专利名称：用于治疗牛皮癣的稳定化组合物的制作方法
技术领域：
本申请涉及含有用于治疗牛皮癣的维生素D化合物和皮质类固醇的室温稳定的非水药膏组合物。
背景技术：
牛皮癣是影响皮肤和关节的非传染性疾病。该疾病伴随有在皮肤上出现红磷斑， 称为牛皮癣斑，其为炎症区及产生过多表皮的区域。据美国国家卫生协会称，多达750万美国人具有牛皮癣。已有评估得出大约10%至30%具有牛皮癣的人还会发展为关节病(称为牛皮癣关节炎)，这种关节病会引起关节痛、僵硬和肿胀。牛皮癣是慢性复发性疾病，其严重性可能大不相同。有些患者具有少数局部几块牛皮癣斑，而其他人则在身体的几乎各个区域具有斑块。手指甲和脚趾甲往往也受感染。牛皮癣的起因未知，但是可能存在遗传因素。已知的是，压力、过量饮酒以及吸烟会使该疾病恶化。除明显的身体表现之外，具有牛皮癣的个人还可能会抑郁和失去自尊心。已有许多用于治疗牛皮癣的局部用药物。例如，维生素D_3(卡泊三烯)、煤焦油、 皮脂类固醇(例如，氯倍他索，氟轻松以及倍他米松)、树皮提取物(例如，蒽啉)以及维甲酸类(例如，他扎罗汀，Tazarotene)。同时含有维生素D化合物和皮脂类固醇的用于治疗牛皮癣的组合物也已有描述(见美国第6，753，013号专利)。由于皮脂类固醇往往偏向于酸性条件，而维生素D化合物在碱性条件下更稳定，因此维生素D化合物和皮脂类固醇的组合可能不稳定。TACL0NEX 局部用药膏是合成产物，其包括卡泊三烯和二丙酸倍他米松，且通过聚氧化亚烷基醚型溶剂稳定化。
发明内容
本发明的稳定储存的药膏包含处于矿脂载体中的维生素D化合物、皮质类固醇和 N，N-二(C1-C8)烷氨基取代的(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸脂、(C1-C4)-烧基(C8-C22)羧酸脂， 且任选地包含矿物油、生育酚，或同时包含两者。优选地，维生素D化合物包括卡泊三烯。皮质类固醇优选地为氯倍他索的药学上可接受的盐或倍他米松的药学上可接受的盐。优选的 N，N-二(C「C8)烷氨基取代的(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸脂为2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)。本发明的组合物具有与商用TACL0NEX 外用药膏相当的储存稳定性，同时与该商用产品相比，提供了显著增强的卡泊三烯的皮肤渗透性。
图1示出卡泊三烯渗透猪耳皮肤的累积渗透相对于作用于皮肤上的时间的图表， 其来自对含有卡泊三烯、二丙酸倍他米松和不同量的DDAIP的本发明组合物执行的皮肤渗透的标准化验，与不含有DDAIP的组合物和TACL0NEX 药膏进行对比；图2示出倍他米松渗透猪耳皮肤的累积渗透相对于作用于皮肤上的时间的图表，其来自对含有卡泊三烯、二丙酸倍他米松和不同量的DDAIP的本发明组合物执行的皮肤渗透的标准化验，与不含有DDAIP的组合物和TACLONEX 药膏进行对比；图3示出卡泊三烯渗透猪耳皮肤的累积渗透相对于作用于皮肤上的时间的图表， 其来自对含有卡泊三烯、丙酸氯倍他索和不同量的DDAIP的本发明组合物执行的皮肤渗透的标准化验，与不含有DDAIP的组合物进行对比；图4示出氯倍他索渗透猪耳皮肤的累积渗透相对于作用于皮肤上的时间的图表， 其来自对含有卡泊三烯、丙酸氯倍他索和不同量的DDAIP的本发明组合物执行的皮肤渗透的标准化验，与不含有DDAIP的组合物进行对比。在图1、图2、图3、图4的图表中，每个图中在每个时间组中的柱状条按照每个图表下方的图例所示顺序布置。
具体实施例方式本发明提供用于治疗牛皮癣的稳定储存的药膏。本发明的组合物包含处于矿脂 (例如，白矿脂)载体中的维生素D化合物，皮质类固醇以及N，N-二(C1-C8)烷氨基取代的 (C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸脂、(C1-C4)-烷基(C8-C22)羧酸脂，且任选地包含矿物油、生育酚 (维生素E)，或者包含矿物油和生育酚两者。用于本发明组合物中的适当的维生素D化合物包括卡泊三烯(也称为“卡泊三醇”)、骨化三醇、他卡西妥(Tacalcitol)、马沙骨化醇(Maxacalcitol)和I(S), 3 (R) - 二羟基-20 (R)-[((3 (2-羟基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9，10-开环-孕甾-5 (Z)，7(E)，10 (19)-三烯，以及以上两者或两者以上的组合。优选的维生素D化合物是卡泊三烯，该卡泊三烯为(1R，3S) -5- [2- [ (1R，3aR, 7aS) -1- [ (2S) -5-环丙基-5-羟基-戊-3-烯-2-基]-7a-甲基-2，3，3a，5，6，7-六氢-IH-亚茚-4-基]亚乙基]-4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇(IUPAC名)，优选作为一水合物。维生素D化合物优选以大约0. 001 重量％至大约0.01重量％的浓度范围存在于所述组合物中。用于本发明组合物中的适当的皮脂类固醇包括氢化可的松(hydrocortisone)， 待索利德(desonide)，氟米松新戊酸酯(flumethasone pivalate)、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、去炎舒松(triamcinolone acetonide)、阿氯米松二丙酸酯、氢化可的松戊酸酯、泼尼卡松(prednicartate)、氯可托龙戊酸酯 (clocortolone pivalate)、氣替卡丰公丙酸酉旨(fluticasone propionate)、糖酸莫米丰公 (mometasone furoate)、倍他米松、二丙酸倍他米松、安西缩松(amcinonide)、去羟米松 (desoximetasone)、双氟拉松(diflorason)、氟轻松醋酸酯、哈西缩松、卤倍他索丙酸酯、丙酸氯倍他索，以及以上两者或者两者以上的组合。特别优选的皮脂类固醇为丙酸氯倍他索和二丙酸倍他米松。优选地，皮脂类固醇以大约0.01重量％至大约0. 1重量％的浓度范围存在于所述组合物中。在本发明的组合物中还优选包括生育酚，其浓度范围例如为大约0. 001重量％至 0. 01重量％。另外，本发明的组合物还包括N，N-二(C1-C8)烷氨基取代的、(C4-C18)烷基 (C2-C18)羧酸脂，例如作为溶剂；以及皮肤渗透增强剂，浓度范围优选为大约0. 1重量％至大约5重量％。关于(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸脂的术语“N，N-二(C1-C8)烷氨基取代的”表示用于制备该脂的醇部分或羧酸部分携带有氨基取代NRxRy，其中，民和Ry各自分别为 (C1-C8)烷基。优选地，Rx和Ry均为甲基。这样的适当化合物的示例包括2-(N，N-二甲氨基)_丙酸十二烷基酯(DDAIP)；十二烷基-2-(N，N-二甲氨基)-乙酸酯(DDAA) ； 1-(N，N_ 二甲氨基)-2-十二酸丙酯(DAIPD)；以及1_(N，N-二甲氨基)-2-十四酸异丙酯(DAIPM)； 1- (N, N- 二甲氨基)-2-油酸丙酯(DAIPO)。在授予Buyuktimkin等人的第6，118，020号美国专利中描述了 DDAIP及其晶状酸加成盐的制备，该专利通过引用全部并入本文。从授予 Wong等人的第4，980，378号美国专利中描述的已有化合物可合成长链类氨取代的烷基羧酸酯，该专利只要不与本文冲突，则通过引用并入本文。优选的N，N-二(C1-C8)烷氨基取代的(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸脂为 DDAIP。本发明的组合物可包括不超过大约10重量％ (例如，至10% )的矿物油。优选地，该组合物包括大约1重量％至大约5重量％的矿物油。在优选实施例中，本发明的组合物包括处于矿脂载体中的大约0.001重量％至大约0. 01重量％的维生素D化合物；大约0. 01重量％至大约0. 1重量％的皮脂类固醇；大约0. 001重量％至大约0. 01重量％的生育酚；以及大约0. 1重量％至大约5重量％的N， N-二 (C1-C8)烷氨基取代的(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸脂(C1-C4)-烷基(C8-C22)羧酸脂；并且任选地包含矿物油。在特别优选的实施例中，维生素D化合物包括卡泊三烯，皮脂类固醇选自由丙酸氯倍他索和二丙酸倍他米松构成的组，且N，N-二(C1-C8)烷氨基取代的(C4-C18)烷基 (C2-C18)羧酸脂是CAS注册号为2对四7-43-2的DDAIP。这样的一个优选实施例包含处于矿脂载体中的大约0.001重量％至大约0.01重量％的卡泊三烯；大约0.01重量％至0. 1 重量％的、选自丙酸氯倍他索和二丙酸倍他米松的皮脂类固醇 ’大约0. 001重量％至大约 0.01重量％的生育酚；不超过10重量％的矿物油；以及大约0. 1重量％至5重量％的N， N-二 (C1-C8)烷氨基取代的(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸脂(C1-C4)-烷基(C8-C22)羧酸脂。下面提供以下非限制性示例来说明本发明的特定方面和特征。示例 1这里制备了本发明的两个组合物。在表1和表2中记载了所述组合物的配方。在表 1和表2以及后续表格中，"CAL“表示卡泊三烯，“BET-D”表示二丙酸倍他米松，且“CL0-P” 表示丙酸氯倍他索。表 权利要求
1.一种适用于治疗牛皮癣的稳定储存的药膏，包括处于矿脂载体中的(a)维生素D化合物；(b)皮脂类固醇；以及(c)N，N-二 (C1-C8)烷氨基取代的(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸脂、(C1-C4)-烷基(C8-C22) 羧酸脂；并且，任选地包含矿物油、生育酚，或者矿物油和生育酚的组合。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述维生素D化合物包括卡泊三烯。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述皮质类固醇选自由药学上可接受的氯倍他索盐和药学上可接受的倍他米松盐构成的组。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述N，N-二(C1-C8)烷氨基取代的(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸脂包括2-(N，N- 二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述矿脂载体包括白矿脂。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述维生素D化合物以在大约0.001重量％至 0. 01重量％范围中的浓度存在于所述组合物中。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述皮脂类固醇以在大约0.01重量％至0. 1 重量％范围中的浓度存在于所述组合物中。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物以在大约0.001重量％至0. 01重量％范围中的浓度包含生育酚。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述N，N-二(C1-C8)烷氨基取代的(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸脂以在大约0. 1重量％至5重量％范围中的浓度存在于所述组合物中。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包含大约1重量％至大约10重量％的矿物油。
11.一种适用于治疗牛皮癣的稳定储存的药膏，包括处于矿脂载体中的(a)大约0.001重量％至大约0. 01重量％的维生素D化合物；(b)大约0.01重量％至0. 1重量％的皮脂类固醇；(c)大约0.001重量％至0.01重量％的生育酚；以及(d)大约0.1重量％至5重量％的N，N-二 (C1-C8)烷氨基取代的(C4-C18)烷基(C2-C18) 羧酸脂、(C1-C4)-烷基(C8-C22)羧酸脂；并且，任选地包含矿物油。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述维生素D衍生化合物包括卡泊三烯。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述皮质类固醇选自由丙酸氯倍他索和二丙酸倍他米松构成的组。
14.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述N，N-二(C1-C8)烷氨基取代的(C4-C18) 烷基(C2-C18)羧酸脂包括2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)。
15.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述矿脂载体包括白矿脂。
16.一种适用于治疗牛皮癣的稳定储存的药膏，包括处于矿脂载体中的(a)大约0.001重量％至大约0. 01重量％的卡泊三烯；(b)大约0.01重量％至0. 1重量％的、选自由丙酸氯倍他索和二丙酸倍他米松构成的组的皮脂类固醇；(c)大约0.001重量％至0.01重量％的生育酚；以及(d)大约0.1重量％至5重量％的2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)； 并且，包含不超过大约10重量％的矿物油。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中，该组合物包含大约0.005重量％的卡泊三火布。
18.根据权利要求16所述的组合物，其中，该组合物包含大约0.05重量％的丙酸氯倍他索。
19.根据权利要求16所述的组合物，其中，该组合物包含大约0.064重量％的二丙酸倍他米松。
20.根据权利要求16所述的组合物，其中，该组合物包含大约1重量％的DDAIP。
21.根据权利要求16所述的组合物，其中，该组合物包含大约0.002重量％的生育酚。
22.根据权利要求16所述的组合物，其中，该组合物包含大约3重量％的矿物油。
23.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述矿脂载体包括白矿脂。
全文摘要
本发明的稳定储存的药膏包含处于矿脂药膏基质中的维生素D化合物，皮质类固醇和N，N-二(C1-C8)烷氨基取代的(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸脂、(C1-C4)-烷基(C8-C22)羧酸脂，且任选地包含矿物油和/或生育酚。优选地，维生素D化合物是卡泊三烯。皮质类固醇选自由丙酸氯倍他索和二丙酸倍他米松构成的组，且N，N-二(C1-C8)烷氨基取代的(C4-C18)烷基(C2-C18)羧酸脂包括2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)。
文档编号A61K31/59GK102202509SQ200980139613
公开日2011年9月28日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月3日
发明者J·潘, S·H·赵, W·S·魏, Y·王 申请人:尼克斯梅德控股公司