专利名称：一种2-羟基苯并咪唑的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及一种2-羟基苯并咪唑的化学合成方法。
背景技术：
2-羟基苯并咪唑是重要的医药中间体和有机颜料中间体，在工业 上具有广泛应用，如用于咪唑斯汀的关4建中间体2 -氯苯并咪唑的合 成等。
在本发明给出之前，现有技术中2-羟基苯并咪唑的制备方法是以 高沸点的溶剂，如正戊醇、DMF、乙二醇等将邻苯二氨与尿素混合， 通过长时间的高温加热回流制得所述的2-羟基苯并咪唑，收率中等。 由于高温长时间的操作，该法有潜在的危险性，且收率中等；如 CN1944416、 Przemysl Chemiczny[2004, 83(8), 379画382]等。也有以邻 氨基苯曱酸乙酯和羟胺为原料，并在苯磺酰氯和氬氧化钠等的作用下 得到2-羟基苯并咪唑的报道，但此法步骤较长，收率较低，对环境污 染比较大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺合理、生产安全可靠、 成本低、三废少的2-羟基苯并咪唑的化学合成方法。
本发明采用的技术方案如下
一种如式(I)所示的2-羟基苯并咪唑的化学合成方法，是以邻 苯二胺和双(三氯曱基)碳酸酯为原料，在有机碱的作用下，在有机 溶剂中于-io ~ 80。C反应1 ~ 13h后，反应液进行后处理，得到所述的 2-羟基苯并咪唑；
所述的有机碱为下列之一①吡啶；②三乙胺；③3 -曱基吡啶； N-曱基吡咯；⑤N-曱基四氢吡咯；⑥N-曱基吗啉。
所述邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、有机碱的投料物质的量 之t匕为1: 0.34 — 0.8: 0.05 — 3。
所述的有机溶剂为下列之一①氯苯；②苯；③曱苯；④二曱苯； ⑤四氢呋喃； 2-曱基四氢呋喃；⑦二氯曱烷；⑧三氯曱烷；⑨四 氯化碳； 1，2-二氯乙烷。
所述有机溶剂的体积用量为邻苯二胺质量的6 ~ 50倍(ml/g )。
其反应方禾呈式为
3f^VNH2 9 有机溶剂 ^r^N\
1 JL+ C13C、人^CCl3 -^ 3 、》OH
进一步，所述有机碱优选吡啶或三乙胺。
所述邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、有机碱的投料物质的量
之t匕4尤选1: 0.34 ~ 0.6: 1.2 ~ 2.2。
N H
所述的有机溶剂优选下列之一二氯甲烷、三氯曱烷、2-曱基 四氢呋喃、1,2-二氯乙烷。
所述有机溶剂的体积用量优选为邻苯二胺质量的16~25倍，更 优选20倍(ml/g)。
所述的反应优选在-5 ~ 30。C下反应3 ~ 6h。
具体的，所述的方法可按照以下步骤进行将邻苯二胺和有机碱 溶于有机溶剂中，-10~80°〇下搅拌并滴加双(三氯曱基)碳酸酯， 滴加完毕继续搅拌l~13h,反应完毕后冷却过滤，滤饼用有机溶剂 及水洗涤、干燥后即为所述的2-羟基苯并咪唑。
进一步推荐所述的方法按照以下步骤进行将邻苯二胺和有机碱 溶于有机溶剂中，-5~30°(:下搅拌并滴加双(三氯甲基)碳酸酯，滴 加完毕继续搅拌3 6h,反应完毕后冷却过滤，滤饼用有机溶剂及水 洗涤、干燥后即为所述的2-羟基苯并咪唑；所述有机碱为吡啶或三乙 胺，所述有机溶剂为二氯曱烷、三氯曱烷、2-曱基四氢呋喃或1,2 -二氯乙烷，所述邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、有机碱的投料 物质的量之比为1: 0.34-0.6: 1.2-2.2,所述有机溶剂的体积用量 为邻苯二胺的质量的16~25倍(ml/g)。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在
(l)工艺条件合理，所用的原料廉价易得，操作简单安全；(2)反 应条件温和，生产成本低，三废少，具有较大的实施价值和社会经济 效益。
具体实施例方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范
围不限于此 实施例1
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、吡啶= 1:0.4:2.0,邻苯二胺的投料量为250mmol,双(三氯曱基)碳酸酯的 投料量为lOOmmol,吡啶的投料量为500mmol，有机溶剂为二氯曱 烷540ml,其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的500 ml三口烧瓶中， 依次加入27g邻苯二胺、400 ml 二氯曱烷和40ml吡，定，将混合液 温度控制在10°C 。向混合液中緩慢滴加溶有29.7g双(三氯曱基)碳 酸酯的140ml 二氯曱烷溶液，滴加完毕继续维持温度搅拌4h,过滤， 用100ml 二氯甲烷洗涤滤饼，再用120ml水洗，干燥，得到2-羟基 苯并咪唑30.5g(0.2275mol，理论值为0.25mol)，收率91.0%,纯度 98.9%。 实施例2
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、吡啶= 1:0.4:3.0,邻苯二胺的投料量为250mmol,双(三氯甲基)碳酸酯的 投料量为lOOmmol,吡啶的投料量为750mmol，有机溶剂为二氯曱 烷540ml,其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的500 ml三口烧瓶中， 依次加入27g邻苯二胺、400 ml 二氯曱烷和60ml吡咬，将混合液
温度控制在-5。C。向混合液中緩慢滴加溶有29.7g双(三氯曱基) 碳酸酯的140ml 二氯曱烷溶液，滴加完毕继续维持温度撹拌4h,过 滤，用100ml 二氯曱烷洗涤滤饼，再用120ml水洗，干燥，得到2-鞋基苯并咪唑29.4g，收率87.8%，纯度98.3%。 实施例3
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、吡啶= 1:0.4:2.0,邻苯二胺的投料量为250mmo1，双(三氯曱基)碳酸酯的 投料量为lOOmmol,吡啶的投料量为500mmo1，有机溶剂为二氯曱 烷432ml,其体积用量为邻苯二胺质量的16倍。
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的500 ml三口烧瓶中， 依次加入27g邻苯二胺、290 ml 二氯曱烷和40 ml吡啶，将混合液 温度控制在30°C 。向混合液中緩慢滴加溶有29.7g双(三氯曱基)碳 酸酯的142ml 二氯曱烷溶液，滴加完毕继续维持温度搅拌4h,过滤， 用100ml二氯甲烷洗涤滤饼，再用120ml水洗，干燥，得到2-羟基 苯并咪唑23.1g，收率68.9%，纯度92.1%。 实施例4
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、吡啶= 1:0.4:2.0，邻苯二胺的投料量为250mmo1,双(三氯甲基)碳酸酯的 投料量为lOOmmol，吡，定的投料量为50Ommo1,有机溶剂为曱苯 540ml,其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。反应温度为70。C。
操作步骤及其他反应条件同实施例1,得到2-羟基苯并咪唑 25.1g，收率74.9%,纯度98.2%。
投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、三乙胺= 1:0.4:2.0,邻苯二胺的投料量为250mmol,双(三氯曱基)碳酸酯的 投料量为lOOmmol,三乙胺的投料量为500mmol,有机溶剂为三氯 曱烷540ml,其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。操作步骤及其他反应条件同实施例1,得到2-羟基苯并咪唑 24.3g，收率72.5%,纯度97.8%。 实施例6投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、N-曱基吡 咯=1:0.4:2.0,邻苯二胺的投料量为250mmo1,双(三氯曱基)碳酸 酯的投料量为lOOmmol, N-曱基吡咯的投料量为500mmo1,有机溶 剂为2 -甲基四氢呋喃540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。 反应时间为8h。操作步骤及其他反应条件同实施例1,得到2-羟基苯并咪唑 26.2g,收率78.2%,纯度98.3%。 实施例7投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、N-曱基吡 咯=1:0.4:1.2，邻苯二胺的投料量为250mmo1,双(三氯曱基)碳酸 酯的投料量为lOOmmol， N-曱基吡咯的投料量为300mmo1，有机溶 剂为2-曱基四氢呋喃540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。 反应时间为12h。反应温度为30°C 。操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑
24.0g,收率71.6%,纯度96.6%。 实施例8投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、N-曱基吗 啉=1:0.4:0.05，邻苯二胺的投料量为250mmo1,双(三氯曱基)碳酸 酯的投料量为lOOmmol, N-曱基吗啉的投料量为12.5mmo1,有机溶 剂为2 -曱基四氢呋喃540ml,其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。 反应时间为12h。反应温度为30°C。操作步骤及其他反应条件同实施例i，得到2-羟基苯并咪唑18.9g,收率56.4%,纯度91.3%。 实施例9投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、N-曱基吗 啉=1:0.6:2.0,邻苯二胺的投料量为250mmo1，双(三氯曱基)碳酸 酯的投料量为150mmol, N-曱基吗啉的投料量为500mmo1,有机溶 剂为三氯甲烷675ml,其体积用量为邻苯二胺质量的25倍。操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑 22.1g,收率66.0%,纯度90.1%。 实施例10投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、N-甲基吗 啉=1:0.8:2.0,邻苯二胺的投料量为250mmo1，双(三氯曱基)碳酸 酯的投料量为200mmol, N-曱基吗啉的投料量为500mmo1,有机溶 剂为三氯曱烷540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。操作步骤及其他反应条件同实施例1,得到2-羟基苯并咪唑20.5g,收率61.2%,纯度90.5%。 实施例11投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、三乙胺= 1:0.4:2.0,邻苯二胺的投料量为250mmo1，双(三氯曱基)碳酸酯的 投料量为lOOmmol，三乙胺的投料量为500mmo1,有机溶剂为三氯 曱烷540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。反应时间为lh。操作步骤及其他反应条件同实施例1,得到2-羟基苯并咪唑 16.5g,收率49.2%,纯度87.6%。 实施例12投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、三乙胺= 1:0.4:2.0,邻苯二胺的投料量为250mmo1，双(三氯曱基)碳酸酯的 投料量为lOOmmol，三乙胺的投料量为500mmo1,有机溶剂为2 -曱 基四氢呋喃540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。操作步骤及其他反应条件同实施例l,得到2-羟基苯并咪唑27.5g,收率82.1%,纯度98.3%。 实施例13投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、三乙胺= 1:0.4:2.0，邻苯二胺的投料量为250mmo1,双(三氯曱基)碳酸酯的 投料量为lOOmmol,三乙胺的投料量为500mmo1,有机溶剂为曱苯 675ml,其体积用量为邻苯二胺质量的32倍。反应时间8h。操作步骤及其他反应条件同实施例1,得到2-羟基苯并咪唑 25.5g,收率76.1%,纯度97.2%。 实施例14投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、三乙胺= 1:0.4:2.0,邻苯二胺的投料量为250mmol，双(三氯曱基)碳酸酯的 投料量为lOOmmol,三乙胺的投料量为500mmol,有机溶剂为二氯 曱烷540ml,其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。操作步骤及其他反应条件同实施例l,得到2-羟基苯并咪唑30.0g，收率89.6%，纯度98.2%。 实施例15投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、N-曱基吡 咯=1:0.4:2.0,邻苯二胺的投料量为250mmo1,双(三氯曱基)碳酸 酯的投料量为lOOmmol, N-甲基吡咯的投料量为500mmo1,有机溶 剂为曱苯540ml,其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。反应温度为 70°C。反应时间8h。操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑 25.6g,收率76.3%,纯度98.6%。 实施例16投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、吡啶= 1:0.4:2.0,邻苯二胺的投料量为250mmo1,双(三氯曱基)碳酸酯的 投料量为lOOmmol,吡啶的投料量为500mmo1，有机溶剂为二氯曱 烷540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。反应温度为-5。C。 反应时间8h。操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-轻基苯并咪唑
29.0g，收率86.7%,纯度98.3%。 实施例17投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、N-曱基吗 啉=1:0.4:2.0，邻苯二胺的投料量为25Ommo1，双(三氯曱基)石友酸 酯的投料量为lOOmmol， N-曱基吗啉的投料量为500mmo1,有机溶 剂为2 -曱基四氢呋喃540ml,其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。搡作步骤及其他反应条件同实施例1,得到2-羟基苯并咪唑24.3g,收率72.5%，纯度96.7%。 实施例18投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、N-甲基吗 啉=1:0.4:2.0，邻苯二胺的投料量为250mmo1，双(三氯甲基)碳酸 酯的投料量为lOOmmol， N-甲基吗啉的投料量为500mmo1,有机溶 剂为2 -曱基四氢呋喃162ml,其体积用量为邻苯二胺质量的6倍。 反应时间8h。反应温度-5 °C 。操作步骤及其他反应条件同实施例1,得到2-羟基苯并咪唑14.6g,收率43.6%,纯度91.3%。 实施例19投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、N-曱基吗 啉=1:0.4:2.0，邻苯二胺的投料量为250mmo1,双(三氯曱基)碳酸 酯的投料量为lOOmmol, N-甲基吗啉的投料量为500mmo1,有机溶 剂为曱苯540ml，其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。搡作步骤及其他反应条件同实施例1,得到2-羟基苯并咪唑23.9g，收率71.3%,纯度97.3%。 实施例20投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、N-甲基吗 啉=1:0.4:2.0,邻苯二胺的投料量为250mmo1，双(三氯曱基)碳酸 酯的投料量为lOOmmol， N-曱基吗啉的投料量为500mmo1，有机溶 剂为三氯曱烷540ml,其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。反应时 间8h。操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑 21.4g，收率63.9%，纯度97.8%。 实施例21投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯曱基)碳酸酯、N-曱基吗 啉=1:0.4:2.0,邻苯二胺的投料量为250mmo1,双(三氯曱基)碳酸 酯的投料量为lOOmmol, N-曱基吗啉的投料量为500mmo1,有机溶 剂为二氯曱烷1350ml，其体积用量为邻苯二胺质量的50倍。操作步骤及其他反应条件同实施例1,得到2-羟基苯并咪唑 18.6g,收率55.5%,纯度98.1%。 实施例22投料物质的量为邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、N-曱基吗 啉=1:0.4:2.0,邻苯二胺的投料量为250mmo1,双(三氯曱基)碳酸 酯的投料量为lOOmmol, N-曱基吗啉的投料量为500mmo1，有机溶 剂为二氯曱烷540ml,其体积用量为邻苯二胺质量的20倍。反应时 间8h。
操作步骤及其他反应条件同实施例1，得到2-羟基苯并咪唑26.5g,收率79.1%,纯度98.5%。
权利要求
1.一种如式(I)所示的2-羟基苯并咪唑的化学合成方法，其特征在于所述的方法如下以邻苯二胺和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在有机碱的作用下，在有机溶剂中于-10～80℃反应1～13h后，反应液进行后处理，得到所述的2-羟基苯并咪唑；所述的有机碱为下列之一①吡啶；②三乙胺；③3-甲基吡啶；④N-甲基吡咯；⑤N-甲基四氢吡咯；⑥N-甲基吗啉；所述邻苯二胺、双(三氯甲基)碳酸酯、有机碱的投料物质的量之比为1∶0.34～0.8∶0.05～3；
2. 如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于所述的有机溶剂 为下列之一①氯苯；②苯；③曱苯；④二甲苯；(D四氢呋喃； 2 -曱基四氢呋喃；⑦二氯曱烷；⑧三氯曱烷；⑨四氯化碳； 1,2-二氣乙坑o
3. 如权利要求2所述的化学合成方法，其特征在于所述有机溶剂的 体积用量为邻苯二胺质量的6 ~ 50倍(ml/g )。
4. 如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于所述有机碱为吡 啶或三乙胺。
5. 如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于所述邻苯二胺、 双(三氯曱基)碳酸酯、有机碱的投料物质的量之比为1: 0.34-0.6: 1.2-2.2。
6. 如权利要求2所述的化学合成方法，其特征在于所述的有机溶剂 为下列之一二氯曱烷、三氯甲烷、2-曱基四氢呋喃、1,2-二氯乙坑。
7. 如权利要求3所述的化学合成方法，其特征在于所述有机溶剂的 体积用量为邻苯二胺质量的16~25倍(ml/g)。
8. 如权利要求1 7之一所述的化学合成方法，其特征在于所述的反 应在-5 ~ 30。C下反应3 ~ 6h。
9. 如权利要求3所述的化学合成方法，其特征在于所述的方法按照 以下步骤进行将邻苯二胺和有机碱溶于有机溶剂中，-10 ~ 80°C下 搅拌并滴加双(三氯曱基)碳酸酯，滴加完毕继续搅拌l~13h，反 应完毕后冷却过滤，滤饼用有机溶剂及水洗涤、干燥后即为所述的 2-羟基苯并咪唑。
10. 如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于所述的方法按照 以下步骤进行将邻苯二胺和有机石咸溶于有机溶剂中，-5 ~ 30°C下搅 拌并滴加双(三氯曱基)碳酸酯，滴加完毕继续搅拌3 6h,反应完 毕后冷却过滤，滤饼用有机溶剂及水洗涤、干燥后即为所述的2-羟基 苯并咪唑；所述有机碱为吡啶或三乙胺，所述有机溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷、2-甲基四氢呋喃或1,2-二氯乙烷，所述邻苯二胺、双(三 氯甲基)碳酸酯、有机碱的投料物质的量之比为1: 0.34-0.6: 1.2~ 2.2,所述有机溶剂的体积用量为邻苯二胺的质量的16-25倍(ml/g )。
全文摘要
本发明涉及一种2-羟基苯并咪唑的化学合成方法，即以邻苯二胺和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在有机碱的作用下，在有机溶剂中于-10～80℃反应1～13h后，反应液进行后处理，得到所述的2-羟基苯并咪唑。本发明所述的2-羟基苯并咪唑的化学合成方法工艺条件合理，所用的原料廉价易得，操作简单安全；反应条件温和，生产成本低，三废少，具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07D235/26GK101209996SQ20071017268
公开日2008年7月2日 申请日期2007年12月21日 优先权日2007年12月21日
发明者吴华悦, 吴登泽, 苏为科, 黄小波 申请人:温州大学