专利名称：稳定的阿奇霉素组合物的制作方法
技术领域：
本发明提供了制备稳定的阿齐霉素组合物的方法，该方法包括混合阿齐霉素一水合物和水，以形成水含量基于组合物的总重量为约5至约15重量％的稳定的阿齐霉素组合物，其中所述方法在20-99％相对湿度的湿度范围内进行。
阿奇霉素一水合物——[2R-(2R*，3S*，4R*，5R*，8R*，10R*，11R*，12S*，13S*，14R*)]-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧基]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮一水合物——是自红霉素A衍生的广谱抗微生物化合物。在Kobrehel和Djokic的美国专利No.4,517,359以及Bright的美国专利No.4,474,768中，都分别公开了阿奇霉素。这些专利公开了阿奇霉素及某些其衍生物具有抗微生物特性，因此可以用作抗生素。
阿奇霉素一水合物非常容易吸湿且不稳定。具体而言，阿齐霉素的氨基尤其当在制备过程中暴露于超过约25℃的温度和/或空气中时易于氧化。此外，含有阿奇霉素一水合物的药物组合物在常规储藏条件下有降解的倾向。阿奇霉素一水合物的氧化和/或降解会对纯度有不利影响并且导致剂量不准确。
美国专利No.6,365,574描述了阿奇霉素的不吸湿形式，其通过添加最小量的水使阿齐霉素从乙醇中逐步结晶以完成晶体形成而制备。阿奇霉素乙醇合物的乙醇含量约1.5-3％，水含量约2-4％。
对改进的阿奇霉素组合物及制备这种组合物的方法存在持续需求，其中阿齐霉素的氧化和/或降解趋势被降低，得到更加稳定的阿奇霉素组合物。
本发明提供了一种制备稳定的阿齐霉素组合物的方法，该方法包括混合阿齐霉素一水合物和水，以形成水含量基于组合物的总重量为约5至约15重量％的稳定的阿齐霉素组合物，其中所述方法在20-99％相对湿度的湿度范围内进行。稳定的阿奇霉素组合物优选为片剂形式。
根据另一方面，本发明提供了制备稳定的阿奇霉素组合物的方法，该方法包括混合阿奇霉素一水合物和至少一种含水赋形剂，以形成水含量基于组合物的总重量为约5-约15重量％的稳定的阿奇霉素组合物，其中所述方法在20-99％相对湿度的湿度范围内进行。
本发明人已出乎意料地确定为稳定包含阿齐霉素一水合物的药物组合物，一定量的水是必要的。此外，稳定的阿奇霉素一水合物组合物不需要抗氧化剂。
图1是表示阿奇霉素一水合物颗粒的湿气吸附-解吸附等温线的曲线图。
图2是表示阿奇霉素一水合物颗粒的干燥失重百分比(LOD)相对时间的曲线图。
图3是表示阿奇霉素一水合物颗粒暴露于不同湿度水平时LOD百分比相对时间的曲线图。
此处所使用的“干燥失重”(LOD)是指按照美国药典第921章的方法测定的样品水含量。
本发明提供了一种稳定的阿奇霉素组合物，包含阿奇霉素一水合物和基于组合物总重量约5wt％-约15wt％的水。此处所使用的“稳定的”意为杂质的形成被降低或消除。优选地，基于组合物的总重量，水的含量为约5.5wt％-约12.4wt％，更优选约6wt％-约8wt％。最优选地，水的含量为约6wt％-约7wt％。
阿奇霉素一水合物优选以基于组合物的总重量约0.1wt％-约95wt％的量存在于稳定的阿奇霉素组合物中。更优选地，基于组合物的总重量，阿齐霉素一水合物的含量为约30wt％-约85wt％，最优选约50wt％-约75wt％。
制备“基本不含”抗氧化剂的稳定的阿齐霉素组合物在本发明的范围内。此处所使用的“基本无需”是指组合物含有基于组合物的总重量低于5wt％的抗氧化剂。优选地，组合物含有低于3wt％、更优选低于1wt％的抗氧化剂。
本发明的稳定的阿奇霉素组合物可任选地含有抗氧化剂。此处所使用的“抗氧化剂”是指公知抑制氧化的物质。抗氧化剂的实例包括抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、2，4，5-三羟基丁酰苯、4-羟甲基-2，6-二-叔丁基苯酚、异抗坏血酸、愈创木胶、没食子酸丙酯、硫代二丙酸、硫代二丙酸二月桂基酯、叔丁基对苯二酚和生育酚如维生素E等，包括这些化合物的药学上可接受的盐和酯。如果存在，抗氧化剂的用量通常基于阿奇霉素一水合物的重量为约0.01wt％-约10wt％。
包括一种或多种药学上可接受赋形剂的稳定的阿奇霉素组合物处于本发明的范围内。这些赋形剂的实例是粘合剂、稀释剂、抗粘结剂、氨基酸、填充剂、增溶剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、调味剂、溶剂、稳定剂、抗氧化剂、抗粘附剂、防腐剂、电解质和助流剂。也可以使用赋形剂的组合。这些赋形剂是本领域技术人员公知的，因此仅有限数量将被特别提及。
粘合剂的实例包括纤维素衍生物(例如微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素以及羟丙基纤维素)、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、天然树胶(例如阿拉伯树胶、黄芪胶、瓜尔胶和果胶)、淀粉糊、预胶化淀粉、蔗糖、玉米糖浆、聚乙二醇和海藻酸钠、藻酸钙的铵盐、硅酸铝镁和聚乙二醇。
填充剂或稀释剂的实例包括喷雾干燥的或无水的乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、预胶化淀粉、多羟基化合物(例如甘露醇、山梨醇和木糖醇)、纤维素(例如微晶纤维素)和无机盐(例如二代磷酸钙、三代磷酸钙和硫酸钙)。优选的填充剂是预胶化淀粉和微晶纤维素的组合。
崩解剂的实例包括淀粉和淀粉衍生物，包括淀粉羧甲基醚的交联钠盐(例如羟乙酸淀粉钠)、预胶化淀粉(例如Starch 1500)、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素纳(例如Croscarmellose Sodium)、交联聚乙烯吡咯烷酮(例如Crospovidone)和微晶纤维素。优选的崩解剂是羟乙酸淀粉钠。
润滑剂的例子包括植物油(例如玉米油)、矿物油、聚乙二醇(例如PEG-4000和PEG-6000)、硬脂酸盐(例如硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠)、矿物盐(例如滑石)、无机盐(例如氯化钠)、有机盐(例如苯甲酸钠、醋酸钠和油酸钠)、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁。优选的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。
本发明的稳定的阿奇霉素组合物优选为口服剂型，例如但并不限于片剂、颗粒剂、糖衣丸、硬胶囊或软胶囊、粉末剂和多微粒(multiparticule)。优选地，剂型为片剂。术语“片剂”包括压制片、包衣片、骨架片、渗透片和本领域公知的其他形式。
可以将稳定的阿奇霉素组合物包衣，以便易于吞咽和外形美观。聚合物薄膜包衣材料的例子包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮；非交联聚乙烯吡咯烷酮；羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯；醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；醋酸淀粉邻苯二甲酸酯；聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯；羧甲基纤维素；甲基纤维素邻苯二甲酸酯；甲基纤维素琥珀酸酯；琥珀酸甲基纤维素邻苯二甲酸酯；甲基纤维素邻苯二甲酸半酯；乙基纤维素琥珀酸酯；羧甲基氨(carboxymethylamide)；甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚乙烯醇；聚乙二醇(polyoxyethylene glycol)；聚乙二醇(polyethylene glycol)；藻酸钠；半乳甘露聚糖酮(galactomannone)；聚羧乙烯(carboxypolymethylene)；羧甲基淀粉钠；丙烯酸和/或甲基丙烯酸与选自以下的单体的共聚物甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸十二酯、甲基丙烯酸苯酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸异丁酯或丙烯酸十八酯，例如EUDRAGIT-L和-S系列，例如可得自Rohm的L100-55、L30D55、L100、S100、L12，5和S12，5；聚乙酸乙烯酯；脂肪；油；蜡；脂肪醇；虫胶；谷蛋白；丙烯酸乙酯-马来酸酐共聚物；马来酸酐-乙烯基甲基醚共聚物；苯乙烯-马来酸共聚物；丙烯酸2-乙基-己基酯马来酸酐；丁烯酸-醋酸乙烯酯共聚物；谷氨酸/谷氨酸酯共聚物；羧甲乙基纤维素甘油单辛酸酯；聚精氨酸；聚(乙烯)；聚(丙烯)；聚(环氧乙烷)；聚(对苯二甲酸亚乙酯)；聚(乙烯异丁基醚)；聚(氯乙烯)；和聚氨基甲酸酯。也可以使用包衣材料的组合。优选的包衣是可得自Colorcon公司的Opadry。
使用常规压片工艺或方法，例如使用常规的压片机，从所需成分的掺和物或混合物形成片剂，制成适合的形状。片剂的配制和常规工艺技术已广为描述。
在制备稳定的阿奇霉素组合物的过程中，本发明人已经确定湿度对组合物的水含量有不利影响。例如，本发明人已经确定为了保持阿齐霉素一水合物颗粒中的水含量或LOD在6％-7％之间，在制备操作过程中应该保持湿度范围为40％-70％相对湿度(RH)。其中组合物可以暴露于环境湿度的制备操作包括但不限于将干燥颗粒从流化床干燥器转移到鼓室、研磨干燥颗粒、最后与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁的混合、从搅拌机中卸载到敞开的鼓室、压片操作过程中、使阿齐霉素组合物在开放环境中平衡。
优选地，稳定的阿奇霉素组合物在20-99％RH、例如25-90％RH的湿度范围内制备。更优选地，稳定的阿齐霉素组合物在30-80％RH、最优选45-70％RH的湿度范围内制备。
在本发明的一个实施方案中，稳定的阿齐霉素组合物通过包括以下的方法制备混合阿奇霉素一水合物和水，以形成水含量基于组合物总重量为约5-约15重量％的稳定的阿奇霉素组合物。
在本发明的另一个实施方案中，稳定的阿齐霉素组合物通过包括以下的方法制备混合阿奇霉素一水合物和至少一种含水赋形剂，以形成水含量基于组合物总重量为约5-约15重量％的稳定的阿奇霉素组合物。可含有水的赋形剂的实例包括但不限于淀粉和微晶纤维素。
在本发明的另一个实施方案中，稳定的阿奇霉素组合物通过包括以下的方法制备(a)混合阿奇霉素一水合物和任选的一种或多种赋形剂，以形成预混物；
(b)向步骤(a)中形成的预混物加入水和任选的一种或多种赋形剂，形成混合物；(c)干燥步骤(b)中形成的混合物，任选将混合物研磨和过筛；和(d)向步骤(c)中形成的混合物加入水，形成稳定的阿齐霉素组合物，其水含量基于组合物总重量为约5-约15重量％。
干燥技术包括喷雾干燥、流化床干燥、急骤干燥、环形干燥(ringdrying)、微米干燥(micron drying)、托盘干燥、真空干燥、高频干燥和微波干燥。优选的干燥技术是流化床。
可用于本发明的研磨机类型包括但不限于流动能量式磨机、球磨机或棒磨机、锤磨机、切割式磨机和振动式制粒机。更具体而言，适合的磨机包括Quadro、Fryma、Glatt Quick Sieve、Fluidaire、Fitzpatrick(Fitz磨)、BTS磨机和Tornado。优选的磨机是Fitz磨机。
进一方面，本发明提供了治疗微生物感染的方法，包括给需要这类治疗的哺乳动物、包括人类患者施用治疗有效量的稳定的阿齐霉素组合物，该组合物为即释、延迟释放或控制释放的口服剂型。
以下非限制性的实施例进一步阐述本发明。
实施例实施例1稳定的阿齐霉素组合物的制备
十二烷基硫酸钠可得自Cognis(Henkel)。胶态二氧化硅是可得自AstroChemicals Inc的Cab-O-Sil，或可得自Degussa的Aerosil 200。预胶化淀粉是可得自Colorcon的Starch 1500。羟基乙酸淀粉钠是可得自PenwestPharmaceuticals的Explotab。
将阿齐霉素一水合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和胶态二氧化硅在PMA高效剪切式搅拌机中混合约5分钟，以形成预混物。向预混物中加入水，在PMA高效剪切式搅拌机中混合约10分钟，将湿颗粒倒出，置于托盘中，将托盘在55℃的烘箱放置约12小时。
实施例2稳定的阿齐霉素一水合物片剂的制备将实施例1中制得的颗粒用装配有75号筛的Quadro Co-mill研磨。使用滚筒式混合机将羟基乙酸淀粉钠与颗粒混合。使用滚筒式混合机将硬脂酸镁与颗粒中混合。将颗粒用高速旋转压片机压制成片剂，用OpadryAMB将片剂包衣。
实施例3阿齐霉素一水合物颗粒的杂质分析将根据实施例1所示工艺制得的湿颗粒置于托盘上，将托盘置于55℃的烘箱中。在不同时间点取六个样品，用OHAUS天平测定湿气含量。每份样品的水/湿气含量基于颗粒的总重量在3.3-12.5wt％之间变化。将样品贮存在玻璃瓶中，密封，置于50℃的烘箱中。8天后，将样品从烘箱中取出，用高效液相色谱(HPLC)测定杂质的含量和类型。
样品溶液由阿齐霉素一水合物新鲜制得，注入色谱柱。杂质的百分比由积分议输出计算。使用阿齐霉素一水合物标准溶液测试HPLC系统的性能。
检测到三种杂质，并测定为每个样品中总阿齐霉素一水合物的百分比。杂质I的相对保留时间是0.47。杂质II的相对保留时间为0.55(-N-脱甲基-N-氧化物)。杂质III的保留时间是0.86(N-脱甲基)。结果总结于表1。
表1
表1中的结果显示，只要水含量保持在5.5-12.4wt％，阿齐霉素一水合物具有良好的化学稳定性。
实施例4阿齐霉素一水合物颗粒的制备
将阿齐霉素一水合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和胶态二氧化硅在PMA高效剪切式搅拌机中混合约5分钟，以形成预混物。向预混物中加入水，在PMA高效剪切式搅拌机中混合约10分钟，将湿颗粒倒出，置于托盘中，将托盘在55℃的烘箱放置约12小时，以使LOD或水含量达到6-7％。
将颗粒用装配有75号筛的Quadro Co-mill研磨。使用滚筒式混合机将羟基乙酸淀粉钠与颗粒混合。使用滚筒式混合机将硬脂酸镁与颗粒混合。
实施例5测定阿齐霉素一水合物颗粒(600mg)达到平衡湿气含量6-7％时的相对湿度将实施例4所制备的水含量6-7％的颗粒置于DVS-1000型自动湿气平衡仪中，由Surface Measurement Systems(伦敦，英国)提供。在实验的自始至终，培养箱的温度保持在25℃。在圆底石英盘上称量约50mg颗粒，用来绘制湿气吸附-解吸附等温线。湿度程序从0％RH开始，以10％RH递增，90％RH结束，再回至0％RH。使用每5分钟间隔的0.001wt％平衡标准。
参考附图，图1是阿齐霉素一水合物颗粒湿气吸附-解吸附等温线图。图1显示颗粒吸取和失去水没有明显的滞后作用。此外，颗粒平衡至6-7％湿气时的相对湿度为约60％RH。
实施例6阿齐霉素一水合物颗粒(600mg)的湿度效应评价将实施例4中制备的约50mg阿齐霉素一水合物颗粒平衡至60％RH，达到平衡后，将湿度降低至10％。将颗粒保持在该湿度直至满足0.001％的平衡标准。然后，将样品湿度升至60％RH。从30％RH至70％RH以5％RH的增幅重复该进程。在每个相对湿度之间，加入一个60％RH的平衡步骤，使样品恢复至约6.3％的目标干燥失重或水含量。
参考附图，图2是按照本实施例中所示进程获得的阿齐霉素一水合物的LOD百分比相对时间的曲线图。图2显示，颗粒在约30分钟内平衡至所需平衡湿气含量，并且湿度越低，颗粒平衡至所述湿度所需时间越长。颗粒的平衡湿气含量总结于表2。
表2.阿齐霉素一水合物颗粒(600mg)的平衡湿气含量
为进一步说明湿气丧失的显著效应，将前10分钟内的湿气丧失数据相对于时间绘制。使用回归分析计算每条曲线的斜率(R2的取值是0.987-0.961)，以测定湿气丧失(或吸收)的速率。表3中总结的速率显示颗粒在10％RH时迅速丧失水分。该速率测定为0.127％每分钟。
表3.阿齐霉素一水合物颗粒(600mg)在干燥至6.63％的目标LOD并暴露于25℃所示湿度时的湿气丧失(吸收)速率。
参考附图，图3是阿齐霉素一水合物颗粒当包暴露于不同湿度水平时LOD百分比相对于时间的曲线图。
因此，表2和3中的数据以及图2和图3表明为了保持阿齐霉素一水合物颗粒的水含量或LOD在6％-7％之间，在制备操作过程中应该保持湿度范围在40％RH-70％RH。
权利要求
1.制备包含阿齐霉素一水合物和至少一种赋形剂的稳定的阿齐霉素组合物的方法，所述方法包括将组合物在约25℃的温度、约40％至约70％的相对湿度下暴露一段时间，所述时间足以形成水含量基于组合物总重量为约6至约7重量％的稳定的阿齐霉素一水合物组合物。
2.根据权利要求1的方法，其中水含量基于组合物总重量为约6.6重量％。
3.制备稳定的阿齐霉素组合物的方法，包括(i)在混合器中混合阿齐霉素一水合物和至少一种赋形剂，形成预混物；(ii)向步骤(i)中形成的预混物加入足量的水，混合，形成湿颗粒；和(iii)在足以形成水含量基于组合物总重量为约6至约7重量％的阿齐霉素一水合物组合物的温度和时间下干燥步骤(ii)中形成的湿颗粒，其中在步骤(i)和(ii)中，保持约25℃的温度和约40％至约70％的相对湿度。
4.包含阿齐霉素一水合物和至少一种赋形剂的稳定的阿齐霉素组合物，其中所述组合物通过包括以下的方法制备将组合物在约25℃的温度、约40％至约70％的相对湿度下暴露一段时间，所述时间足以形成水含量基于组合物总重量为约6至约7重量％的稳定的阿齐霉素一水合物组合物。
5.包含阿齐霉素一水合物和至少一种赋形剂的稳定的阿齐霉素组合物，其中所述组合物通过包括以下的方法制备(i)在混合器中混合阿齐霉素一水合物和至少一种赋形剂，形成预混物；(ii)向步骤(i)中形成的预混物加入足量的水，混合，形成湿颗粒；和(iii)在足以形成水含量基于组合物总重量为约6至约7重量％的阿齐霉素一水合物组合物的温度和时间下干燥步骤(ii)中形成的湿颗粒，其中在步骤(i)和(ii)中，保持约25℃的温度和约40％至约70％的相对湿度。
6.根据权利要求1的方法，其中阿齐霉素一水合物的含量为约30至约85重量％。
7.根据权利要求1的方法，其中基本不含抗氧化剂。
8.根据权利要求1的方法，其中阿齐霉素组合物为口服剂型形式，选自片剂、颗粒剂、糖衣丸、硬胶囊或软胶囊、粉末剂、多微粒及它们的组合。
9.根据权利要求8的方法，其中口服剂型是片剂。
10.一种治疗盒，包括容器和根据权利要求1的方法制备的稳定的阿齐霉素组合物。
全文摘要
本发明涉及制备稳定的阿齐霉素组合物的方法，该方法包括混合阿齐霉素一水合物和水，以形成水含量基于组合物的总重量为约5至约15重量％的稳定的阿齐霉素组合物，其中所述方法在20－99％相对湿度的湿度范围内进行。本发明人已出乎意料地确定为稳定包含阿齐霉素一水合物的药物组合物，一定量的水是必要的。此外，稳定的阿奇霉素一水合物组合物不需要抗氧化剂。
文档编号A61K31/7042GK1894270SQ200480032388
公开日2007年1月10日 申请日期2004年11月5日 优先权日2003年11月6日
发明者M·萨达特勒扎伊, P·达维拉, G·巴贝拉 申请人:桑多斯股份公司