专利名称：稳定的台勾霉素的组合物的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及医药制剂领域，并且更具体地，涉及制备一种或多种台勾霉 素如difimicin的药物组合物的方法，所述药物组合物充分稳定，从而允许了增加的货架 寿命和改进的治疗方法。
背景技术：
台勾霉素是含有18-元大环内酯环的在结构上相关的化合物家族。例如，由美 国专利号4,918,174以及由抗生素杂志(JAntibiotics)，1987，575-888，已经公开了台勾 霉素家族成员(例如，台勾霉素A-F)。台勾霉素已经公开为具有抗多种细菌病原体的活 性。因此，台勾霉素通常预期用于治疗哺乳动物中的细菌感染，并且尤其是胃肠道的细 菌感染。这种治疗的实例包括但不限于对下列的治疗艰难梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)-相关的腹泻(CDAD)，和其它疾病、感染和/或病症，例如结肠炎，假膜 性结肠炎，抗生素相关的腹泻，以及由于艰难梭状芽孢杆菌，产气荚膜梭状芽孢杆菌 (C.perfringens)，葡萄球菌(Staphylococcusspecies)如耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)，肠 球菌如耐万古霉素肠球菌(VRE)的感染，以及类似的疾病，包括但不限于梭状芽孢杆 菌小肠结肠炎，新生儿腹泻，抗生素_相关的小肠结肠炎，散发性小肠结肠炎，医院小 肠结肠炎，膜结肠炎(colitismembranous)，传染性腹泻和肠易激综合征。参见，例如， W02006/085838、WO 2005/112990、US2006/0100164,以及 Swanson 等的“台勾霉素 B和C抗艰难梭状芽孢杆菌的体外和体内评估(In vitro and in vivo evaluation oftiacumicins B and C against Clostridium difficile) ”，抗微生物剂和化学疗法(Antimicrobial Agents and Chemotherapy) (1991年6月)第1108-1111页。这些专利、专利申请以及参考文献通过 引用而整个结合在此。Difimicin,也描述为 3_[[[6_ 脱氧-4-0- (3，5_ 二氯-2-乙基-4，6- 二羟基 苯甲酰基)-2-0-甲基-β-D-吡喃甘露糖基]氧基]_甲基]-12(10-[[6-脱氧-5-0甲 基-4-0- (2_甲基-I-氧代丙基)_ β -D-来苏(Iyxo)-吡喃己糖基(hexopyranosyl)] 氧基]-Il(S)-乙基-8(S)_羟基-18(S)-(1(R)_羟基乙基)_9，13，15-三甲基氧杂 环十八烷基-3，5，9，13，15-五烯-2-酮，是具有下列一般结构的窄谱抗生素。
权利要求
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种台勾霉素、稳定 化量的一种或多种抗氧化剂、以及任选地一种或多种药用赋形剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述药物组合物在湿度存在下充分稳定。
3.权利要求1的组合物，其中所述药物组合物在热的存在下充分稳定。
4.权利要求1的组合物，其中所述一种或多种台勾霉素为difimicin。
5.权利要求4的组合物，其中所述治疗有效量的difimicin是约25mg至约500mg的 difimicin ο
6.权利要求1的组合物，其中所述稳定化量的一种或多种抗氧化剂是所述组合物的总 重量的约0.001%至约50%。
7.权利要求1的组合物，其中所述一种或多种抗氧化剂选自由丁基化羟基茴香醚、 丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、掊酸丙酯、掊酸十二烷基酯、掊酸乙 酯、掊酸辛酯、α生育酚、抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、富马酸和苹果酸组成的组。
8.权利要求1的组合物，其中所述一种或多种抗氧化剂为丁基化羟基甲苯。
9.权利要求1的组合物，其中所述药物组合物包含一种或多种药用赋形剂。
10.权利要求1的组合物，其中所述一种或多种药用赋形剂选自由微晶纤维素、淀 粉、羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、异丙醇、硬脂酸镁以及它们的组合组成的组。
11.权利要求1的组合物，其中所述组合物口服施用。
12.权利要求1的组合物，其中所述组合物为固体剂型。
13.权利要求12的组合物，其中所述固体剂型在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中分配。
14.权利要求12的组合物，其中所述固体剂型为片剂。
15.权利要求12的组合物，其中所述固体剂型分配在单位剂量包装中。
16.权利要求15的组合物，其中所述单位剂量包装为泡眼包装。
17.—种用于治疗或预防与使用抗生素、癌症化学治疗或抗病毒治疗相关的疾病、感 染和/或其它病症的方法，所述方法包括将权利要求1所述的药物组合物施用给受试者。
18.权利要求17的方法，其中所述疾病、感染和/或其它病症选自以下各项艰难 梭状芽孢杆菌(C.difficile)-相关的腹泻(CDAD)，结肠炎，假膜性结肠炎，抗生素相关 的腹泻，和由于艰难梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌(C.perfringens)、葡萄球菌 (Staphylococcus Species)或肠球菌(Enterococcus)导致的感染，梭状芽孢杆菌小肠结肠 炎，新生儿腹泻，抗生素_相关的小肠结肠炎，散发性小肠结肠炎，医院小肠结肠炎， 膜结肠炎，传染性腹泻和和肠易激综合征。
19.权利要求18的方法，其中所述疾病、感染和/或其它病症为艰难梭状芽孢杆 菌_相关的腹泻(CDAD)。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的difimicin，所述组合物的 总重量的约0.001%至约5%的量的丁基化羟基甲苯，以及任选地，微晶纤维素、淀粉、 羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁中的一种或多种。
全文摘要
本发明涉及一种或多种台勾霉素的药物组合物，以及使用这种制剂治疗的方法，所述药物组合物表现出改进的稳定性。所述制剂含有一种或多种台勾霉素如difimicin，和一种或多种抗氧化剂如丁基化羟基甲苯，以及，任选地，一种或多种药用赋形剂。
文档编号C07H17/08GK102015747SQ200880007876
公开日2011年4月13日 申请日期2008年1月17日 优先权日2007年1月19日
发明者何平, 约瑟夫·F·周, 苏姬图·桑维, 迈克尔·米特尔伯格, 马克·罗奇 申请人:奥普蒂姆药物公司