲苯磺酰胺
将实施例2所得的3-叔丁氧酰甲基-6-氨基-3//-喹唑啉-4-酮310mg溶于15mLTHF中，冰 水浴冷却，力n0.2mL三乙胺，继续搅拌20min。然后加对甲苯磺酰氯250mg，室温下继续搅 拌4h。抽滤、水洗，干燥得粗品360mg，将其溶于70mL乙醇中，力n5.5mL三乙胺，室温搅 拌24h。减压浓縮至干，乙醇重结晶得,(3//-喹唑啉-4-酮-6-基)-对甲苯磺酰胺2201^， 63.4%。 MS: 316 (M+l)。
实施例12
AK4-氯-喹唑啉-6-基)-对甲苯磺酰胺
将上步所得的AK3乐喹唑啉-4-酮-6-基)-对甲苯磺酰胺2.20g溶于60mL 二氯甲烷中，通 氩气保护，冰水浴冷却，力卩1.50mLDMF ，缓慢加3mL乙二酰氯。滴加完毕后，缓慢升温 到25。C，保温至液体澄清。TLC确定反应终点，将反应液缓慢加到搅动的冰水中，静置、分 层。有机层用饱和NaHCCV溶液洗至弱酸性，继续用饱和NaCl溶液洗，无水Na2S04干燥。 抽滤，滤液减压浓縮到干得iV-(4-氯-喹唑啉-6-基)-对甲苯磺酰胺1.98g，收率85.0%。 MS: 335 (M+l)。
实施例13
]\44-[3-氯-4-(3-氟-节氧基)-苯胺蜀-喹唑啉-6-基}-对甲基苯磺酰胺
将上步所得的iV-(4-氯-喹唑啉-6-基)-对甲苯磺酰胺200mg及3-氯-4(-3-氟-苄氧基)-苯胺
170mg溶于25mL异丙醇中，回流搅拌2h，有大量黄色固体析出。抽滤，滤饼依次用异丙醇、 乙酸乙酯和二氯甲垸洗。真空干燥得AM4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜对甲 基苯磺酰胺280mg，收率85.0%。 MS: 550 (M+l)。
iH-NMR(DMS0-d6, 400MHz): S11.49(1H, s), 10.64(1H, s), 8.94(1H, d)， 8.54(1H, s), 8.33(1H, s) 7.74-7.71(lH, dd),7.62-7.59(2H， dd)，7.53-7.51(lH, d)，7.38-7.36(lH， d), 7.28-7.20(2H, m), 7.15-7.12(2H,m)， 7.06-7.04(lH, dd), 6.92-6.89(lH,d)， 6.37-6.5034(lH, d), 5.01(3H,s), 2.42(3H, s).
权利要求
1.一种制备通式I所示的化合物的方法，包括化合物II和通式III所示的化合物在质子极性溶剂条件下发生亲核取代反应，其中R1为C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、芳基或者C1-3烷基取代芳基；R2为氢或者C1-3烷氧基；X为羰基、亚磺酰基或者磺酰基；Y为卤素。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其中Ri为d-4烯基、芳基或者Cw垸基取代芳基；X 为羰基或者磺酰基。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其中通式m所示的化合物通过步骤a、 b、 c、 d和e诺U 备a.烷化试剂R3Z与化合物VI反应得到化合物Vnb.还原化合物vn得到化合物vio oc.酰化化合物VI得到化合物Vd.化合物V在碱性条件下脱除R3基团得到化合物IV e.化合物iv经卤素取代反应制得到通式m所示的化合物R^Ul 一IV III ;其中R^ R2 、 X、 Y的定义同权利要求l; R3为烷氧酰甲基；Z为卤素。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其中&为CM烯基、芳基或者Cw烷基取代芳基；X为羰基或者磺酰基。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其中R!为对甲苯基，R2为氢，X为磺酰基；所述步骤 c中的酰化反应试剂为对甲苯磺酰氯或者对甲苯磺酸。
6. 根据权利要求4所述的制备方法，其中&为乙烯基，R2为氢或者甲氧基，X为羰基；其 中所述步骤c中的酰化试剂为丙烯酰氯、3-氯丙酰氯或者丙烯酸。
7. 根据权利要求3、 4、 5或6所述的制备方法，其中所述步骤c和所述步骤d以单罐合成方 式进行。
8. 根据权利要求3、 4、 5或6所述的制备方法，其中R3为叔丁氧酰甲基，所述步骤a中的 烷化反应试剂R3Z为2-氯乙酸叔丁酯，反应溶剂为质子极性溶剂，反应温度为0'C到所用 溶剂的沸点。
9. 根据权利要求3、 4、 5或6所述的制备方法，其中所述步骤c的反应溶剂为二氯甲烷、氯 仿、四氢呋喃或者混合溶剂，反应温度为O'C到所用溶剂的沸点。
10. 根据权利要求3、 4、 5或6所述的制备方法，其中所述步骤d中的碱为有机胺、碱金属的 碳酸盐、碱金属的氢化物或者碱金属的氢氧化物。
11. 根据权利要求3、 4、 5或6所述的制备方法，其中所述步骤e的反应试剂为酰卤、氢卤酸、 含磷卤化物或含硫卤化物，反应温度为0 50'C。
全文摘要
本发明涉及4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉衍生物(化学式I)的制备方法，包括3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺(化合物II)和通式III所示的化合物在质子极性溶剂里发生亲核取代反应。本发明提供的方法生产成本低，适合工业化生产。
文档编号C07D239/94GK101357905SQ20071009399
公开日2009年2月4日 申请日期2007年8月1日 优先权日2007年8月1日
发明者勇 姜, 郭建辉 申请人:上海艾力斯医药科技有限公司