由酸和胺制备3，4-二氢异喹啉的制作方法

专利名称：由酸和胺制备3，4-二氢异喹啉的制作方法
技术领域：
本发明 一般涉及用于制备吗啡喃(morphinans)的中间体的合成方法。更 具体地，本发明涉及二氢异喹啉和它们的类似物的合成。
背景技术：
二氢异喹啉是许多吗啡喃化合物的重要合成中间体，所述吗啡喃化合物 包括丁丙诺啡(burprenorphine)、可待因、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、 纳布啡、纳美芬、纳洛酮、纳曲酮、羟考酮和羟吗啡酮。通常，这些化合物 是镇痛药，由于它们作为阿片受体激动剂而在医药领域中广泛地用于疼痛緩 解。然而，纳美芬、纳洛酮和纳曲酮为阿片受体拮抗剂；且用于逆转由于阿 片受体激动剂的麻醉/呼吸抑制作用。
Rice (美国专利号4,521,601)公开了 3-曱氧基苯乙基胺与2-羟基-3-曱氧 基笨基乙酸在200。C氩气氛下的反应。通常，对于所得酰胺化合物的可实行 的大规模生产，200°C太高。例如，大多数大规模反应容器通常不能达到或 保持高于140°C的温度；因此，为了吗啡喃的大规模生产，需要特殊反应器 或反应器加热装置。
该Bischler-Napieralski环化通常将适当取代的酰胺转化为3，4-二氢异喹 啉。通常，当在酸中存在游离酚基时(从而在酰胺中也存在游离酚基)，环化
需要更多的POCl3、更长反应时间和更高反应温度，因为已知POCl3能与酚 羟基直接反应以产生磷酰卤。多磷酸(poly-phosphates)的反应副产物和磷酸基 的不完全水解通常导致所需3,4-二氢异喹啉产物产率降低和难以纯化。已经 使用多种保护基，特别是醚保护基以减少在该环化步骤中的上述问题。然而， 使用这些衍生物需要另外的合成步骤，其使用苛刻的反应试剂和条件以产生 游离酚。因此，仍然需要一种合成方法，其需要减少量的三氯氧化磷、减少 的反应时间、降低的温度、简化的后处理(work-叩)和分离，且不需要其它苛 刻的合成步骤以去除酚保护基。

发明内容
本发明多个方面之一为制备相应于式600的3,4-二氩异壹啉的方法，包 括用相应于式400的胺处理相应于式300的酸。该制备的3，4-二氢异p奎啉不 用分离或纯化反应中间体。式300、 400和600的化学结构为<formula>formula see original document page 13</formula>
其中R,和R7独立地为氢、烃基、取代的烃基或-ORm; 112为氢、烃基、 取代的烃基、卤素或-OR川；113为氢、烃基、取代的烃基或-OR川；&为氢、 烃基、取代的烃基、卣素或-OR411; Rs和R6独立地为氢、烃基、取代的烃 基或-OR川；R,2为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-ORm; R3为氢、烃基、 取代的烃基、卣素或-OR川；R,u为氢、烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基、 -C(0)R212、 -C(0)NHR2,3或-S02R214; R212、 R213和R214独立地为烃基或取代 的烃基；R川为氢、烃基、-C(0)R312、 -C(0)NHR313或-S02R別；R312、 R313 和Rw4独立地为烃基或取代的烃基；R411为氢、烃基、-C(〔))R412、 -C(0)NHR413 或-S()2R4,4; R,,12、 Rw和R4M独立地为烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基 或取代的烃基；和1112|为氢、烃基或取代的烃基。
本发明另一方面为制备相应于式501的酰胺的方法，包括用相应于式 400的胺处理相应于式301的酸。式301、 400和501的化学结构为其中R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R12、 R13、 Riu、 R211、 R2I2、 R213、 R2M、 R川、R313、 R411、 R4i3、 R414、 R511和Ri2i如以上对式300、 400和600
一样进行定义；Rm为烷基或芳基，条件是R化不是曱基或苯基；Rm为烷
基或芳基，条件是R3,2不是曱基或笨基；R3,4为烷基或芳基，条件是R3,4不
是曱基；且其中R2、 R3或R4中至少一个为-OC(0)R2,2、 -OC(0)NHR2l3、 -OS()2R211 、 -OC(0)R312 、 -OC(0)NHR313 、 -OS02R314 、 -OC(0)R412 、 -()C(O)NHRi 13或-OS02R.m。
本发明另一方面为制备相应于式601的3,4-二氢异喹啉的方法，包括用 高达约1当量的P()Cl3处理相应于式501的酰胺。相应于式50和601的化 学结构为R.
其中R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R12、 R13、 Rm、 R211、 R212、 R213、 R2I4、 R川、R312、 R313、 R4"、 R412、 R413、 R414、 R川和Rm如以上对式300、
14400和600 —样进行定义；且其中R2、 113或R4中至少一个为-OC(O)R: -OC(0)NHR213 、 -OS02R214 、 -OC(0)R312 、 -OC(O)NHR川、-OS02R3 -OC(0)R412、 -OC(0)NHR413或-080211414。
本发明另一方面为相应于式502的化合物
其中R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R12、 R13、 Rni、 R211、 R212、 R213、 R2I4、 R川、R3I3、 R4n、 R4I3、 R414、 R川和Rm如以上对式300、 400和600
一样进行定义；Rm为烷基或芳基，条件是R化不是曱基或苯基；113|2为烷 基或芳基，条件是Rm不是曱基或苯基；113,4为烷基或芳基，条件是11314不 是曱基；且其中R2、 113或R4中至少一个为-OC(0)Ru2、 -OC(0)NHR213、 -OS()2R211 、 -OC(0)R312 、 -OC(O)NHR川、-OS02R314 、 -OC(0)R412 、 -()C(O)訓l川或-080211414。
本发明另一方面为相应于式602的化合物
其中R,、 R2、 R3、 R;l、 R5、 R6、 R7、 R12、 Rm、 R211、 R2I2、 R2I ，、 R214、 R川、R川、R川、R413、 R414、 R川和11121如以上对式300、 400和600 —样 进行定义；1(13为氬、烃基、取代的烃基、卤素或-ORm; R^为烷基或芳基， 条件是1(|12不是曱基或笨基；R3,2为烷基或芳基，条件是11312不是曱基或笨 基；R化,为烷基或芳基，条件是11314不是曱基；Rm为氢、烃基或取代的烃 基；且其中R2、R3或&中至少一个为-OC(0)R212、-OC(0)NHR2l3、-OS02R214、<formula>formula see original document page 16</formula>
其它目的和特征部分是明显的，且部分在下文指出。 发明详述
本发明涉及从苯基乙酸衍生物和胺取代的苯衍生物制备3,4-二氢异喹 啉的改善的合成方法。本发明的多个方面之一为由具体苯基乙酸衍生物(式 300和301)与苯乙基胺衍生物(式400)的反应制备多种3,4-二氢异喹啉(式 600、 601和602)。苯基乙酸衍生物和苯乙基胺衍生物的反应产物为酰胺化 合物(式500、 501和502)。在本发明的合成方法中，形成的酰胺可被分离或 该粗产物可进一步反应以形成3，4-二氢异喹啉。本发明的多种苯基乙酸衍生 物(式301)、酰胺(式501和502)和3，4-二氢异全啉(式601和602)一皮保护基取 代以形成酯、酰胺或磺酸酯部分以促进合成反应和中间体的分离。
通常，上述本发明方法的合成流程描述于以下反应流程1。
这些化合物和合成步骤的每一个在以下更详细描述。3，4-二氢异喹啉
如上对反应流程1所述，本发明一方面为制备相应于式600的3,4-二氢 异喹啉的方法
<formula>formula see original document page 17</formula>
其中
R,和R7独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR出； R2为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-OR川； 113为氢、烃基、取代的烃基或-01131|; FU为氢、烃基、取代的烃基、鹵素或-OR川； Rs和R6独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR511; R,2为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR,2,; Rn为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR川； Rm为氢、烃基或取代的烃基；
R川为氢、烃基、-C(0)R212、 -C(0)NHR21^-S02R214; R212、 11213和11214独立地为烃基或耳又代的烃基； R川为氢、烃基、-C(0)R3i2、 -C(0)NHR3I4-S02R314; R312、 R313和Rw独立地为烃基或取代的烃基； R川为氢、烃基、-C(0)R412、 -C(0)NHR41^-S02R414; R412、 Rm和^414独立地为烃基或取代的烃基； R川为氢、烃基或取代的烃基；和 Rl2,为氢、烃基或取代的烃基。
在多个实施方案中，该3，4-二氢异喹啉结构相应于式601，其中R,、 R2、 R_:;、 I(i、 R5、 R6、 R7、 Ri2、 Rn、 Riii、 R211、 R212、 R213、 R214、 R311、 R312、 R313、 R314、 R4"、 R"2、 R413、 Rm、 R川和R,2,如以上对式600 —样进行定义；且其中R2、R3或R4中至少一个为-OC(0)R2,2、-OC(0)NHR^3、-OS02R2M、 -OC(0)R312、 -OC(0)NHR313 、 -OS02R314、 -OC(0)R412 、 -OC(0)NHR413或 -OS02R414。
在多种实施方案的一些中，该3,4-二氢异喹啉结构相应于式602,其中
R,、 R_2、 R3、 R4、 R5、 ^6、 R7、 Rl2、 Rl3、 R川、R211、 R"212、 R213、 R214、 R3n、
R313、 R4n、 R4b、 R彬、R5n和Rm如以上对式600 —才羊进行定义；R4u为烷 基或芳基，条件是Rw不是甲基或苯基；11312为烷基或芳基，条件是11312不 是曱基或苯基；Rw为烷基或芳基，条件是Rw不是曱基；且其中R2、 R3 或R4中至少一个为-OC(O)Rm、 -OC(0)NHR213、 -OS02R214、 -OC(0)R3I2、 -OC(0)NHR313、 -OS02R314、 -OC(0)R412、 -OC(0)NHR413或-08〇211414。
尽管R2为氬、烃基、取代的烃基、卤素或-OR川，在多种实施方案的一 些中，R2为氢或-OR川。在这些实施方案的一些中，R川为氢、烷基、芳基、 -C(0)R212、 -C(0)NHR213或-S02R2,4。优选地，R川为氢、烷基或-(3(0)11212， 其中11212为烷基或芳基。更优选地，R川为-C(0)R212，其中Rm为曱基、乙 基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。在不同实施方案的一些中，R211为 -C(0)R212，其中11212为乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
类似的，尽管R;为氢、烃基、取代的烃基或-OR川，在一些实施方案中， R3为氢或-(瓜3 n。在这些实施方案的一些中，R川为氢、烷基、芳基、-C(O )R312 、 -C(0)NIIR3lpl-S02R314。优选地，R川为氢、烷基或-C(0)R3,2,其中1《312为 烷基或芳基。更优选地，R川为-C(0)R312，其中Rm为曱基、乙基、丙基、 丁基、戊基、己基或苯基。在不同实施方案的一些中，R川为-C(0)R312，其 中R^为乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
如上所述，114为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-OR4n。在一些实施方 案中，R,为氢或-OR4n。在这些实施方案的一些中，R4,为氢、烷基、芳基、 -C(0)R412、 -C(O)NHR川或-S02R414。优选地，R4u为氢、烷基或-<3(0)11412,
其中1乙412为烷基或芳基。在多种实施方案的一些中，R川为-C(0)R4,2,其中
R,ll2为曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或笨基。更优选地，R411为-C(0)R4,2， 其中Rw为乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
而且，R6为氢、烃基、取代的烃基或-OR川。在一些实施方案中，R6 为氢或-OR川。在这些实施方案的一些中，R川为氢、烷基或芳基。优选地， R川为氢、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或笨基；更优选曱基。
18如上所述，Ru为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-OR,2,。在一些实施方 案中，R,2为氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基或卣素。优选地，R,2为氢、烷 基、晞丙基、千基或囟素。
在许多多种实施方案中，Ri、 R5、 117和1113为氢。
总之，优选的实施方案为相应于式600、 601和602的3，4-二氢异喹啉， 其中R2为氢或-OR川，其中R川为氢、烷基或-C(O)Rm，其中11212为烷基或 芳基。在一些实施方案中，Rm为乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在这些 实施方案中，R3为氢或-OR3u。在多种优选实施方案中，R川为氢、烷基、
芳基或-C(0)R3，2,优选地，R川为氬、烷基或-C(0)R3,2，其中11312为烷基或 芳基。在这些实施方案的一些中，Rm为乙基、丙基、丁基、戊基或己基。 而且，R4为氢或-OR4n。在多种实施方案中，R4H为氢、烷基、芳基或-C(0)R4,2,
优选地，R^为氢、烷基或-C(O)R化，其中Rw为烷基或芳基。在一些实施
方案中，R4,2为曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。或者R4,2为
乙基、丙基、丁基、戊基或己基。而且，116为氢或-OR5ll。在这些实施方案 的一些中，R川为氢、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基；优选
甲基。此外，R,2为氢、垸基、烯丙基、千基或卤素。在许多这些实施方案
中，R,、 R5、 R7和R,3为氢。 酰胺
如在反应流程1中所述，相应于式500的酰胺具有以下结构
500
其中R!、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R12和R13如以上对式600 —才羊进 行定义。
在本发明多种实施方案的一些中，所述酰胺相应于式501的结构，其中 R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R12和R13如以上对式600 —样进行定义；且其中R2、 R3或R4中至少一个为-OC(0)R2,2、 -OC(0)NHR213、 -OS02R214、 -OC(0)R312、 -OC(0)NHR313 、 -OS02R314、 -OC(0)R412 、 -OC(0)NHR413或 -OS02R414。
在多种实施方案的一些中，所述酰胺结构相应于式502,其中R,、 R2、
R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R12、 Rl3、 Rlll、 R2U、 R"212、 R"213、 R2M、 R311、 R313、
R4n、 R4I3、 R414、 R511和R121如以上对式600 —样进行定义；114|2为烷基或 芳基，条件是11412不是曱基或苯基；Rm为烷基或芳基，条件是R^不是曱 基或苯基；R別为烷基或芳基，条件是R3M不是曱基；且其中R2、 113或R4 中至少 一 个为-OC(0)R212 、 -OC(0)NHR213 、 -OS02R214 、 -OC(0)R312 、 -OC(0)NHR313、 -OS02R314、 -OC(0)R412、 -OC(0)NHR413或-080211414。
对于R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R12和R13的优选的取代基和优选 取代基的组合如以上对式600、 601和602的详述。
在许多实施方案中，具有游离酚基的式500的化合物可被酰化或磺化以 形成具有保护的酚基的化合物。例如，考虑下述式510至512的化合物，化 合物510可被酰化或磺化以形成化合物511和512。化合物510的酰化可在 胺碱的存在下使用多种酰化剂进行。例如，可使用酰氯、酸酐、新戊酰氯或 新戊酸酐酰化化合物5 10以形成化合物511。对于化合物511, R2a为烷基或 芳基。在化合物511的多种优选的实施方案中，Rh为烷基或芳基，条件是其 不是曱基和苯基。而且，为磺化式510的化合物，可使用多种磺化剂。例如， 可在胺碱的存在下使用曱磺酰氯制备化合物512。用于酰化或磺酰化反应的 溶剂可选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、曱笨、二曱笨、乙腈和其组合。
化合物510 化合物511 化合物512
羧酸
如上在反应流程1中所述，相应于式300的羧酸具有以下结构〇
R3 300
其中R" R2、 R3、 R4和Ri2如以上对式600 —才羊进4亍定义。
在本发明多种实施方案的一些中，所述羧酸相应于式301的结构，其中 R,、 R2、 R3、 R4和R,2如以上对式600 —样进行定义；且其中R2、 113或R4 中至少 一 个为-OC(0)R212 、 -OC(0)NHR213 、 -OS02R2l4 、 -OC(0)R312 、 -OC(O)NHR川、-OS02R314、 -OC(0)R412、 -OC(0)NHR413或-OS02R4m。
对于Rp R2、 R3、 R4和R42的优选的取代基和优选取代基的组合如以上 对式600、 601和602的详述。
式300和301的化合物是可商购的，且式301的多种酯、氨基曱酸酯和 磺酸酯可通过将游离酚化合物与合适酯化剂或酰胺化剂反应而制备。例如, 以下酚(式310、 311、 312和313的化合物)相应于以下结构，其中11|2为烷 基、烯丙基或,基，且R,2(,为卣素。这些酚可通过在添加或不添加碱的情况 下与乙酰氯或乙酸酐反应转化为乙酸酯形式。如果使用碱，通常的碱选自乙 酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、 二曱基笨胺、N-曱基吗啉、吡啶、取代的吡啶(例如，4-二曱基氨基吡啶) 和其组合。胺
关于反应流程1,相应于式400的胺用于本发明多个方法中
400
其中Rs、 R6、 R7和R,3如以上对式600 —样进行定义。
对于R5、 R6、尺7和R13的优选fl代基和优选取^C基的组合如以上对式 600、 601和602的详述。
式400的化合物可商购。例如，多种曱氧基苯乙基胺和二曱氧基苯乙基 胺购自Aldrich。
羧酸和胺反应制备3，4-二氢异喹啉
对于本发明方法，产物的结构(例如，3,4-二氢异喹啉)和反应试剂(例如， 羧酸和胺)如上所述。该用羧酸处理胺的方法可在一个容器中进行而不用分 离中间体。在某些实施方案中，羧酸和胺的偶联反应在无水条件下进行。这 些无水条件可通过，例如，蒸镏去除水或加入除水剂而获得。蒸馏除水可在 反应过程中不连续进行或其可连续进行。例如，使用Dean-Stark分水器可连 续去除水。同样，可通过与除水剂接触将水从反应混合物去除。该除水剂可 与反应混合物的其它成分分开添加，或者其可与一种成分预混合，然后该混 合物与剩余成分合并。通常，该除水剂优选为吸收水的成分。吸收水的示例 性物质包括形成水合物的无水无机盐(例如，硫酸镁)、分子筛等。
在不同实施方案的一些中，所述溶剂包括非质子溶剂。例如，特别优选 的溶剂为二甲笨、曱笨、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、四氢呋喃和其组合。 取决于原料和溶剂，偶联反应的温度和时间可改变。例如，当含未保护的酚 部分的羧酸在回流二曱苯(135°C至145。C)中与胺偶联并连续通过 Dean-Stark分水器去除水时，该偶联反应进行约14小时。相反，当含保护的 酚部分的羧酸与胺在乙腈中偶合时，该反应通过在50。C反应1小时和再回流(约78。C)反应1小时而完成。在多种实施方案的一些中，反应温度为约25°C
至约100T;优选地，约40°C至约90°C;更优选地，约50°C至约80°C。
一旦羧酸和胺的偶Jf关反应完成后，生成的酰胺可^皮分离(以下将更详细 描述)或该粗产物可通过用POCl3处理经历Bischler-Napieralski环化以产生所 需的3,4-二氢异喹啉。优选地，在用POCl3处理过程中，使用无水条件。在 本发明某些实施方案中，使用高达约1当量的POCl3以环化酰胺而形成所需 的3,4-二氢异喹啉。在一些实施方案中，当使用约0.5当量的POCb以在回 流曱苯中环化酰胺时，反应时间为约48小时。在不同实施方案中，含保护的 酚部分的羧酸与POCl3混合并加热，然后与含胺和胺碱的混合物接触。然后 该反应混合物加热至50。C保持1小时，然后在乙腈(约78。C)中再回流1小 时。
在许多多种实施方案中，具有保护的酚部分的羧酸在偶合反应中使用。 该酚部分可用多种不稳定的保护基保护以形成基团如酯、氨基曱酸酯和磺酸 酯。例如，这些实施方案中使用的羧酸反应试剂相应于如上所述的式301。 使用这些具有保护的酚部分的羧酸与不被这种不稳定的保护基保护的相应 羧酸相比具有优点。例如，羧酸和胺的偶联反应在较低温度进行且反应时间 较短。具体地，2-乙酰氧基-3-曱氧基苯基乙酸与2-曱氧基笨乙基胺和POCJ3 的反应形成相应的3,4-二氢异喹啉需要在50-78°C进行2小时，而同样反应 试剂且用2-羟基-3-曱氧基苯基乙酸替代2-乙酰氧基-3-曱氧基笨基乙酸的反 应需要在140°C进行14小时。
同样，当这些酚保护的羧酸用作原料时产物的反应后处理和分离得到改 善。从使用保护的酚基的方法得到的3,4-二氢异喹啉以更高产率获得。在反 应后处理时，添加碱的水溶液去除酚保护基并形成盐。该盐在室温沉淀(或 结晶)，从而产生高质量的结晶。将pH调节为约pH5或6将盐转化为酚。
羧酸和胺的偶联反应以形成酰胺
在多种实施方案中，在与POCl3反应前分离酰胺中间体(式500、 501 和502)以形成所需的3,4-二氢异喹啉。优选地，分离的酰胺中间体相应于式 501或502。相应于式501和502的酰胺如上所述具有一皮不稳定的保护基保 护的酚部分。用于偶联反应的反应条件和溶剂如上所述。通常，该酰胺可通 过用酸的水溶液(例如，HC1)和盐的水溶液(例如，NaCl)洗涤而分离，然后去
23除反应溶剂。
酰胺的Bischler-Napieralski环化以生成3，4-二氢异喹啉
当相应于式500、 501或502的酰胺^皮分离时，该分离的酰胺可通过用 P0C13处理酰胺经历Bischler-Napieralski环化，以形成3，4-二氢异查啉。
通常，该3,4-二氢异会啉产物的环化和分离和纯化步骤的反应条件包括 共沸蒸馏酰胺、添加POCl3并反应、蒸馏以去除曱苯和过量POCl3、和反应 后处理。在多种实施方案中，优选地，使用约1.10至约5.0当量的POCl3。 当使用较少当量的POCl3时，需要更高的温度(例如，约卯。C)。当使用较多 当量的POCl3时，需要较低温度(例如，约60°C)。优选地，反应时间为约2 至约9小时。该反应进程通过工艺液相色谱法监测。该反应在实施例3和4 中更详细描述。
中间体的应用
上述合成步骤在制备吗啡喃和其类似物中是重要的。 一般的制备吗啡喃 的反应流程公开于Rice的美国专利4,368,326中，其公开的整个内容在此引 入作为参考。在本发明实践中感兴趣的吗啡喃和其类似物(即，该吗啡喃包 含N-(R,7)或N+-(R17aR17b)W X基团)为阿片受体激动剂或拮抗剂，且通常为 相应于式(24)的化合物
其中-A6-八7-As-A14-相应于式(S)、 (T)、 (U)、 (V)、 (W)、 (X)、 (Y)或(Z):I6
X
CH-
、/
-C: F 7
:8
二c—
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R7
i8
-c-
I1
外
(x)
I6
个'
H
-c-
I8
H
-c-
I6
H
-c-
I8
-C: I
丄
4
(Y) (Z) Ru和1122独立地为氢、取代的和未取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧
基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氣基、烷
氧羰基(carboalkoxy)、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基醚、卣素、囟代烷氧基、卣代烷基、杂芳基、 杂环、鞋基烷基、羟基、保护的羟基或硝基； Rw为氢、酰基氧基、羟基或保护的羟基；
11|7为氢、烷基、烷氧基、亚烷基环烷基、烯丙基、烯基、酰基、曱酰 基、曱酰基酯、曱酰胺或千基；
Rl7a和Rnb独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或苄基；
1118和R,9独立地为氢、取代的和未取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧
53
A丄 c
8
6
C——R
C——R
A丄 c——R
A丄 HeIIR
< 丄
6
c——R
c
25基芳基、烷基、烷基氨基、芳基硫基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基 烷氧基、烷氧羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、 环烷基烷基、卣素、卣代烷氧基、卣代烷基、杂芳基、杂环、羟基烷基、羟 基或硝基或1118和1119一起形成酮；
R33为烷氧基、酰基氧基、羟基或保护的羟基；
Rw为烷氧基、酰基氧基、羟基或保护的羟基；
R62和R63独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烯丙基、烷氧基、烷基硫
基、酰基氧基或芳基， 一起形成酮，或与其相连的碳原子一起形成缩酮、二
硫代缩酮或单硫代缩酮；
1171和1181独立地为氢、烃基、取代的烃基或卣素；和
X为氧、硫、-S(O)-、 -S(02)-、 -C(R18)(R19)-、 -N(R17)4-N+(R17aR17b)-。
在一个具体实施方案中，根据本发明制备的产物和中间体用于制备相应
于式(24)的吗啡喃化合物，其中X为-N(Rn)-且Rn如上定义。
出于清楚性目的，相应于式(24)的A6、 A7、 As和A,4的式(S)、 (T)、 (U)、 (V)、 (W)、 (X)、 (Y)和(Z)的碳原子分别被识另寸(通过用箭头指示每个对应的 碳原子)。而且，式(S)、 (T)、 (U)、 (V)、 (W)、 (X)、 (Y)和(Z)中包含曲线以指 示式(24)的多环的连接点。
可根据多种方法制备的吗啡喃实例包括，例如，去曱二氢可待因酮(即， 式(24),其中Rn 、RI7和R22为氢，R33为曱氧基，X为-N(Rn)-，且-八6-A7-Ax-A14-相应于式(Y)，其中R,4为氢，1162和1163—起形成酮，且R"和R引为氢)(其 相应于下式(241)); 二氢可待因酮(即，式(24)，其中Rn和R22为氢，Rl7为 曱基、1《33为曱氧基，X为-N(R,7)-,且-A『A7-A;pA『相应于式(Y),其中R14 为氢，R62和R63—起形成酮，且R"和Rs,为氢)(其相应于下式(242));去曱 羟吗啡酮(noroxymorphone)(即，式(24)，其中Ru、尺17和1122为氢，Rw为羟 基，X为-N(R,7)-, l-A6-A7-A8-Al4-相应于式(Y)，其中R).,为羟基，R62和R63 一起形成酮，且R7,和R引为氢)(其相应于下式(243));和其盐、中间体、和 类似物。
26定义
术语"酰基"在此单独使用或作为另 一基团的部分，表示从有机羧酸的基
团COOH去除羟基形成的部分，例如，RC(O)-,其中R为R、R,O-、 R^N-或R^S-， R为烃基、杂取代的烃基或杂环，且R2为氢、烃基或取代的烃基。 术语"酰基氧基"在此单独使用或作为另一基团的部分，表示通过氧连 接基(O)连接的上述酰基，例如，RC(O)O-,其中R与术语"酰基"中的定义相同。
本文使用的术语"烷基"描述基团，其优选为在主链含1至8个碳原子的 低级烷基，且至多含20个碳原子。其可为直链或支链或环状的，且包括曱 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。
术语"烯基"描述基团，其优选为在主链含2至8个碳原子的低级蜂基， 且至多含20个碳原子。其可为直链或支链或环状的，且包括乙烯基、丙烯 基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。
本文使用的术语"炔基"描述基团，其优选为在主链含2至8个碳原子的 低级炔基，且至多含20个碳原子。其可为直链或支链的，且包括乙炔基、 丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。
术语"芳香的"，在此单独使用或作为另一基团的部分，表示任选取代的 同素环或杂环芳基。这些芳基优选为环部分含6至14个原子的单环、双环 或三环基团。术语"芳香的"包括以下定义的"芳基"和"杂芳基"。
术语"芳基"，在此单独使用或作为另一基团的部分，表示任选取代的同 素环芳香基，优选环部分含6至12个碳的单环或双环基团，如苯基、联苯 基、萘基、取代的笨基、取代的联笨基或取代的萘基。苯基和取代的笨基是 更优选的芳基。
术语"面素"或"卣"，在此单独使用或作为另一基团的部分，是指氯、溴、
氟和械。术语"杂原子"是指除碳和氬外的原子。
术语"杂环基"或"杂环"，在此单独使用或作为另一基团的部分，是指在 至少一个环中具有至少一个杂原子的任选取代的、全饱和的或不饱和的、单 环或双环、芳香的或非-芳香基团，且优选在每个环中具有5或6个原子。
所述杂环基在环中优选具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，且通过碳 或杂原子连接至分子的其余部分。示例性杂环基包括以下杂芳香基。示例性 取代基包括一种或多种下述基团烃基、取代的烃基、羟基、保护的羟基、 酰基、酰基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、卣素、酰氨基、氨 基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
术语"杂芳基"，在此单独使用或作为另一基团的部分，是指在至少一个 环中具有至少一个杂原子的任选取代的芳香基团，且优选在每个环中具有5 或6个原子。所述杂芳基在环中优选具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原 子，且通过碳连接至分子的其余部分。示例性杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃 基、《;唑基、异嗜唑基、^恶二唑基、苯并嘮、唑基、苯并^恶二唑基、吡咯基、 口比口坐基、咪唑基、三唑基、四唑基、p比咬基、嘧啶基、p比噪基、哒嗪基、口引 咮基、异巧l咪基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、 四唑并哒。秦基、咕唑基、噤呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基等。示 例性取代基包括一种或多种下述基团烃基、取代的烃基、羟基、保护的羟 基、酰基、酰基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、卣素、酰氨基、
氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
本文使用的术语"烃"和"烃基"描述仅由元素碳和氢组成的有机化合物 或基团。这些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分还包括被其 它脂肪族或环烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基、烯芳基 和炔芳基。除非另有说明，这些部分优选包含1至20个碳原子。
本文描述的"取代的烃基"部分为被至少一个非碳原子取代的烃基部分， 包括其中碳链原子被杂原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子取代的部 分。这些取代基包括卣素、杂环基、烷氧基、烯氧基、芳基氧基、羟基、保 护的羟基、酰基、酰基氧基、硝基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、缩酮、缩 醛、酯和醚。
在对本发明进行详细描述后，显然可以进4刊'务改和改进而不偏离所附权 利要求中定义的本发明的范围。实施例
提供以下非限制性实施例以进一 步解释本发明
实施例1:从化合物510制备化合物511
OCH
OCH，
化学式C18H21N04 确切质量315.1 分子量315.4
化合物510
CH3COCI
NEt3
THF
室温
化学式C20H23N〇5 确切质量357.2 分子量357.4
化合物511
■OCH，
向反应烧瓶中加入化合物510 (254.6 g, 0.81摩尔，1.0当量)和无水四氢 呋喃(THF,无抑制剂，1.0L)。将混合物冷却至0。C后，滴加三乙胺(89.86 g, 0.89摩尔，1.10当量)。然后，滴加乙酰氯(66.54 g, 0.85摩尔，1.05当量)，同 时保持温度低于10°C。将反应混合物温热至室温且搅拌直到HPLC监测显
反应时间从1.0至4.0小时。过滤反应混合物且蒸发滤 睃酯。将该稠油状物溶于乙酸乙酯(500 mL)并用1.0M HC1 (3 x 100 mL)和々包和NaCl (1 x 100 mL)洗涤。经无水MgS04干燥后，过 滤，且蒸发乙酸乙酯，分离粗化合物511为稠油状物。产率二 89%。在多个 实验中，该反应的反应产率为85%至98%。
通
,泰> 中
优选使用1.1至1.25当量的NEt3 (三乙胺)和1.05至1.20当量的
乙酰氯。因为含水，进行后处理并用1.0M HC1洗涤，在后处理过程中去除 过量的乙酰氯和三乙胺。
在多个实验中，用乙酸酐或新戊酰氯替代乙酰氯。
实施例2:从化合物510制备化合物512
29OCH
OCHq
4匕学式C18H21N〇4 确切质量315.1 分子量315.4
化合物510
CH3S02CI
NEt3
THF
室温
OCH，
化学式C19H23N〇6S 确切质量393.1 分子量393.5
化合物512
向反应烧;统中加入化合物510 (40.60 g, 0.13摩尔，1.0当量)和无水四氢 呋喃(THF,无抑制剂，300mL)。将混合物冷却至0。C后，滴加三乙胺(16.28 g，0.16摩尔，1.25当量)。然后，滴加曱磺酰氯(17.69 g，0.15摩尔，1.15当量) 同时保持温度低于10°C。将反应混合物温热至室温并搅拌直到HPLC显示 反应完全；约4小时，但为方便起见，14小时。过滤反应混合物且蒸发滤液 得到稠油状的粗化合物512。将该稠油状物溶于乙酸乙酯(100 mL)然后用 l.OM HC1 (3 x 100 mL)和饱和NaCl (1 x 100 mL)洗涤。经无水MgS04干燥 后，过滤，且蒸发乙酸乙酯，分离稠油状物的粗化合物512。产率=95%。
通常，优选地，使用1.1至1.25当量的NEt3 (三乙胺)和1.05至1.20当 量的甲磺酰氯,，因为含水，进行后处理并用l.OM HC1洗涤，在后处理过程 中去除过量的曱磺酰氯和三乙胺。
实施例3:从化合物511制备化合物610
30OCH，化学式C20H23NO5 确切质量357.2 分子量357.4化合物511POCI3,甲笨H3CO'化学式C2(3H21N04 确切质量339.1 分子量339.4NaOH, H20H,COH3CO'化学式C18H19N03 确切质量297.1 分子量297.3化合物611H+, H20H3CO.NaO.H3CO'化学式C18H18NNa03 确切质量319.1 分子量319.3 化合物610将粗化合物511 (256.0 g， 0.72摩尔，1.0当量)溶于曱苯(500 mL)中。将 短道(shortpath)蒸馏装置固定于反应烧瓶上。在减压下，去除约250 mL反应 溶剂。去除真空并在惰性气氛下将反应烧瓶冷却至室温后，滴加三氯氧化磷 (120.8 g, 0.79摩尔，1.1当量)。将反应温热至70°C并搅拌2小时。HPLC分 析显示反应完全。将反应冷却至室温，去除加样漏斗，并固定短道蒸馏装置。 在减压下，蒸馏反应混合物得到稠油状物。将反应混合物冷却至(TC。向反 应烧瓶中，緩慢添加300 mL蒸馏水和300 mL曱醇。快速搅拌反应混合物1 小时后，添加50% NaOH/ H20溶液(约125 mL)直到pH维持在14。在室温将 该混合物搅拌12小时。形成灰白色沉淀。过滤该固体并用250 mL蒸馏水和 250 mL庚烷洗涤。高温干燥后，得到225.2 g(98。/。产率)化合物610。在多个实i检中，反应产率为90%至98%。由于反应后的蒸馏，通过蒸 馏去除过量P0C13 (BP: 106°C)。在后处理过程中，添加NaOH以升高pH至 约14,从而生成化合物610。在将pH降至5后形成酚化合物611。实施例4:从化合物512制备化合物6102 j化学式C19H23N06S 确切质量393.1 分子量393.5化合物512POCI3,甲苯 75CH3CONaOH3CO化学式C18H18NNa03 确切质量319.1 分子量319.3化合物610H3CQH3C02S、H3CO'化学式C19H21N05S 确切质量375.1 分子量375.4NaOH, H20将粗化合物512 (48.3 g, 0.12摩尔，1.0当量)溶于曱苯(400 mL)中。将短道蒸馏装置固定于反应烧瓶上。在减压下，去除约150 mL反应溶剂。去除 真空并在惰性气氛下将反应混合物冷却至室温后，滴加三氯氧化磷(28.23 g, 0.18摩尔，1.5当量)。反应混合物温热至50。C并搅拌2小时，然后温热至乃。C 并搅拌4小时。HPLC分析显示反应完全。将反应混合物冷却至50°C,去除 加样漏斗，并固定短道蒸馏装置。在减压下，蒸馏反应混合物得到稠油状物 并冷却至0°C。向反应烧瓶中緩慢添加100 mL蒸馏水和100 mL曱醇。快速 搅拌反应1小时后，添加50% NaOH/ H20溶液(约25 mL)直到pH维持在14。 在室温搅拌该混合物18小时。形成灰白色沉淀。过滤该固体并用50mL蒸 馏水和50mL庚烷洗涤。高温干燥后，得到32.2 g(82。/。产率)化合物610。实施例5:从化合物315和化合物410的反应制备化合物510OCH3化合物315OCH，OCH3化合物510将化合物315和二曱苯(3.5 mL/g化合物315)添加至装配有机械搅拌器 和Dean-Stark装置的反应器中。然后，添加化合物410 (0.85 g/g的化合物315) 在二甲苯(1.5 mL/g化合物315)中的溶液。将反应混悬液回流加热14小时 并收集水( 0.1 mL/g的化合物315)。进一步蒸馏去除80%的二曱苯(4.0 mL/g 的化合物315)。将剩余稠液体冷却至70°C，且在良好搅拌下在70。C添加乙 酸乙酯(4.0 mL/g化合物315)，然后添加庚烷(2.0 mL/g化合物315)。将所 得溶液搅拌下冷却至15。C保持2.5小时以得到结晶。过滤分离固体，用乙酸 乙酯/庚烷(1:1, 0.75 mL/g化合物315)洗涤，用己烷(l.O mL/g化合物315)洗 涤并在流动空气下干燥l小时。进一步在真空(20英寸)45。C干燥20小时， 得到灰白色结晶的产物(化合物510)。产率为90%至95%。将化合物510， P0C13 (0.89 mL/g化合物510)和乙腈(4.0 mL/g化合物 510)添加至装配有机械搅拌器和冷凝器的反应器中。搅拌反应混悬液并加热 至50。C保持2小时，然后再加热至回流l小时，然后冷却至25。C。搅拌下 将所得溶液緩慢添加至水(4.0 mL/g化合物510)中。在添加过程中该放热混 合物的温度保持低于70°C，然后在添加完成后将混合物加热至70°C保持60 分钟。该溶液用氢氧化钠(50%,约1.50至2.5 g /g化合物510)处理直到pH 介于4.2和4.8之间。通过蒸馏去除溶剂(4.2 mL/g化合物510)并添加水(3.2mL/g化合物510)。将反应混合物加热至回流6小时并在良好搅拌下冷却至 75°C。添加乙腈(l.O mL/g化合物510)且将pH调节至约4.4至4.6。反应混合 物加热至回流30分钟并在良好搅拌下冷却至10。C以形成结晶。过滤分离固 体，用水(3x0.5mL/g化合物510)洗涤，并真空(20英寸)60°C干燥20小时， 得到黄色结晶的产物(611和612的混合物)。实施例7:从化合物612制备化合物611将水(2.33 mL/g化合物612)、曱醇(1.33 mL/g化合物612)和浓盐酸 (37%， 0.33 mL/g化合物612)添加至装配有机械搅拌器的烧瓶中。搅拌下添加 化合物612以形成溶液。溶液的pH用浓盐酸或浓氩氧化铵调节至0.0至0.8。 添加活性炭(O.IO g/g化合物612)并将混合物在45°C加热30分钟并通过一层 硅藻土 (0.10g/g化合物613)过滤。固体残余物用0.5N盐酸在水/曱醇中的 热溶液(通过将IN HC1/H20与曱醇以体积比1:1混合而制备，pH = 0.00至 0.80)洗涤三次(3x0.60mL/g化合物612)。在10°C将合并的滤液和洗涤物 滴加至良好搅拌的28%氬氧化馁(100mL/g化合物61"在水p.00mL/g化 合物613)中的)容液以形成混悬液(pH约10)。用浓盐酸或浓氢氧化4妄将pH 调节至约9.0至10.0。在10°C将反应混合物再搅拌2小时并过滤。固体用水 (3 x0.67mL/g化合物613)洗涤，真空(20英寸)下在60°C千燥20小时以得到 灰白色固体产物。基于化合物510,产率为85%至90%。实施例8: AM匕合物315和化合物410制备化合物611 在165°C油浴中将化合物315 (24.4 g)和化合物410 (20.2 g)的混合物在 对二甲笨(75 mL)中回流16小时，并使用Dean-Stark装置连续去除水。大 部分溶剂通过蒸馏被去除。在油浴中保持165。C将剩余痕量的溶剂在减压下 (约40至80mmllg)蒸馏。然后将混合物快速冷却至75°C得到稠液体。在该 温度添加乙腈(200 mL)以形成褐色的溶液，然后冷却至小于50°C。滴加三 氯氧化磷(40mL)。混合物在小于50"C搅拌2小时，然后加热至回流1小时。 将混合物冷却至小于50°C并添加至水(200 mL)中。该溶液用氢氧化钠(50%) 处理直到pH为4.5，然后加热至回流8小时直到水解。;容剂通过蒸馏4皮去除， 直到蒸汽温度达到95°C。添加乙腈(20 mL)并在强烈搅拌下将溶液冷却至5 至l(fC以形成固体。过滤后得到灰白色结晶的粗产物，产率50-75%。当介绍本发明或其优选的实施方案的元素时，冠词"一个(a)"、"一个(an)", "该(the)"和"所述"意指有一个或多个元素。术语"包括"、"包含"和"具有"意指 包括在内的，可以存在非所列举的其它元素。由上所述，可见获得了本发明的多个目的，且得到了其它有利结果。 因为在上述方法和组合物中可进行多种改变而不偏离本发明的范围，可
权利要求
1.制备相应于式600的3，4-二氢异喹啉的方法，包括用相应于式400的胺处理相应于式300的酸，制备所述的3，4-二氢异喹啉不用分离或纯化反应中间体其中R1和R7独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR111；R2为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR211；R3为氢、烃基、取代的烃基或-OR311；R4为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR411；R5和R6独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR511；R12为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR121；R13为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR511；R111为氢、烃基或取代的烃基；R211为氢、烃基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214；R212、R213和R214独立地为烃基或取代的烃基；R311为氢、烃基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314；R312、R313和R314独立地为烃基或取代的烃基；R411为氢、烃基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414；R412、R413和R414独立地为烃基或取代的烃基；R511为氢、烃基或取代的烃基；和R121为氢、烃基或取代的烃基。
2. 权利要求1的方法，其中 R2为-OR川；R川为氢、烷基、-C(0)R212、 -C(0)NHR2n或-S02R2,4;和 R212、 11213和11214独立地为烷基或芳基。
3. 权利要求1或2的方法，其中 R3为-OR川；R川为氢、烷基、-C(0)R312、 -C(0)NHR31^-S02R314;和R312、 Rw和Rw独立地为烷基或芳基。
4. 权利要求1至3中任一项的方法，其中 R4为-OR411;R川为氢、烷基、-C(0)R412、 -C(0)NHR4i3或-S02R彬；和 R412、 R川和R"4独立地为烷基或芳基。
5. 权利要求1至4中任一项的方法，其中R,2为烷基、烯丙基、苄基或卤素。
6. 权利要求1至5中任一项的方法，其中R212、 R213、 R214、 R312、R川、R314、 Rm、 R4B和R4M为曱基。
7. 权利要求l的方法，其中R3为曱氧基，R4为羟基、-OC(0)CH3、-OC(O)Ph或-OS02CH3， R(s为曱氧基，且R,、 R2、 R5、 R7、 R,2和R,3为氢。
8. 权利要求1至7中任一项的方法，其中用相应于式400的胺处理 相应于式300的酸在无水条件下进行。
9. 权利要求1至8中任一项的方法，其中所述反应混合物用POCl3处理。
10. 权利要求9的方法，其中所述反应混合物包含酰胺中间体，且使 用的P0Cl3的量高达每当量的酰胺中间体使用1当量的POCl3。
11. 权利要求1至IO任一项的方法，其中反应混合物的温度为约40°C 至约90°C。
12. 制备相应于式502的酰胺的方法，包括用相应于式400的胺处理 相应于式301的酸502其中R,和R7独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR: R2为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-011211; R3为氢、烃基、取代的烃基或-OR311; R4为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-011411; Rs和R6独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR: Ru为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-ORm; Ru为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-OR川； Rm为氢、烃基或取代的烃基；11211为氢、烃基、-C(0)R212、 -C(0)NHR21^-S02R214;R212、 R犯和R214独立地为烃基或取代的烃基； R川为氢、烃基、-C(0)R32、 -C(0)NHR川或-S02Rm4; R^为烷基或芳基，条件是11312不是曱基或苯基； R3I3为烃基或取代的烃基； Rw为烷基或芳基，条件是尺314不是曱基； R川为氢、烃基、-C(0)R412、 -<:(0)>^11413或-80211414;R4,2为烷基或芳基，条件是R4,2不是曱基或苯基；11413和Rm独立地为烃基或取代的烃基； R川为氬、烃基或取代的烃基；和 Rm为氢、烃基或取代的烃基；其中R2、 R3或R4中至少一个为-OC(O)Rm、 -OC(0)NHR213、 -OS02R214、 -OC(0)R312、 -OC(0)NHR313 、 -OS02R314、 -OC(0)R412 、 -OC(0)NHR413或
13. 权利要求12的方法，其中 R2为-OR川；R川为氢、烷基、-C(0)R212、《(0)^ 11213或-80211214;和Rm、 R213和11214独立地为烃基或取代的烃基。
14. 权利要求12或13的方法，其中 R3为-OR川；R川为氢、烷基、-C(0)R312、 -C(0)NHR31^-S02R314; 11312为烷基或芳基，条件是R3，2不是曱基或苯基； 11313为烃基或取代的烃基；和11314为烷基或芳基，条件是R3!4不是曱基。
15. 权利要求12至14中任一项的方法，其中R川为氢、烷基、-C(0)R412、 -C(0)NHR^3或-S02R4i4; R化为烷基或芳基，条件是R4u不是曱基或苯基；和R413和R414独立地为烷基或芳基。
16. 权利要求12至15中任一项的方法，其中R,2为烷基、烯丙基、苄 基或卣素。
17. 权利要求12的方法，其中R3为曱氧基，R4为羟基、-OC(0)CH2CH3 或-OS02CH3， R6为曱氧基，且R,、 R2、 R5、 R7、 Ru和Rn为氢。
18. 权利要求11至17中任一项的方法，其中用相应于式400的胺处 理相应于式301的酸在无水条件下进行。
19. 权利要求11至18中任一项的方法，其中反应混合物的温度为约 40°C至约90°C。
20. 制备相应于式601的3，4-二氢异喹啉的方法，包括用高达约1当 量的POCl3处理相应于式501的酰胺<formula>formula see original document page 6</formula>其巾R,和R7独立地为氢、烃基、取代的烃基或-ORm; 1(2为氢、烃基、取代的烃基、囟素或-OR川； Rg为氢、烃基、取代的烃基或-OR川； FU为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-OR川； Rs和R6独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR川； 1112为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-ORi21; R。为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR511; Rm为氢、烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基、-C(0)R212、 -C(。)NHR2,3或-S02R2l4; R212、 R川和1(214独立地为烃基或耳又代的烃基； R川为氢、烃基、-C(0)R312、 -C(0)NHR3,^1-S02R314; R312、 R313和R314独立地为烃基或耳又代的烃基； R川为氢、烃基、-C(0)R412、 -C(O)NHRw或-S02R414;R4i2、 R413和R414独立地为烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基或取代的烃基；和Rm为氢、烃基或取代的烃基；其中R2、 R3或R4中至少一个为-OC(O)Rm、 -OC(0)NHR213、 -OS02R214、-OC(0)R312 、 -OC(0)NHR313 、 -OS02R314 、 -OC(0)R412 、 -OC(0)NHR413或
21. 权利要求20的方法，其中R2为-OR川；R川为氢、烷基、-C(0)R2l2、 -C(0)NHR2l^-S02R214;和R212、尺213和R;n4独立地为烷基或芳基。
22. 权利要求20或21的方法，其中&为-OR川；R川为氢、烷基、-C(0)R312、 -C(0)NHR川或-S02R祟;和R312、 R川和R別独立地为烷基或芳基。
23. 权利要求20至22中任一项的方法，其中1《4为-OR4ll;R,川为氢、烷基、-C(0)R4l2、 -C(0)NHR4n或-S02R4,4;和& 12 、 P、413和14独立地为烷基或芳基。
24. 权利要求20至23中任一项的方法，其中R,2为烷基、烯丙基、千基或闺素。
25. 权利要求20至24中任一项的方法，其中R2I2、 R2I3、 R214、 R312、R3I3、 R3N、 R4,2、 Rm和R4M为曱基。
26. 权利要求20的方法，其中R3为曱氧基，R4为羟基、-OC(())CH3、-OC(0)Ph4-OS02CH3， 116为曱氧基，且R,、 R2、 R5、 R7、 1112和尺13为氢。
27. 权利要求20至26中任一项的方法，其中反应混合物的温度为约40°C至约90°C。
28. 相应于式502的化合物<formula>formula see original document page 8</formula>其中R,和R7独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR,n;R2为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-OR川；R3为氢、烃基、取代的烃基或-011311;R4为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-ORm;Rs和R6独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR川；Rn为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-OR,2,;R,;为氢、烃基、取代的烃基或-OR川；Rm为氢、烃基或取代的烃基；<formula>formula see original document page 8</formula>为氢、烃基、-C(0)R2l2、 -C(0)NHR2,3或-S02R2,.,;,R2i3和R214独立地为烃基或耳又代的烃基；为氢、烃基、-C(0)R312、 -C(0)NHR川或-S02R3,4;为烷基或芳基，条件是11312不是曱基或苯基；为烃基或取代的烃基；为烷基或芳基，条件是R^不是甲基；为氢、烃基、-C(0)R412、匿C(O)NHR川或-S02R414;为烷基或芳基，条件是R4,2不是曱基或苯基；和R^4独立地为烃基或取代的烃基；为氢、烃基或取代的烃基；和Rm为氢、烃基或取代的烃基；其中112、1{3或R4中至少一个为-OC(0)R2,2、-OC(0)NHR2,3、-OS02R2w、-OC(0)R3l2、 -OC(0)NHR3l3、 -OS02R314、 -OC(0)R412 、 -OC(0)NHR413或-OS02R114。
29.权利要求28的化合物，其中R2为-OR211;R川为氢、烷基、-C(0)R212、《(0^1^213或-80211214;和R212、尺213和11214独立地为烷基或芳基。
30. 权利要求28或29的化合物，其中R3为-OR川；R川为氢、烷基、-C(0)R312、 -C(0)NHR川或-S02R3,4;R3,2为烷基或芳基，条件是R3,2不是甲基或苯基；R川为烷基或芳基；和R3,4为烷基或芳基，条件是R3,4不是曱基。
31. 权利要求28至30中任一项的化合物，其中R4为-OR川；11411为氢、烷基、-C(0)R412、 -<^(0^^1413或-80211414;Rw为烷基或芳基，条件是Rm不是曱基或苯基；和R4B和Rm独立地为烷基或芳基。
32. 权利要求28至31中任一项的化合物，其中R,2为烷基、烯丙基,，向fR,i i ，、、
33.权利要求28至32中任一项的化合物，其中R2I3、 R2I4、 R313、 R4I2、R414独立地为甲基或苯基。其中R3为曱氧基，R4为羟基、L基，且R,、 R2、 R5、 R7、 R,2和R。
34.权利要求28的化合物，2CH^l-OS02CH3, 116为曱为氮。
35.相应于式602的化合物<formula>formula see original document page 9</formula>A和R7独立地为氢、烃基、取代的烃基或-ORm;R2为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-OR21l;R3为氢、烃基、取代的烃基或-OR川；R4为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-OR411;R5为氢、烃基、取代的烃基或-OR511;Re为氢、烃基、取代的烃基或-OR6n;R，2为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-011121;R,3为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-011131;Rm为氬、烃基或取代的烃基；R2R2R3R6为氢、烃基、-C(0)R2I2、 -C(0)NHR，」3或-S02R2,4;、R2D,和R"4独立地为烃基或取代的烃基；为氢、烃基、-C(0)R312、 -C(0)NHR31^-S02R314;为烷基或芳基，条件是11312不是曱基或苯基；为烃基或取代的烃基；为烷基或芳基，条件是11314不是曱基；为氢、烃基、-C(0)R412、 -C(0)NHR4n或-S02R川；为烷基或芳基，条件是R4,2不是曱基或苯基；和R4M独立地为烃基或取代的烃基；为氢、烃基或取代的烃基；为氢、烃基或取代的烃基；1《12|为氢、烃基或取代的烃基；和Rm为氢、烃基或取代的烃基；其中R2、 R;或R4中至少一个为-OC(0)R2,2、 -OC(0)NHR213、 -OS02R214、-OC(0)R3l2、 -()C(O)NHR川、-OS02R3l4、 -OC(0)R4l2 、 -OC(0)NHR4"或-OS02R414。
36. 权利要求35的化合物，其中R2为-()R2II;R川为氢、烷基、-C(0)R212、 -C(O)NHR川或-S02R214;和R212、 R川和11214独立地为烷基或芳基。
37. 权利要求35或36的化合物，其中113为—OR川；R川为氢、烷基、-C(0)R312、 -C(0)NHR川或-S02R3,4;R3,2为烷基或芳基，条件是RM2不是曱基或苯基；R川为烷基或芳基；和R別为烷基或芳基，条件是R3,4不是曱基。
38. 权利要求35至37中任一项的化合物，其中R4为—OR川^R川为氢、烷基、-C(0)R412、 -(:(0)1^: 11413或-80211414;R^为烷基或芳基，条件是R4u不是曱基或苯基；和R4i3和R4，4独立地为烷基或芳基。
39. 权利要求35至38中任一项的化合物，其中R,2为烷基、烯丙基、节基或卣素。
40. 权利要求35至39中任一项的化合物，其中R213、 R24、 R3I3、 R412、R4n和Rm独立地为曱基或笨基。
41. 权利要求35的化合物，其中R3为曱氧基，R4为羟基、-OC(0)CII2CHpX-OS02CH3' R6为曱氧基，且R,、 R2、 R5、 R7、 R12和R13为氢。
全文摘要
本发明涉及合成吗啡喃的方法。具体地，涉及将羧酸化合物与胺化合物偶联以形成酰胺产物的方法，然后该产物可被分离或该粗酰胺产物可被环化以形成3，4-二氢异喹啉。在一个实施方案中，所述羧酸包含被不稳定的保护基保护的酚部分。该保护的酚减少反应时间、简化产物的后处理、和减少形成3，4-二氢异喹啉所需的环化剂POCl₃的量。
文档编号C07D217/20GK101558035SQ200780045837
公开日2009年10月14日 申请日期2007年12月10日 优先权日2006年12月11日
发明者克里斯托弗·W·格罗特, 加里·L·坎特雷尔, 弗兰克·W·莫泽, 彼得·X·王 申请人:马林克罗特公司