专利名称：一种2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种嘧啶衍生物的合成方法，具体涉及一种2-氯-5-氨基嘧啶 的合成方法。
背景技术：
2-氯-5-氨基嘧啶是一个非常有用的嘧啶衍生物，也是一个非常重要的中 间体化合物。关于2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法的报道很少，公知的方法是以 2-呋喃甲酸为起始原料，包括如下6个步骤①2-呋喃甲酸与液溴反应，得到 二溴丁二酸；②二溴丁二酸与亚硝酸钠反应，得到硝基丙二醛；③硝基丙二 醛与碳酸胍反应，以哌啶为催化剂，得到2-氨基-5-硝基嘧啶； 2-氨基-5-硝 基嘧啶在含有0.5mol/L的氢氧化钠的乙醇溶液中发生水解反应，得到2-羟基 -5-硝基嘧啶； 2-羟基-5-硝基嘧啶与三氯氧磷发生氯代反应，得到2-氯-5-硝 基嘧啶； 2-氯-5-硝基嘧啶在还原铁粉的存在下硝基被还原，得到2-氯-5-氨 基嘧啶。主要合成路线如下所示<formula>formula see original document page 3</formula>然而，上述合成路线中，存在如下几个缺点1)需要经过6步反应才能 得到目标物，步骤长，总收率低，不适合工业化生产；2)反应过程中需要用到液溴、亚硝酸钠等毒性较大的原料，不仅对工人的身体有毒害，而且对环 境也会造成污染，不符合现在倡导的绿色化学的主题。发明内容本发明目的是提供一种2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法，以解决现有技术中 合成路线长、收率低、原料毒性大、环境污染的缺点。为达到上述目的，本发明采用的技术方案是 一种2-氯-5-氨基嘧啶的合 成方法，包括如下步骤1) 将5-硝基脲嘧啶、三氯氧磷和有机碱按质量比i : 5 io : 3 7的配比混合并进行氯化反应，在30 105'C下反应2 6小时，将混合物冷却后减压 浓缩除去多余的三氯氧磷，加水后再用有机溶剂萃取，干燥、浓缩后得到中 间产物2， 4-二氯-5-硝基嘧啶；其中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基 胺、三异丙基胺、N， N-二甲基苯胺、N， N-二甲基吡啶基胺、吡啶、1，8-二 氮杂-双环(5，4，0)十一碳烯-7 (DBU)、 二环[4.3.0卜l，5-二氮-5-十一烯(DBN) 或它们的混合物；2) 将上述中间产物2，4-二氯-5-硝基嘧啶和锌粉按质量比1 : 0.5 3的配 比混合，在弱酸性水溶液中加热回流7 15小时，反应温度为30 100°C ，反 应产物过滤洗涤后，合并水层，用有机溶剂萃取，干燥浓缩后重结晶，即得 到所需的2-氯-5-氨基嘧啶；所述弱酸性水溶液选自甲酸、乙酸、氯化氨、磷 酸二氢铵或磷酸二氢钠的水溶液，质量浓度为3 20%。上述技术方案的反应式可以表示为<formula>formula see original document page 4</formula>本发明的原理如下第一步，以5-硝基脲嘧啶为起始原料，采用常用的 氯代方法用三氯氧磷取代2个羟基，得到2， 4-二氯-5-硝基嘧啶；第二步，创 造性地将所述2， 4-二氯-5-硝基嘧啶的硝基还原和选择脱氯两步反应合二为一，得到目标物，并通过优化工艺条件取得了良好的收率。其中，步骤l)得到的氯代产物在弱酸性水溶液中的浓度在5 20%为宜。 上述技术方案中，所述萃取用的有机溶剂选自二氯甲垸、三氯甲垸、四氯 化碳、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、乙醚、异丙醚或甲基 叔丁基醚；所述重结晶的溶剂选自石油醚、正己垸、正庚烷、乙酸乙酯、乙 酸异丙酯、乙酸丁酯、异丙醚、甲基叔丁基醚或它们的混合物。所述氯化反应的步骤为，将5-硝基脲嘧啶分散到三氯氧磷中，冷却至-5 l(TC，滴加有机碱，加完后加热反应。为获得更好的反应效果，所述加热反应为加热回流反应。 上述技术方案中，所述原料5-硝基脲嘧啶是现有商业化供应的产品，它 也可以通过如下方法制备将发烟硝酸和冰醋酸混合并冷却，分批加入脲嘧 啶，常温搅拌3小时，所述发烟硝酸、冰醋酸和脲嘧啶的摩尔比为2 4 : l 2:1，然后冷却混合物并倒入冰水中，搅拌、过滤，先后用冷水、乙醇、乙醚 洗涤数次，干燥即得5-硝基脲嘧啶。由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点1. 本发明方法只需2步即可得到目标物，总产率高，时间短，操作简单； 同时，采用5-硝基脲嘧啶为起始原料，由于该原料有大量商业供应，廉价易 得，可明显降低成本，具有良好的工业化应用前景。2. 本发明所用的原料及溶剂等辅料可回收利用，大大降低了生产成本， 适合工业化应用。3. 由于本发明选用了合适的原料及辅料，避免了生产过程中有毒物质对 环境的污染，也提高了操作过程的安全性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述 实施例一第一步，将400mlPOCh加入到913g的5-硝基脲嘧啶中，冷却到0'C左右， 缓慢滴加1000ml三乙胺(产生许多白烟，升温剧烈)。待三乙胺加完后，加 热回流2-5小时。冷至室温，减压浓縮去多余的POCl3，将残余物慢慢倒入到8-10Kg碎冰中，搅拌30-60分钟后，用5000ml乙醚提取，乙醚用冰水洗1次， 再用饱和NaHC03洗2次，用饱和NaCl洗1次，无水Na2S04干燥5-7小时， 浓缩干乙醚得中间产物2, 4-二氯-5-硝基嘧啶987g,纯度大于98.2%，收率 88%。第二步，将2， 4-二氯-5-硝基嘧啶520g加到6000ml水中，加入1500g锌 粉和600g氯化铵，加热回流反应8-10小时。待反应结束后，趁热过滤，滤饼 用热水100ml洗涤。合并水层，用二氯甲垸2500ml提取，饱和NaCl洗涤， 过滤浓縮，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得目标物234g，纯度大于98.3%，收 率67.7%。产物的核磁数据为iHNMR (CDCb) 68.14 (s， 2H， 4H, 6H)， 3.78 (s， 2H， 2-NH2) ppmMS(ESI) m/e:129(M+H)+。实施例二第一步，将5-硝基脲嘧啶913g加入4500mlPOCl3中，冷却到0-5。C左右， 缓慢滴加1200ml三乙胺(产生许多白烟，升温剧烈)。待三乙胺加完后，加 热到9(TC反应4-6小时。冷至室温，减压浓縮去多余的POCh，将残余物慢 慢倒入到9-10Kg碎冰中，搅拌30-60分钟后，用5000ml乙醚提取，乙醚用 冰水洗1次，再用饱和NaHC03洗2次，用饱和NaCl洗l次，无水Na2S04 干燥5-8小时，浓缩干乙醚得中间产物2， 4-二氯-5-硝基嘧啶1036g，纯度大 于98.3%,收率92.4%。第二步，将2， 4-二氯-5-硝基嘧啶520g加到5000ml水中，加入160g锌 粉和300ml醋酸，加热回流反应8小时。待反应结束后，趁热过滤，滤饼用 热水1000ml洗涤。合并水层，用二氯甲垸2500ml提取，饱和NaCl洗涤，过 滤浓缩，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得目标物245.7g，纯度大于98.1%，收率 71.1%。产物的核磁数据为iHNMR (CDCb) 88.15 (s， 2H， 4H， 6H)， 3.77 (s， 2H， 2-NH2) ppmMS(ESI) m/e:129(M+H)+。实施例三第一步，将5-硝基脲嘧啶913g分散于3500mlPOCh加入中，冷却到-5 l(TC左右，缓慢滴加1000ml二异丙基乙基胺。待二异丙基乙基胺加完后，加 热回流2 6小时。冷至20 30。C，减压浓縮去多余的POCh,将残余物慢慢 倒入到6 10Kg碎冰中，搅拌1 2小时，用乙酸异丙酯2000ml提取，冰水 洗1次，饱和NaHC03洗2次，饱和NaCl洗1次，无水Na2S04干燥4 8 小时，浓縮干有机溶剂得中间产物2， 4-二氯-5-硝基嘧啶1068g，纯度大于 98.3%，收率95.2%。第二步，将2, 4-二氯-5-硝基嘧啶520g加到5000ml水中，加入1200g锌 粉和500ml醋酸，加热到9(TC反应10 15小时。待反应结束后，趁热过滤， 滤饼用热水2000 3000ml洗涤。合并水层，用乙酸异丙酯5000ml提取，饱 和NaC11000ml洗涤，过滤浓縮，用石油醚和乙酸异丙酯(3:1)重结晶得目 标物252.7g，纯度大于98%，收率73.1%。产物的核磁数据为i匪MR (CDCh) 68.14 (s， 2H， 4H， 6H)， 3.77 (s， 2H， 2-NH2) ppmMS(ESI) m/e:129(M+H)+。实施例四第一步，将5-硝基脲嘧啶913g分散于3500mlPOCh加入中，冷却到-5 l(TC左右，缓慢滴加1200mlN， N-二甲基苯胺。待N， N-二甲基苯胺加完后， 加热回流3 6小时。冷至20 30'C,减压浓縮去多余的POCl3，将残余物慢 慢倒入到6 12Kg碎冰中，搅拌1 2小时，用乙酸异丙酯2000ml提取，冰 水洗1次，饱和NaHC03洗2次，饱和NaCl洗l次，无水Na2S04干燥4 8 小时，浓縮干有机溶剂得中间产物2， 4-二氯-5-硝基嘧啶968g,纯度大于 97.8%,收率86.3%。第二步，将2， 4-二氯-5-硝基嘧啶520g加到5000ml水中，加入1200g锌 粉和500g氯化铵，加热回流反应8 15小时。待反应结束后，趁热过滤，滤 饼用热水500 1000ml洗涤。合并水层，用乙酸异丙酯2000ml提取，饱和 NaC11000ml洗涤，过滤浓縮，用石油醚和乙酸异丙酯(3:1)重结晶得目标物 214g，纯度大于98%，收率61.9%。产物的核磁数据为iHNMR (CDC13) 88.16 (s， 2H， 4H, 6H)， 3.79 (s， 2H， 2-NH2) ppmMS(ESI) m/e:129(M+H)+。实施例五第一步，将5-硝基脲嘧啶913g分散于4000mlPOCl3加入中，冷却到0 l(TC左右，缓慢滴加1500ml吡啶。待吡啶加完后，加热到90。C反应5 6小 时。冷至20 30°C ,减压浓縮去多余的POCl3，将残余物慢慢倒入到6 12Kg 碎冰中，搅拌1 2小时，用乙酸异丙酯2000ml提取，冰水洗1次，饱和NaHC03 洗2次，饱和NaCl洗l次，无水Na2S04干燥4 8小时，浓縮干有机溶剂得 中间产物2， 4-二氯-5-硝基嘧啶871.2g，纯度大于97.5%，收率77.7%。第二步，将2， 4-二氯-5-硝基嘧啶520g加到5000ml水中，加入1200g锌 粉和600g氯化铵，加热到90'C反应12 15小时。待反应结束后，趁热过滤， 滤饼用热水500 1000ml洗涤。合并水层，用乙酸异丙酯2000ml提取，饱和 NaC11000ml洗涤，过滤浓縮，用石油醚和乙酸异丙酯(3:1)重结晶得目标物 235.4g，纯度大于98.2%,收率68.1%。产物的核磁数据为iHNMR (CDC13) 88.16 (s， 2H， 4H， 6H)， 3.79 (s, 2H， 2-NH2) ppmMS(ESI) m/e:129(M+H)+。
权利要求
1.一种2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法，其特征在于，包括如下步骤1)将5-硝基脲嘧啶、三氯氧磷和有机碱按质量比1∶5～10∶3～7的配比混合并进行氯化反应，在30～105℃下反应2～6小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水后再用有机溶剂萃取，干燥、浓缩后得到中间产物2，4-二氯-5-硝基嘧啶；其中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、三异丙基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基吡啶基胺、吡啶、1，8-二氮杂-双环(5，4，O)十一碳烯-7、二环[4.3.0]-1，5-二氮-5-十一烯或它们的混合物；2)将上述中间产物2，4-二氯-5-硝基嘧啶和锌粉按质量比1∶0.5～3的配比混合，在弱酸性水溶液中加热回流7～15小时，反应温度为30～100℃，反应产物过滤洗涤后，合并水层，用有机溶剂萃取，干燥浓缩后重结晶，即得到所需的2-氯-5-氨基嘧啶；所述弱酸性水溶液选自甲酸、乙酸、氯化氨、磷酸二氢铵或磷酸二氢钠的水溶液，质量浓度为3～20％。
2. 根据权利要求1所述的2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法，其特征在于所 述萃取用的有机溶剂选自二氯甲垸、三氯甲垸、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸 异丙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚；所述重结晶 的溶剂选自石油醚、正己垸、正庚垸、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、 异丙醚、甲基叔丁基醚或它们的混合物。
3. 根据权利要求1所述的2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法，其特征在于所 述氯化反应的步骤为，将5-硝基脲嘧啶分散到三氯氧磷中，冷却至-5 10°C， 滴加有机碱，加完后加热反应。
4. 根据权利要求3所述的2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法，其特征在于所 述加热反应为加热回流反应。
全文摘要
本发明公开了一种2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法，包括如下步骤1)将5-硝基脲嘧啶、三氯氧磷和有机碱按重量比1∶5～10∶3～7混合并在30～105℃下进行氯化反应2～6小时，有机溶剂萃取，得到2，4-二氯-5-硝基嘧啶；2)将其和锌粉按重量比1∶0.5～3混合，在弱酸性水溶液中加热回流7～15小时，温度为30～100℃，产物过滤洗涤后，合并水层，用有机溶剂萃取，干燥浓缩后重结晶，得到2-氯-5-氨基嘧啶。本发明只需2步即可得到目标物，总产率高，时间短，操作简单；同时，采用5-硝基脲嘧啶为起始原料，由于该原料有大量商业供应，廉价易得，可明显降低成本，具有良好的工业化应用前景。
文档编号C07D239/42GK101219997SQ20081001944
公开日2008年7月16日 申请日期2008年1月2日 优先权日2008年1月2日
发明者新 魏 申请人:苏州博鸿化工技术有限公司