专利名称：：阿奇霉素盐的水合物及其制备和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，具体地说是提供阿奇霉素盐的水合物，即马来酸、富马酸、硫酸阿奇霉素盐结晶水合物及其制备和用途。
背景技术：
：文献仅报道了马来酸、富马酸阿奇霉素[<:381172>[2012"QH404分子量865.08]和硫酸阿奇霉素[C3gH72N20u'H2S04分子量847.06]及其用途，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道阿奇霉素有盐的水合物[C3gH72N20uA*nH20，n-1.0~5.0即马来酸、富马酸、硫酸阿奇霉素结晶水合物及其制备方法和用途，A可以是马来酸、富马酸、硫酸中的一种。
发明内容本发明所涉及的是有机酸和无机酸盐的阿奇霉素(azithromycin)水合物及其制备和用途。本发明的阿奇霉素盐的水合物，即马来酸和富马酸的阿奇霉素水合物，硫酸阿奇霉素水合物，其分子式为C38Ht2N2012A*nH20,n=1.05.0，n可以是1、1.75、2、3、4、4.75、5.0以及之间的数字，A可以是马来酸、富马酸、硫酸中的一种o令人惊奇的是，我们通过研究发现，我们获得的含有结晶水的阿奇霉素盐的水合物[C3gH72N20KrA'nH20,n=1.0~5.0,A可以是马来酸、富马酸、硫酸中的一种]能稳定的存在，含有结晶水的马来酸、富马酸、硫酸阿奇霉素不同于阿奇霉素难溶于水的特性，无水的马来酸、富马酸阿奇霉素具有更易吸潮的特性，含有结晶水的马来酸、富马酸、硫酸阿奇霉素均易溶于水，具有良好的室温储存稳定性，便于制备易直接溶解和吸收的制剂，便于储存和运输，能够方便用于药物制剂的制备。热分析试验(TG-DTA或TG-DTG)图谱可以看出失重平台具有对应的吸热峰，用卡尔费休法测定水分结果与热分析结果相吻合，热分析图谱TG-DTG图谱明显看出马来酸阿奇霉素的水合物的1水合物C38H72N2012*C4H4(VH20,富马酸阿奇霉素1水合物C38H72N2OirC4H404*H20，马来酸阿奇霉素2水合物C38H72N2OirC4H404*2H20，富马酸阿奇霉素2水合物，富马酸阿奇霉素5水合物C38H72N2012*C4H4(V5H20,硫酸阿奇霉素1水合物等，X粉末衍射试验发现含有结晶水的阿奇霉素盐的水合物并非无定形。本发明的阿奇霉素有机酸盐的水合物即马来酸和富马酸的阿奇霉素水合物以及硫酸阿奇霉素水合物为类白色粉末，能稳定存储。将上述样品按照CP2005版要求进行吸湿性试验，或密封于西林瓶中，在4(TC下进行加速稳定性试验，用HPLC法(Cw反相柱，O.IM的磷酸二氢钾溶液(用三乙胺调节pH至7.0)-乙腈(70:30)为流动相，检测波长为210nm，流速为1.0ml/min,检测含量和有关物质的变化情况。出人意料地发现，本发明的马来酸和富马酸的阿奇霉素水合物、硫酸阿奇霉素结晶水合物含量和有关物质没有明显变化，马来酸、富马酸、硫酸的阿奇霉素无水物加速试验6个月与0月相比，有关物质增加倍数远高于马来酸和富马酸的阿奇霉素水合物以及硫酸阿奇霉素结晶水合物，说明马来酸和富马酸的阿奇霉素水合物以及硫酸阿奇霉素结晶水合物具有良好的存储稳定性。结果见表1表5。表i.马来酸阿奇霉素i水合物加速稳定性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>阿奇霉素酸盐的水合物制备方法为方法A.在反应容器中，以低级(C3-C6)酮，如丙酮、低级(C2-C6)酯、水或低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种为溶剂，加阿奇霉素，0-55x:之间搅拌，溶解，加有机酸如马来酸、或富马酸，或者硫酸溶液，搅拌，使反应完毕，缓慢加入低级(C3-C6)酮，如丙酮、氯仿或低分子醇如甲醇、乙醇、异丙醇，低级(C2-C6)醚，低级(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂的一种或几种，冷却，待固体析出，过滤，固体物用有机溶剂低分子醇Cl-C5如甲醇、乙醇、异丙醇、低级(C3-C6)酮，如丙酮、低级(C2"C6)醚如乙醚、氯仿中一种或几种润洗，抽干，干燥得阿奇霉素水合物有机酸盐的水合物，或者硫酸阿奇霉素水合物;或者方法B在反应容器中，加有机酸如马来酸、或富马酸或其水溶液，或者硫酸溶液，加阿奇霉素，0-551C之间搅拌，使溶解，使反应完毕，缓慢加入低级(C3-C6)酮，如丙酮、氯仿，低级(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂、或低分子醇Cl-C5如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种，冷却，待固体析出，过滤，固体物用有机溶剂低分子醇C1-C5如甲醇、无水乙醇、异丙醇、低级(C3-C6)酮，如丙酮、低级(C2-C6)醚、低级(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂、氯仿中一种或几种润洗，抽干，干燥得有机酸如马来酸、富马酸阿奇霉素水合物，或者硫酸阿奇霉素水合物；或者方法C.将马来酸、或富马酸，或者硫酸阿奇霉素水合物和阿奇霉素或者阿奇霉素二水合物按摩尔比投入反应瓶中，加水，控制温度0"5(TC之间，反应0.5-6h，待反应完毕，将其冷冻到一60一40'C，真空冷冻干燥，得阿奇霉素有机酸盐的水合物，或者硫酸阿奇霉素水合物。将所得样品用碳酸氢钠溶液或者氨水或氨水的乙醇溶液中和，沉淀过滤，水洗，水、甲醇、乙醇或丙酮中一种或几种重结晶，熔点、比旋光度、IR、MS等数据或图谱均与原料阿奇霉素二水合物一致。将马来酸和富马酸的阿奇霉素水合物在真空条件下，50-105'C之间，五氧化二磷为干燥剂，真空干燥6小时以上，得马来酸或富马酸酸的阿奇霉素无水物，或者硫酸阿奇霉素水合物。本发明马来酸或富马酸的阿奇霉素水合物，或者硫酸阿奇霉素水合物用于制备注射用冻干粉针制剂、或者无菌分装粉针制剂、或者大输液制剂、或者小水针注射剂，经肠道给药制剂，包括片剂，胶囊，颗粒剂，经皮肤给药的软膏和凝胶，泡腾片、阴道凝胶、以及经阴道或者直肠给药的栓剂。用于制备经肠道给药制剂的片剂，胶囊，颗粒剂，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸转、氨基酸等中的一种或几种；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂中的一种或几种；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐中的一种或几种；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000一6000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等中的一种或几种；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等中的一本发明的固体制剂不同于阿奇霉素难溶解于水的特性，导致其固体制剂的溶出度受制剂工艺影响较大特点，马来酸或富马酸的阿奇霉素水合物或者硫酸阿奇霉素水合物易溶解于水，所以其制备的固体制剂具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环，提高生物利用度，并有利于快速发挥其抗菌作用。本发明的栓剂和凝胶剂不同于阿奇霉素栓或软膏，由于阿奇霉素难溶解于水，一般情况下需要加油溶性的辅料，易于污染，而且较难清洗，马来酸或富马酸或者硫酸的阿奇霉素水合物易溶解于水，所以其制备的栓剂和凝胶剂具有良好的释放性能，使得其容易被吸收进入血液循环，提高生物利用度，并有利于快速发挥其抗菌作用，且无需加油溶性的辅料，不易污染，较易清洗。马来酸、富马酸或者硫酸的阿奇霉素水合物的栓剂制备马来酸和富马酸或者硫酸阿奇霉素水合物1_50%、栓剂基质50—99%组成，基质可以是乙醇、甘油、甘油明胶、聚乙二醇200—8000、泊洛沙姆、半合成硬脂肪酸脂、卡波姆系列(931、934、940、974、M-1、1342等)、吐温60—80中的一种或几种。制备方法将主药与基质混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。马来酸、富马酸或者硫酸阿奇霉素水合物的软膏和凝胶制备(包括眼用凝胶、眼用在体凝胶、阴道凝胶、普通外用凝胶)马来酸和富马酸或者硫酸阿奇霉素水合物(以阿奇霉素计，投料)与50—99%基质混匀，基质可以是乙醇、甘油、三乙醇胺、甘油明胶、聚乙二醇200—8000、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、半合成硬脂肪酸脂、水溶性单甘酯、卡波姆系列(931、934、940、974、M-1、1342等)、吐温60—80中的一种或几种。栓剂中可含有药学上可接收的防腐剂和稳定剂，制备时可分别将卡波姆用水分散，加入甘油、聚乙二醇200—8000、水浴加热，搅拌混合，加处方量的马来酸、富马酸的阿奇霉素水合物、搅拌、用药学上可接受的无机碱或者有机碱调节pH=3.0—7.0左右，加水至全量、搅拌至匀、分装，即得。冻干粉针制剂的制备方法为取马来酸或富马酸或者硫酸阿奇霉素水合物(按阿奇霉素计)，加药学上可接受的冻干支持剂或辅形剂，加注射用水搅拌使溶解，药学上可接受的酸碱调节pH为5.5-7.5,优选pH为6.2-7.0，加活性碳0.005-0.5%(W/V)搅拌1545min，过滤，补水，无菌过滤，按75-500mg/瓶(以主药计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品。本发明的马来酸或富马酸或者硫酸的阿奇霉素水合物制备注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂，一个单位剂量的制剂(75500mg)溶解于10~15ml水中，其？11值为5.57.5之间。马来酸或富马酸或者硫酸阿奇霉素水合物用于制备大输液制剂马来酸或富马酸或者硫酸的阿奇霉素水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，例如药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂和稳定剂、药学上可接受的等张调节剂，过滤、除菌制成大容量灭菌注射液，其。11值在5.57.5之间，优选pH为6.2-7.0。马来酸或富马酸或者硫酸的阿奇霉素水合物的小容量注射液及其制备工艺阿奇霉素盐的水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，例如药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂、惰性气体，过滤、除菌制成灭菌小容量注射液，其？11值在5.5~7.5之间，优选pH为6.2-7.0。其药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、如乳酸钠等、枸橼酸、枸橼酸药用盐、如枸橼酸三钠等、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、琥珀酸及盐、酒石酸及其药用盐、如酒石酸氢钠、DL-酒石酸、酒石酸钾钠等、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、碳酸铵、次磷酸、偏磷酸钠、聚偏磷酸钾、偏磷酸钾，三羟基氨基甲垸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1,3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸，烟酸、甘草酸盐、苯甲酸及盐、苯甲酸钠、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甘油酸，甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸，等氨基酸及氨基酸盐等中的一种或者几种。其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、甲醛次硫酸钠、硫甘油、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对苯酚、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、2，5-二羟基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其盐；谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、氨基酸以及其盐；甘草次酸盐、甘草酸盐、烯醇类化合物，如抗坏血酸及抗坏血酸盐、抗坏血酸棕榈酯、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、丙酮合抗坏血酸、a—生育酚、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠、CDTA、DTPA、N—二(2—羟乙基)甘氨酸、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸等中的一种或者几种。其药学上可接受的等渗调节剂可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠等中的_"种或几种o去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005-3%的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、巻式、管式、中空纤维式和圆盒式等，优选巻式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量1000-30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量1000-10000的超滤膜。阿奇霉素盐的水合物抗菌活性按照药理学实验方法进行细菌培养和测定，其结果如表6、7、8所示<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表8硫酸阿奇霉素1水合物抗菌活性MC(mg/L)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本发明目标物的临床应用由于本发明的马来酸或富马酸或者硫酸的阿奇霉素水合物为大环内酯类抗菌药，具广谱抗菌作用，适用于对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌，包括金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肺炎衣原体、沙眼支原体、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他摩拉菌等所致的人或动物的感染性疾病，包括呼吸道、泌尿系统感染、淋病、前列腺炎、肠道感染、肝胆感染、皮肤软组织感染、眼部感染等治疗和预防。其用量用法一般情况下，取本发明制剂125500mg(以阿奇霉素计)于0.9%氯化钠输液或者5%葡萄糖50500亳升中，作静脉滴注，每日l次，37口服给药用量用法(以阿奇霉素计)成人用量l.沙眼衣原体或敏感淋病奈瑟菌所致性传播疾病，需单次口服本品l.Og。2.对其他感染的治疗第l日，0.5g顿服，第25日，一日0.25g顿服；或一日0.5g顿服，连服3日。小儿用量1.治疗中耳炎、肺炎，第1日，按体重10mg/kg顿服(一日最大量不超过0.5g)，第25日，每日按体重5mg/kg顿服(一日最大量不超过0.25g);治疗小儿咽炎、扁桃体炎，一日按体重12mg/kg顿服(一日最大量不超过0.58),连用5日。栓剂给药用量用法(以阿奇霉素计)成人女性每天一次，一次给药0.125一O.75g的肛门栓或女性阴道栓一个，成人男性每天一次，一次给药0.125—0，75g的肛门栓一个；儿童减半。图1为富来酸阿奇霉素1水合物的热分析图谱。图2为马来酸阿奇霉素1水合物的热分析图谱。图3为富马酸阿奇霉素5水合物的热分析图谱。图4为富马酸阿奇霉素2水合物的热分析图谱。测试条件升温速度10K/min，N2保护，温度范围约为30-450'C。具体实施例方式实施例l将富马酸5g和阿奇霉素二水合物按摩尔比例(1:1)投入反应瓶中，加水，加热，搅拌、控制温度2-401C之间，反应l(F90min,待反应完毕，将其冷冻到—50t:，保持0.5—6小时，降低冷凝器温度到-55X:，抽真空，通过搁板使温度逐渐上升至-20'C左右后，在-20"左右保持24小时左右，继续加热使药品升温至281C左右，保持6小时，得类白色结晶性粉末，收率99%，样品易溶于水，HPLC:样品主峰与阿奇霉素对照品主峰的保留时间一致，熔点149.5-153.5'C,(未校正)，卡氏法测定水分为2.23%,这与样品含有1个结晶水的结果(理论值2.04%)在误差范围内。TG-DTG:60130'C失重约2.50%，这与样品含有l个结晶水的结果在误差范围内，TG-DTG表明在13(TC之前具有明显的吸热峰，说明样品中含有结晶水(见附图l)。将所得样品用碳酸氢钠或者氨水或者有机胺的乙醇溶液中和，沉淀过滤，水洗，乙醇水溶液重结晶，熔点、比旋光度、IR、MS等均与原料阿奇霉素一致。元素分析实测值C57.17,H8.99,N3.11理论值C57.12，H8.90,N3.17将上述阿奇霉素盐的水合物在真空条件下，8(M05E之间，五氧化二磷为干燥剂，真空干燥6小时以上，得富马酸阿奇霉素无水物。实施例2在三颈烧瓶中，加乙醇使阿奇霉素溶解，1555C搅拌下加等摩尔的富马酸，使溶解，继续反应2小时，反应完毕后，缓慢加入2-15倍的甲酸乙脂和异丙醇(51:1)，冷却，待固体析出，过滤，固体物用甲酸乙脂润洗，抽干，5(TC左右干燥，得类白色粉末，易溶于水，HPLC:样品主峰与阿奇霉素对照品主峰的保留时间一致。熔点138.5-142.6"，，未校正；水分(卡氏法)4.09%，TG-DTG:50120'C失重约3.52X(见附图4)，这与样品含有2个结晶水的结果(理论值4.0%)在误差范围内。TG-DTG表明在130'C之前具有明显的吸热峰，说明样品中含有结晶水。将所得样品用碳酸氢钠或者氨水或者有机胺的乙醇溶液中和，沉淀过滤，水洗，乙醇水溶液重结晶，比旋光度、IR、MS等均与原料阿奇霉素一致。元素分析实测值C55.82,H9.06,N3.04理论值C55.98,H8.95,N3.11将上述阿奇霉素盐的水合物在真空条件下，80-105r之间，五氧化二磷为干燥剂，真空干燥6小时以上，得富马酸阿奇霉素无水物。实施例3将马来酸10g和阿奇霉素二水合物按摩尔比例(1:1)投入反应瓶中，加水，加热，搅拌、控制温度2-40'C之间，反应IO-90min,待反应完毕，将其冷冻到一50'C，保持0.5—6小时，降低冷凝器温度到-551C,抽真空，通过搁板使温度逐渐上升至-25'C左右后，在-25'C左右保持24小时左右，继续加热使药品升温至40"左右，保持8小时，得类白色结晶性粉末，收率99%,样品易溶于水，HPLC:样品主峰与阿奇霉素对照品主峰的保留时间一致。熔点141.2-145.2'C(未校正)；卡氏法测定水分为2.16%,这与样品含有1个结晶水的结果(理论值2.04%)在误差范围内。TG-DTG:平台之间的失重约2.42%，这与样品含有1个结晶水的结果相吻合，TG-DTG表明在平台之间的失重区域之间具有明显的吸热峰，说明样品中含有结晶水(见附图2)。将所得样品用碳酸氢钠或者氨水或者有机胺的乙醇溶液中和，沉淀过滤，水洗，乙醇水溶液重结晶，熔点、比旋光度、IR、MS等均与原料阿奇霉素一致。元素分析实测值C57.06,H8.96,N3.13,N3.17将该阿奇霉素盐的水合物在真空条件下，卯-105'C之间，五氧化二磷为干燥剂，真空干燥6小时以上，得马来酸阿奇霉素无水物。实施例4将富马酸和阿奇霉素(30g)按摩尔比例(1:1)投入反应瓶中，加水，加热，搅拌、控制温度2-40t:之间，反应IO-90min，待反应完毕，将其冷冻到一50'C，得到的固体用水与有机溶剂异丙醇、氯仿、甲酸乙脂的混合溶剂结晶，抽滤，用氯仿润洗，抽干，5(TC干燥，得类白色结晶性粉末，易溶于水，HPLC:样品主峰与阿奇霉素对照品主峰的保留时间一致。熔点103.1-107.2°C，153-157'C分解(未校正)，卡氏法测定水分为9.52%,这与样品含有5个结晶水的结果(理论值9.43%)在误差范围内。TG-DTA:50140'C平台之间的失重约8.97%，这与样品含有5个结晶水的结果相吻合，TG-DTA表明在平台之间的失重区域之间具有明显的吸热峰，说明样品中含有结晶水(见附图3)。将所得样品用碳酸氢钠或者氨水或者有机胺的乙醇溶液中和，沉淀过滤，水洗，乙醇水溶液重结晶，比旋光度、IR、MS等均与原料阿奇霉素一致。元素分析实测值C52.77%，H9.11%，N2.89%。理论值C52.81%，H9.08%，N2.93%。实施例5将马来酸5g和阿奇霉素二水合物按摩尔比例(1:1)投入反应瓶中，加水，加热，搅拌、控制温度2-40'C之间，反应10-90min,待反应完毕，将其冷冻到一501C，保持0.5—6小时，降低冷凝器温度到-551C，抽真空，通过搁板使温度逐渐上升至-20'C左右后，在-20'C左右保持24小时左右，继续加热使药品升温至25'C左右，保持6小时，得类白色结晶性粉末，收率99%，样品易溶于水，HPLC:样品主峰与阿奇霉素对照品主峰的保留时间一致。熔点153-157匸(未校正)，分解；卡氏法测定水分为3.96%,这与样品含有2个结晶水的结果(理论值4.0%)在误差范围内。TG-DTG:平台之间的失重约3.46%，这与样品含有2个结晶水的结果相吻合，TG-DTG表明在平台之间的失重区域之间具有明显的吸热峰，说明样品中含有结晶水。将所得样品用碳酸氢钠或者氨水或者有机胺的乙醇溶液中和，沉淀过滤，水洗，乙醇水溶液重结晶，熔点、比旋光度、IR、MS等均与原料阿奇霉素二水合物一致。元素分析实测值C55.86,H8.88,N3.09理论值C55.98,H8.95,N3.11实施例6将阿奇霉素二水合物5g投入反应瓶中，加水，在冰浴下，按摩尔比例(1:1)搅拌中滴加1M硫酸溶液投入反应瓶中，搅拌、控制温度0-40'C之间，反应IO-90min,待反应完毕，将其冷冻到一50r,保持0.5—6小时，降低冷凝器温度到-55'C，抽真空，通过搁板使温度逐渐上升至-20'C左右后，在-20r左右保持24小时左右，继续加热使药品升温至28'C左右，保持6小时，得类白色结晶性粉末，收率98%,样品易溶于水，HPLC:样品主峰与阿奇霉素对照品主峰的保留时间一致。卡氏法测定水分为2.48%,这与样品含有1个结晶水的结果(理论值2.08%)在误差范围内。TG-DTG:平台之间的失重约2.56%，这与样品含有1个结晶水的结果相吻合，TG-DTG表明在平台之间的失重区域之间具有明显的吸热峰，说明样品中含有结晶水。将所得样品用碳酸氢钠或者氨水或者有机胺的乙醇溶液中和，沉淀过滤，水洗，乙醇水溶液重结晶，比旋光度、IR、MS等均与原料阿奇霉素一致。元素分析实测值C52.68,H8.95,N3.16，S3.63理论值C52.76,H8.86,N3.24，S3.71将该阿奇霉素盐的水合物在真空条件下，90-115'C之间，五氧化二磷为干燥剂，真空干燥6小时以上，得硫酸阿奇霉素无水物。实施例7取马来酸阿奇霉素1水合物20Kg(按阿奇霉素计)，加木糖醇2.05kg加新鲜的注射用水130320L搅拌使溶解，用药学上可接受的酸或碱如1M磷酸二氢钠和lM磷酸氢二钠调节pH为6.07.0，加活性碳0.010.5%(W/V)搅拌1545min^过滤，补水至150400L，用0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜过滤，按125mg/瓶或250mg/瓶或500mg/瓶(以阿奇霉素计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品。实施例6取马来酸阿奇霉素2水合物20g(按阿奇霉素计)，加甘露醇40g，加40-60r注射用水180450ml搅拌使溶解，用1M的门冬氨酸酸和1M碳酸氢钠调节pH为6.26.5,加活性碳0.01~0.5%(W/V)搅拌1545min，过滤，补水至220500ml，用0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜过滤，按125mg/瓶或250mg/瓶或500mg/瓶(按阿奇霉素计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品。实施例8取无菌的马来酸阿奇霉素1水合物或无菌的马来酸阿奇霉素水合物的2水合物或无菌的富马酸阿奇霉素5水合物或无菌的富马酸阿奇霉素1水合物或无菌的硫酸阿奇霉素1水合物25Kg(按阿奇霉素计)，以无菌分装工艺按125mg/瓶或250mg/瓶或500mg/瓶(按阿奇霉素计)分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。实施例9马来酸阿奇霉素l水合物(以阿奇霉素计)25.0g，加盐酸半胱氨酸0.8g，EDTA二钠O.lg，加注射用水搅拌使溶解，2M乳酸和乳酸钠调节pH为6.57.0,加活性碳0.01%(W/V)搅拌1545min,过滤，补水至250ml，用0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜两次过滤，按5ml/瓶分装，灭菌得成品。实施例10马来酸阿奇霉素1水合物大容量注射液，称取葡萄糖50g加入注射用水中，搅拌使溶解完全，加入配液量0.05%的活性炭，加热10-30分钟左右，放冷，经砂滤棒过滤脱炭；将马来酸阿奇霉素2水合物(以阿奇霉素计)10.Og用新鲜的注射用水溶解完全后，与上述滤液混合均匀，加盐酸L-半胱氨酸lg,EDTA二钠0.2g，用1M乳酸和乳酸钠溶液调节pH值在6.5-7.0的范围内，加注射用水至5000ml,加配液量0.01%的活性炭，搅拌IO-30分钟左右，过滤脱炭，再经0.22um微孔滤膜精滤或者采用截留相对分子质量1000-8000的超滤膜过滤，，经半成品化验，待其含量、pH值和澄明度合格后，灌封于50ml或100ml或250ml的玻璃瓶中，经热压灭菌；成品检査，包装即得。实施例11富马酸阿奇霉素1水合物片剂(250mg/片，以阿奇霉素计)处方富马酸阿奇霉素l水合物250g(以阿奇霉素计)微晶纤维素200g羧甲基淀粉钠20g阿斯巴甜2g聚乙烯吡咯垸酮10%适量微粉硅胶lg硬脂酸镁2g将富马酸阿奇霉素1水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜过100目筛，用10%的聚乙烯吡咯垸酮适量制软材，过18—24目筛制粒，干燥，过14一20目筛整粒后，加微粉硅胶、硬脂酸镁混合，压片。实施例12富马酸阿奇霉素l水合物胶囊(125mg/粒，以阿奇霉素计)处方富马酸阿奇霉素l水合物125g(以阿奇霉素计)微晶纤维素100g乳糖20g胶化淀粉10%适量硬脂酸镁2g将富马酸阿奇霉素1水合物、微晶纤维素、乳糖过100目筛，用10%的胶化淀粉适量制软材，过18—24目筛制粒，干燥，过14一20目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，灌装胶囊。实施例13富马酸阿奇霉素5水合物的颗粒剂(125mg/包，以阿奇霉素计)处方富马酸阿奇霉素l水合物125g(以阿奇霉素计)甘露醇100g乳糖20g甜蜜素2g固体食用香精lg聚乙烯吡咯烷酮8%适量将富马酸阿奇霉素1水合物、甘露醇、乳糖、甜蜜素、食用香精过100目筛，用8%的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材，过18—24目筛制粒，60r以下干燥，过14—20目筛整粒后，分包装。实施例14马来酸阿奇霉素水合物的栓剂(250mg/粒，以阿奇霉素计)处方马来酸阿奇霉素2水合物25g(以阿奇霉素计，100粒投料)聚乙二醇4000200g甘油5ml泊洛沙姆70g吐温80lml将马来酸阿奇霉素2水合物、甘油、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、吐温80混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。实施例15硫酸阿奇霉素水合物的凝胶处方硫酸阿奇霉素l水合物25g(以阿奇霉素计，投料)丙二醇10g三乙醇胺2g甘油10ml卡波姆93420g卡波姆13425g盐酸1M或氢氧化钠1M适量水至薩g将分别将卡波姆934和卡波姆1342用水分散，加入甘油、丙二醇、三乙醇胺、搅拌混合，加硫酸阿奇霉素l水合物、水浴加热、搅拌、盐酸1M或氢氧化钠1M调节PH值3-7之间，搅拌至匀，真空脱气，即得。实施例16马来酸阿奇霉素水合物滴眼液处方马来酸阿奇霉素l水合物3g(以阿奇霉素计，投料)硼砂0.6g硼酸0.5g玻璃酸钠lg依地酸二钠O.lg氯化钠8.5g尼泊金乙酯0.3g盐酸(1M)适量水至1000ml将分别将马来酸阿奇霉素l水合物和依地酸二钠加入适量的注射用水，加热溶解，备用；硼砂、硼酸、氯化钠、玻璃酸钠、尼泊金乙酯加入适量的注射用水，加热溶解，备用；将上述两种溶液合并加注射用水，盐酸适量调节PH值到5-6.5之间，搅拌至匀、无菌过滤，置于容器中，测定中间体的pH和含量，密封，灭菌，无菌灌装于洁净的滴眼瓶中，严封即得。实施例17马来酸阿奇霉素水合物眼用凝胶处方马来酸阿奇霉素l水合物5g(以阿奇霉素计，投料)硼砂0.5g硼酸0.5g依地酸二钠O.lg卡波姆9415g尼泊金乙酯0.3g盐酸1M或氢氧化钠1M适量水至1000g将分别将卡波姆941用水分散,分别将马来酸阿奇霉素1水合物和依地酸二钠加入适量的注射用水，加热溶解，备用；硼砂、硼酸、尼泊金乙酯加入适量的注射用水，加热溶解，备用；将上述两种溶液合并，过滤，加注射用水至配置量，盐酸1M或氢氧化钠1M适量调节PH值到5.5"6.1之间，搅拌至匀、置于容器中，真空脱气，灭菌，灌装于洁净的滴眼瓶中，严封即得。本发明并不限于上述实施例。权利要求1、阿奇霉素盐的水合物，其特征在于阿奇霉素盐的水合物，为C38H72N2O12·A·nH2O，n＝1.0～5.0，A可以是马来酸、富马酸、硫酸，阿奇霉素盐的水合物的热分析图谱，即TG-DTA或TG-DTG图谱的失重平台对应具有特征吸热峰。2、根据权利要求1所述的阿奇霉素盐的水合物，其特征在于阿奇霉素盐的水合物可以是马来酸阿奇霉素1水合物C38Ht2N2012，C4H4(VH20。3、根据权利要求1所述的阿奇霉素盐的水合物，其特征在于阿奇霉素有机酸盐的水合物可以是富马酸阿奇霉素1水合物为C38H72N2O12*C4H4O4*H20。4、根据权利要求1所述的阿奇霉素盐的水合物，其特征在于阿奇霉素盐的水合物可以是富马酸阿奇霉素2水合物为C38H72N2O12*C4H4O4*2H20。5、根据权利要求1所述的阿奇霉素盐的水合物，其特征在于阿奇霉素盐的水合物可以是富马酸阿奇霉素5水合物为C38H72N2O12《4H4O4*5H20。6、根据权利要求1所述的阿奇霉素盐的水合物，其特征在于阿奇霉素有机酸盐的水合物可以是富马酸阿奇霉素2水合物为C38H72N2O12*C4H4(V2H20。7、阿奇霉素盐的水合物制备方法，其特征在于方法A.在反应容器中，以低级(C3-C6)酮，如丙酮、低级(C2-C6)酯、水或低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种为溶剂，加阿奇霉素，0-55'C之间搅拌，溶解，加有机酸如马来酸或者富马酸，或者硫酸溶液，搅拌，使反应完毕，缓慢加入低级(C3-C6)酮，如丙酮、氯仿或低分子醇如甲醇、乙醇、异丙醇，低级(C2-C6)醚，低级(C2-C6)酯，如醋酸丁酯、乙酸乙脂、甲酸乙脂的一种或几种，冷却，待固体析出，过滤，固体物用有机溶剂低分子醇Cl-C5如甲醇、乙醇、异丙醇、低级(C3-C6)酮，如丙酮、低级(C2-C6)醚如乙醚、低级(C2-C6)酯，如醋酸丁酯、乙酸乙脂、甲酸乙脂，或氯仿中一种或几种润洗，抽干，干燥得乳糖酸阿奇霄素水合物袭或者方法B、在反^容器中，加有机酸如马来酸、富马酸的水溶液，或者硫酸溶液，加阿奇霉素，0-55'C之间搅拌，使溶解，使反应完毕，缓慢加入低级(C3-C6)酮，如丙酮、氯仿，低级(C2"C6)酯，如醋酸丁酯、醋酸丁酯、乙酸乙脂、甲酸乙脂、或低分子醇Cl-C5如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种，冷却，待固体析出，过滤，固体物用有机溶剂低分子醇Cl-C5如甲醇、无水乙醇、异丙醇、低级(C3-C6)酮，如丙酮、低级(C2-C6)醚、低级(C2"C6)酯，如醋酸丁酯、乙酸乙脂、甲酸乙脂，或氯仿中一种或几种润洗，抽干，干燥得马来酸或富马酸或硫酸阿奇霉素水合物；或者方法C.将有机酸如马来酸或富马酸或硫酸溶液和阿奇霉素按摩尔比投入反应瓶中，加水，控制温度(K501C之间，反应0，5"6h，待反应完毕，将其冷冻到一60一40'C,真空冷冻干燥，得有机酸如马来酸或富马酸阿奇霉素水合物，或硫酸阿奇霉素水合物。8、一种阿奇霉素盐的水合物用途，其特征在于阿奇霉素盐的水合物为马来酸或富马酸或硫酸阿奇霉素水合物，用于制备注射用冻干粉针制剂、或者无菌分装粉针制剂、或者大输液制剂、或者小水针注射剂，经肠道给药制剂，包括片剂，胶囊，颗粒剂，经皮肤给药的软膏和凝胶，泡腾片、以及经阴道或者直肠给药的栓剂。9、根据权利要求6所述的阿奇霉素盐的水合物用途，其特征在于冻干粉针制剂的制备方法为取阿奇霉素盐的水合物如马来酸或富马酸或硫酸阿奇霉素水合物，加药学上可接受的冻干支持剂或辅形剂，加注射用水搅拌使溶解，药学上可接受的酸碱调节pH为5.57.5,加活性碳0.010.5n/。(W/V)搅拌1545min^过滤，补水，无菌过滤，分装，冷冻干燥，压塞，得成品；或者制备大输液制剂方法为将阿奇霉素盐的水合物如马来酸或富马酸或硫酸阿奇霉素水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，可加药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂和稳定剂、药学上可接受的等张调节剂，过滤、除菌制成大容量灭菌注射液，其？11值在5.57.5之间；或者制备小水针注射剂方法为将阿奇霉素盐的水合物如马来酸或富马酸或硫酸阿奇霉素水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，可加药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂和稳定剂、惰性气体，过滤、灭菌制成灭菌小水针，其pH值在5.57.5之间。10、根据权利要求1、8所述的阿奇霉素盐的水合物及注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂，其特征在于一个单位剂量(规格为75-500mg)的制剂溶解于10—15ml水中，其pH值在5.57.5之间。11、阿奇霉素盐的水合物用途，其特征在于阿奇霉素盐的水合物如马来酸或富马酸或硫酸阿奇霉素水合物为大环内酯类抗菌药，用于适用于对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌，包括金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肺炎衣原体、沙眼支原体、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他摩拉菌等所致的人或动物的感染性疾病，包括呼吸道、泌尿系统感染、淋病、前列腺炎、肠道感染、肝胆感染、皮肤软组织感染、眼部感染等治疗和预防。全文摘要阿奇霉素盐的水合物(azithromycin)及其制备和用途，本发明的阿奇霉素盐的水合物，为C<sub>38</sub>H<sub>72</sub>N<sub>2</sub>O<sub>12</sub>·A·nH<sub>2</sub>O，n＝1.0～5.0，A可以是马来酸、富马酸、硫酸，该水合物具有良好的水溶性、良好的存储稳定性，适用于对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌，所致的人或动物的感染性疾病的治疗和预防。文档编号A61P31/00GK101412740SQ20071005359公开日2009年4月22日申请日期2007年10月18日优先权日2007年10月18日发明者力刘申请人:力刘